專利名稱：穩(wěn)定的丁苯哌丁醇與布洛芬的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物含有與丁苯哌丁醇聯(lián)合的布洛芬，其中由于丁苯哌丁醇存在于α-羥基羧酸的組合物中，因此防止了其氧化成為丁苯哌丁酮。
背景技術(shù)：
正如本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所知，目前用于治療與一些疾病(例如普通感冒、季節(jié)性鼻炎、竇性頭痛、竇炎等)有關(guān)的癥狀的許多市售產(chǎn)品含有多種治療劑。這些產(chǎn)物中的許多含有與止痛藥聯(lián)合的抗組胺藥。它們還可以含有擬交感神經(jīng)減充血?jiǎng)?。這些聯(lián)合產(chǎn)物對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是方便的，因?yàn)樗鼈兛梢允沟没颊邿o(wú)需服用多種藥物即可減輕許多癥狀。
在US 3,878,217、4,254,129和4,285,957中公開(kāi)了具有抗組胺性質(zhì)的各種的哌啶自子基烷醇衍生物。在這些專利中尤其包括α-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇，已知其商品名為丁苯哌丁醇。該藥物為市售的，為消費(fèi)者普遍接受，并且可以如上述專利所述以游離的化合物本身或者其可藥用的鹽的形式用于本發(fā)明。
近來(lái)，有人試圖制備含有與其它治療劑聯(lián)合的這些哌啶子基烷醇抗組胺劑的劑型。
藥學(xué)文獻(xiàn)包括多種化合物的實(shí)例，這些化合物當(dāng)以固態(tài)混合時(shí)相互反應(yīng)。這種相互反應(yīng)經(jīng)常導(dǎo)致混合物中一種或多種成分的降解。丁苯哌丁醇和布洛芬是進(jìn)行這種相互反應(yīng)的化合物的實(shí)例。丁苯哌丁醇本身是化學(xué)和物理穩(wěn)定的。但是，當(dāng)與非甾類抗炎劑布洛芬聯(lián)合用藥時(shí)，丁苯哌丁醇兼有物理和化學(xué)不相容性。丁苯哌丁醇和布洛芬都是吸濕性的，而且在制備后于室溫貯存時(shí)混合物立刻變成餅塊狀。主要表現(xiàn)是丁苯哌丁醇氧化成為其主要降解產(chǎn)物丁苯哌丁酮的速度增加。當(dāng)向該混合物中加入酒石酸時(shí)，丁苯哌丁酮的產(chǎn)生被抑制。由于酒石酸僅有柔和的還原性，因此似乎其抑制丁苯哌丁酮產(chǎn)生的能力是因?yàn)槟承┛寡趸瘎┳饔弥獾脑?。以前，我們層表明丁苯哌丁醇與布洛芬和酒石酸形成酸-堿鹽。在此，我們測(cè)定了在布洛芬存在下，酒石酸和其它羧酸抑制丁苯哌丁醇氧化的能力。
發(fā)明概述在僅含布洛芬或者含有布洛芬和不飽和二元羧酸的混合物中丁苯哌丁醇降解為丁苯哌丁酮所遵循的是擴(kuò)散控制模型。但是，加入α-羥基羧酸抑制混合物中丁苯哌丁酮的產(chǎn)生，并且以動(dòng)力學(xué)控制的方式局部化學(xué)降解。這些結(jié)果與紅外吸收數(shù)據(jù)和物理性質(zhì)一起提示了氫鍵合的丁苯哌丁醇-α-羥基羧酸配合物的形成。丁苯哌丁酮產(chǎn)生的抑制作用可能是由于在配合物的形成中包含了丁苯哌丁醇的仲醇。
發(fā)明詳述治療有效的抗組胺量的丁苯哌丁醇是一經(jīng)口服即產(chǎn)生所需抗組胺應(yīng)答的量，并且正如本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所知的，該量可以在很寬的范圍內(nèi)變化。通常，產(chǎn)生該結(jié)果所需的量為約0.1毫克至約140毫克。優(yōu)選的治療有效的抗組胺量為約20毫克至約70毫克。片劑通常含有約60毫克丁苯哌丁醇。在測(cè)定治療有效的抗組胺量時(shí)要考慮多種因素，這些因素包括、但不限于所施用的藥物組合物的生物利用度特征；所選擇的給藥方案；以及其它相關(guān)的情況。
