專(zhuān)利名稱(chēng)：用于加壓計(jì)量吸入器的穩(wěn)定的藥用溶液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與適用于氣溶膠給藥的加壓計(jì)量吸入器(MDIs)一起應(yīng)用的穩(wěn)定的藥用溶液制劑。特別地，本發(fā)明涉及與適用于氣溶膠給藥的加壓計(jì)量吸入器(MDIs)一起應(yīng)用的溶液，其含有β2-激動(dòng)劑8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽(以下將鹽酸鹽稱(chēng)為T(mén)A2005)，并且室溫下在藥物可接受的保存期限內(nèi)是穩(wěn)定的。
背景技術(shù)：
已知加壓計(jì)量吸入器是將藥用產(chǎn)品通過(guò)吸入應(yīng)用于呼吸道的裝置。
一般通過(guò)吸入遞送的藥物包括例如β2-激動(dòng)劑和抗膽堿能劑的支氣管擴(kuò)張劑、皮質(zhì)激素類(lèi)、抗白三烯藥、抗過(guò)敏藥和其他可通過(guò)吸入有效給藥的物質(zhì