本申請(qǐng)所用術(shù)語(yǔ)“布洛芬”是指在US 3,228,831中所述的那些非甾類抗炎藥及其可藥用鹽，最優(yōu)選的是2-(對(duì)異丁基-苯基)丙酸。正如本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所知，產(chǎn)生所需止痛和解熱作用所需的布洛芬的量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，并且該量受到上面對(duì)抗組胺劑的合適劑量所述的同樣參數(shù)的影響。通常產(chǎn)生該作用所需的量為約25毫克至約400毫克，更優(yōu)選為約100毫克至約300毫克。片劑通常含有約200毫克布洛芬。市售布洛芬顆粒適用于本發(fā)明，優(yōu)選的布洛芬組合物得自Mallinckrodt Inc.，商品名為DCI-63○。
在許多藥物系統(tǒng)中局部化學(xué)反應(yīng)是穩(wěn)定性的重要決定性因素。例如，當(dāng)阿司匹林與鹽酸苯福林、碳酸氫鈉(E.Nelson,etal.，Topochemical Decomposition Patterns of Aspirin，J.Pharm.Sci.，63，755-57，1974)、硬脂酸鎂(P.V.Mroso，et al.，Solid-State Stability of Aspirin in the Presense ofExcipientsKinetic Interpretation，Modeling，and Prediction，J.Pharm.Sci.，71，1096-1101，1982)和馬來(lái)酸甲氧芐二胺(Li wanPo，et al.，Drug-Drug Incompatibility in the Solid StateKineticInterpretation，Modeling，and Prediction，Int.J.Pharm.，18，287-98，1984)聯(lián)合時(shí)，這些類型的反應(yīng)引起了阿司匹林降解速度的增加。已經(jīng)開(kāi)發(fā)出許多幾何模型用于描述局部化學(xué)降解動(dòng)力學(xué)，盡管在某些情況下，由這些模型預(yù)示的行為難以與簡(jiǎn)單的一級(jí)分解模型區(qū)分開(kāi)(J.T.Carstensen，et al.，Stability of Solid DosageForms，J.Pharm.Sci.，63，1-14，1974)。
進(jìn)行預(yù)制劑研究并且表明丁苯哌丁醇與布洛芬粉末的干混合物的表現(xiàn)類似于上述阿司匹林體系在布洛芬存在下，丁苯哌丁醇降解成為其主要降解產(chǎn)物丁苯哌丁酮的降解作用加強(qiáng)了。但是，當(dāng)向該混合物中加入酒石酸時(shí)，降解成分丁苯哌丁酮的作用受到抑制。下面測(cè)定丁苯哌丁醇與羧酸之間的固態(tài)相互反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)材料使用所得到的丁苯哌丁醇、丁苯哌丁酮(U.S.P.，標(biāo)準(zhǔn)級(jí)，Dow Chemical Company，Midland，MI)和布洛芬(U.S.P.級(jí)，Upjohn Pharmaceutical Company，Kalamazoo，MI)。所用的酸包括己二酸、戊二酸、丙二酸、琥珀酸、丙醇二酸(A.C.S.級(jí)，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)、乙醇酸(A.C.S.級(jí)，Sigma Chemical Company，St.Louis，MO.)和酒石酸(commodity item)。樣品的制備通過(guò)篩屑制備丁苯哌丁醇與布洛芬的混合物，其中布洛芬的摩爾數(shù)為0.93。一個(gè)混合物用作對(duì)照，并且不做進(jìn)一步處理。向剩余的混合物中摻入與丁苯哌丁醇等摩爾的分別為未取代的和羥基取代的脂族羧酸。將各混合物的樣品稱重，并裝入帶螺絲帽的小瓶中，于55℃貯存以加速丁苯哌丁酮的產(chǎn)生。色譜分析將樣品溶于流動(dòng)相溶劑(乙腈/水/1M磷酸鹽緩沖液，pH約為3.5/二乙胺，500/394/100/6，v/v/v/v)中，并分析丁苯哌丁醇和丁苯哌丁酮的含量。在反相C18柱(25厘米×4.6毫米內(nèi)徑)上分離化合物，并通過(guò)測(cè)量254nm處柱洗脫物的UV吸收進(jìn)行定量。以在同樣條件下分析的純品物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液所得的峰面積為基礎(chǔ)，將樣品色譜的峰面積轉(zhuǎn)換為重量。紅外分析用Perkin Elmer 1800 Fourier Transform IR分光光度計(jì)進(jìn)行紅外分析，得到4cm-1的譜帶分辨率。記錄純物質(zhì)和各種羧酸與丁苯哌丁醇的混合物的透射比光譜。通過(guò)篩屑制備混合物，并在室溫下貯存直到進(jìn)行分析，一般在制備的兩周內(nèi)進(jìn)行分析。將粉末樣品與光譜級(jí)的溴化鉀混合，壓成丸，并從4000cm-1至500cm-1進(jìn)行掃描。結(jié)果過(guò)篩后的丁苯哌丁醇粉末的顯微檢查表明它由圓柱形顆粒組成。如果反應(yīng)發(fā)生在圓柱形外側(cè)表面并且不受未受損丁苯哌丁醇經(jīng)分解的產(chǎn)物層擴(kuò)散到反應(yīng)界面的限制，則局部化學(xué)降解如下所述1－(1－α)1/2＝(k/r0)t(1)其中α是分解的分?jǐn)?shù)，k是降解速度常數(shù)，r0是圓柱體的初始半徑。但是，如果丁苯哌丁醇必須通過(guò)分解的產(chǎn)物層擴(kuò)散從而與布洛芬反應(yīng)，則適用所謂的Jander動(dòng)力學(xué)，并且該方法如下所述 2＝(2k/r02)t(2)由對(duì)照混合物和含有酒石酸的混合物得到的數(shù)據(jù)符合上述等式。當(dāng)對(duì)照組的數(shù)據(jù)符合等式1時(shí)呈曲線狀，當(dāng)該數(shù)據(jù)用等式2處理時(shí)則得到合理的線性結(jié)果。相反，含有酒石酸的混合物的數(shù)據(jù)用等式1處理為線性，而當(dāng)用等式2處理時(shí)呈曲線狀。這說(shuō)明在該混合物中局部化學(xué)降解的速度限制方法不同，即機(jī)理不同。在前面曾對(duì)阿司匹林的局部化學(xué)降解進(jìn)行過(guò)類似現(xiàn)象的描述，但是，是由溫度而非酒石酸的加入引起了這種變化。
通過(guò)制備含有各種未取代的和羥基取代的羥酸的混合物進(jìn)一步測(cè)定通過(guò)向丁苯哌丁醇和布洛芬的混合物中加入酒石酸引起的機(jī)理改變。在表I中報(bào)告了由所有混合物得到的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)用等式1和2處理的結(jié)果。
表I所有混合物的加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)用等式1和2處理所得到的斜率和測(cè)定系數(shù)(CD)

a斜率×109將由含有未取代的二元羥酸的混合物所得到的結(jié)果與由含有羥基取代的羧酸的混合物所得到的結(jié)果進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)了有趣的模式。對(duì)照混合物和含有未取代的羧酸的所有混合物更適合使用等式2(即呈擴(kuò)散控制模式)，而含有羥基取代的羧酸的所有混合物更適合使用等式1(即呈動(dòng)力學(xué)控制模式)。這種模式極強(qiáng)地提示了丁苯哌丁酮產(chǎn)生的抑制和局部化學(xué)降解的限制步驟是由于所述酸上醇官能團(tuán)的存在。
已知布洛芬與氫氧化鎂形成固態(tài)的鹽(T.T.Kararli等，Solid-State Interaction of Magnesium Oxide and Ibuprofen to Form aSalt，Pharm.Res.，6，804-808，1989)。此外，已表明在此操作中使用的幾種二元堿通過(guò)羧酸官能團(tuán)與黃嘌呤環(huán)的氮之間的相互反應(yīng)形成了與咖啡因和茶堿的固態(tài)配合物(J.Nishijo，et al.，TheInteraction of Caffeine With Several Aliphatic Organic DibasicAcids in the Solid State，Yakuqaku Zasshi，100，732-38，1980 andJ.Nishijo，et al.，The Interaction of Theophylline With SeveralAlphatic Organic Dibasic Acids in the Solid State，YakuqakuZasshi，103，819-24，1983)。通過(guò)記錄酸的紅外譜以及記錄與丁苯哌丁醇結(jié)合的酸的紅外譜證明了該操作中所用的羧酸與丁苯哌丁醇之間類似的相互反應(yīng)。由這些混合物得到的所有圖譜均顯示了羧酸羰基吸收的位置由正常的約1700cm-1向約1600cm-1位置的頻率遷移(參見(jiàn)下面表II)。該遷移是由于當(dāng)羧酸官能團(tuán)受到微擾或離子化時(shí)羰基和其相關(guān)氧原子之間發(fā)生共振(J.Lecomte，Infrared Absorption Spectra of wetallic Acety-acetonates，Disc.Faraday Soc.，9，125-131，1950)。
羧酸羰基吸收帶中的遷移及固態(tài)α-羥基羧酸形成分子間氫鍵的傾向(M.D.Newton，et al.，Stereochemistry of the α-Hydroxycarboxylic Acids and Related Systems，J.Am.Chem.Soc.，99，2413-21，1977；C.E.Blom，et al.，Structure of GlycolicAcids Determined by Microwave Spectroscopy，J.Am.Chem.Soc.，104，2993-96，1982)可以解釋其能夠限制局部化學(xué)降解的過(guò)程。當(dāng)位于堿性哌啶氮原子δ-位的仲醇被氧化時(shí)產(chǎn)生了丁苯哌丁酮。分子模型計(jì)算表明這些基團(tuán)間隔的距離約為5埃，這個(gè)數(shù)值與α-羥基羧酸中羥酸和醇官能團(tuán)之間間隔的距離數(shù)量級(jí)相同。這與羰基的微擾一起表明了氫鍵合的丁苯哌丁醇-羥酸配合物的形成。由于丁苯哌丁醇的仲醇受到這種相互反應(yīng)的束縛，因此該配合物對(duì)與布洛芬反應(yīng)的敏感性下降。缺乏α-羥基的未取代的羧酸不能與丁苯哌丁醇形成這樣的配合物，因此不能抑制在布洛芬存在下丁苯哌丁酮產(chǎn)生的增加。
我們已經(jīng)表明，當(dāng)與丁苯哌丁醇混合時(shí)，布洛芬和酒石酸的紅外光譜中羰基吸收帶的位置表現(xiàn)為頻率遷移。正常的譜帶接近1700cm-1，而混合物中遷移的譜帶接近1600cm-1，這是因?yàn)轸驶倌軋F(tuán)的離子化作用。離子化作用最大的可能是由于在羧酸和丁苯哌丁醇的堿性哌啶氮之間形成了堿鹽，據(jù)報(bào)道其pKa值為8.58。
丁苯哌丁醇氧化成為丁苯哌丁酮發(fā)生在仲醇基團(tuán)處。該醇基通過(guò)四個(gè)碳原子(這與酒石酸分子中的碳原子數(shù)相同)與哌啶氮分離開(kāi)。對(duì)酒石酸抑制丁苯哌丁酮產(chǎn)生的能力最初的微擾是由于它的兩個(gè)羥酸基團(tuán)與丁苯哌丁醇之間的相互反應(yīng)，其中一個(gè)羧基與丁苯哌丁醇的氮形成鹽，另一個(gè)羧基與仲醇相互反應(yīng)抑制其氧化。
制備一系列含有丁苯哌丁醇、布洛芬和各種C3-C6碳鏈長(zhǎng)度的未取代二元羧酸的樣品。當(dāng)與丁苯哌丁醇混合時(shí)，所有這些酸的紅外光譜表明酸羰基從約1700cm-1的遷移，這說(shuō)明形成了鹽。所有二元羧酸都是比布洛芬強(qiáng)的酸，因此它們可以在混合物中優(yōu)先與丁苯哌丁醇相互反應(yīng)形成鹽。表II本試驗(yàn)中所用羧酸的羰基官能團(tuán)的紅外吸收頻率

所報(bào)道的波數(shù)是酸本身及其與丁苯哌丁醇的等摩爾混合物的波數(shù)如果上述對(duì)酒石酸所述的相互反應(yīng)方案是正確的，那么丁苯哌丁酮產(chǎn)生的最大抑制作用應(yīng)該發(fā)生在含有同樣鏈長(zhǎng)度的二元羧酸即琥珀酸的混合物中。含有酸的混合物和對(duì)照混合物中丁苯哌丁酮產(chǎn)生的時(shí)間過(guò)程示于圖3中。該數(shù)據(jù)不符合動(dòng)力學(xué)模型，因?yàn)樵跇悠分行纬闪松倭?盡管從穩(wěn)定性角度出發(fā)該量是顯著的)丁苯哌丁酮。相互反應(yīng)的假設(shè)顯然是不正確的，因?yàn)槎”竭叨⊥漠a(chǎn)生沒(méi)有受到二元羧酸的抑制。事實(shí)上，酸明顯增加了混合物中丁苯哌丁酮的產(chǎn)生。二元羧酸比布洛芬的酸性更強(qiáng)可以說(shuō)明摻有該酸的混合物中丁苯哌丁酮產(chǎn)生的增加。在混合的介質(zhì)中進(jìn)行溶液動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)表明在酸性條件下丁苯哌丁酮的產(chǎn)生增加。盡管實(shí)際上沒(méi)有向粉末混合物中加入液體，但是顯然由于丁苯哌丁醇與布洛芬的物理不相容性形成了“液”相。二元羧酸的pH可以低于該相的表觀pH，結(jié)果導(dǎo)致在對(duì)照樣品中產(chǎn)生更多的丁苯哌丁酮。
酒石酸分子在2和3位上還具有醇官能團(tuán)。為了試驗(yàn)是否由于這些基團(tuán)抑制丁苯哌丁酮的產(chǎn)生，制備含有乙醇酸和丙醇二酸的混合物。這些化合物與丁苯哌丁醇形成鹽(參見(jiàn)上述表I)，并且它們都是比布洛芬強(qiáng)的酸。還制備含有酒石酸的樣品。如上所述，這些數(shù)據(jù)不符合任何動(dòng)力學(xué)模型，因?yàn)樾纬闪松倭康亩”竭叨⊥Ｔ谥辽?0天和45℃下以及在至少21天和55℃下，在含有羥基取代的酸的樣品中丁苯哌丁酮的含量少于對(duì)照樣品中丁苯哌丁酮的含量。這些數(shù)據(jù)與二元羧酸(特別是丙二酸和琥珀酸)抑制丁苯哌丁酮產(chǎn)生的失敗結(jié)合在一起說(shuō)明，由于涉及一個(gè)酒石酸羥基的相互反應(yīng)得以抑制丁苯哌丁醇的仲醇基團(tuán)的氧化。與前面所述相似的相互反應(yīng)方案是可能的，不同的是醇官能團(tuán)與丁苯哌丁醇的仲醇相互反應(yīng)，而不是與羧酸基團(tuán)相互反應(yīng)。很可能涉及氫鍵合的該反應(yīng)是較弱的，這已經(jīng)由下列事實(shí)證實(shí)即添加羥基取代的酸不能完全抑制丁苯哌丁酮的產(chǎn)生。
乙醇酸和丙醇二酸都是一羥基羧酸。根據(jù)含有這些酸的混合物的穩(wěn)定性和丙二酸不抑制丁苯哌丁酮產(chǎn)生的事實(shí)，顯然由于位于羧酸基團(tuán)α-位的羥基與哌啶氮形成鹽使丁苯哌丁醇仲醇的相互反應(yīng)。采用公開(kāi)的鍵長(zhǎng)度和角度估計(jì)酸質(zhì)子與羧酸中α-羥基質(zhì)子間隔的最大距離為3至4埃。分子模型計(jì)算表明分隔哌啶氮和丁苯哌丁醇仲醇基團(tuán)的丁基鏈沒(méi)有完全展開(kāi)，并且這些基團(tuán)間隔的距離約為5埃。因此，在含有這些官能團(tuán)的分子間的相互反應(yīng)不符合因次(dimensional)觀點(diǎn)。
所有羥基取代的羧酸都能在某些程度上抑制在布洛芬存在下丁苯哌丁醇的氧化。但是，含有丙醇二酸的混合物比含有乙醇酸或酒石酸的混合物具有更大的抑制作用。這可能是由于在丙醇二酸分子中的誘導(dǎo)效應(yīng)。該酸的醇基團(tuán)與兩個(gè)羧酸官能團(tuán)之間插入的碳原子連接。該位置可以增加醇質(zhì)子的酸性，使其更有利于與丁苯哌丁醇的仲醇相互反應(yīng)。結(jié)論酒石酸抑制丁苯哌丁醇與布洛芬的混合物中丁苯哌丁酮的產(chǎn)生。最初認(rèn)為這種抑制作用是由于酒石酸的兩個(gè)羧酸基團(tuán)與哌啶氮和丁苯哌丁醇的仲醇基團(tuán)的相互反應(yīng)。使用各種未取代的和羥基取代的羧酸進(jìn)行的穩(wěn)定性研究得出的結(jié)果表明這種解釋是不正確的。這是由于羧酸基團(tuán)與哌啶氮之間的相互反應(yīng)，而非第二個(gè)羧酸基團(tuán)與仲醇的相互反應(yīng)抑制其氧化。
在布洛芬存在下丁苯哌丁醇局部化學(xué)降解為丁苯哌丁酮適于用假設(shè)為圓柱體顆粒幾何學(xué)的模型描述。向混合物中加入酒石酸抑制丁苯哌丁酮的產(chǎn)生，并且將在擴(kuò)散控制下進(jìn)行的反應(yīng)改變?yōu)閯?dòng)力學(xué)控制的反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)與紅外光譜數(shù)據(jù)和物理參數(shù)一起提示α-羥基酸通過(guò)與丁苯哌丁醇形成固態(tài)配合物可以降低丁苯哌丁酮的產(chǎn)生，從而抑制其與布洛芬的反應(yīng)。
含有1∶1摩爾比酒石酸和丁苯哌丁醇的樣品片劑示于表m中。
表III.制備丁苯哌丁醇/pseudophedrine/布洛芬氮層片劑1∶1摩爾比丁苯哌丁醇/酒石酸制劑成分 每片的量mg丁苯哌丁醇 30.0Pseudophedrine HCl 60.0微晶纖維素 104.5淀粉 60.0吐溫80 5.3布洛芬63％DC 318.0(200)淀粉乙醇酸鈉 6.0酒石酸 9.5滑石粉 10.0片重 603.3按照藥物科學(xué)領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐和方法，采用常規(guī)的配制和制造技術(shù)，將本發(fā)明藥物組合物的成分混合在一起制成口服劑型。按照本領(lǐng)域抑制的技術(shù)，將丁苯哌丁醇層濕法造粒，干燥并與潤(rùn)滑劑混合。將市售的布洛芬顆粒與潤(rùn)滑劑混合。目前優(yōu)選的是用三層壓片法制備三層片劑。有關(guān)含有丁苯哌丁醇和布洛芬的藥物組合物的具體描述公開(kāi)于US 4,999,226中，該專利引入本文作為參考。但是應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，盡管該樣品制劑為丁苯哌丁醇、布洛芬和pseudophedrine的三元制劑，然而用α-羥基羧酸穩(wěn)定丁苯哌丁醇和布洛芬制劑的原理同樣也適用于其中不存在下pseudophedrine成分的制劑。
這些片劑的劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，這取決于該劑型中所含活性成分的量、摻入該劑型中的具體的藥物、患者、患者疾病的嚴(yán)重程度等。通常該劑量為每日服用2至4次，服用一片或兩片。
本申請(qǐng)中所用術(shù)語(yǔ)“患者”是指溫血哺乳動(dòng)物，例如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、黑猩猩、人等。
權(quán)利要求
1.化學(xué)穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物含有a)治療有效止痛量的布洛芬或其可藥用的鹽；b)治療有效抗組胺量的丁苯哌丁醇或其可藥用的鹽；和c)α-羥基羧酸。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中羧酸為二元羧酸。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中羧酸為酒石酸。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中羧酸為丙醇二酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)穩(wěn)定的藥物組合物，該組合物含有與丁苯哌丁醇聯(lián)合的布洛芬，其中由于丁苯哌丁醇存在于α-羥基羧酸的組合物中，因此防止了其氧化成為丁苯哌丁酮。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1133560SQ94193911
公開(kāi)日1996年10月16日 申請(qǐng)日期1994年9月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月25日
發(fā)明者K·D·埃爾特, D·F·朗 申請(qǐng)人:默里爾藥物公司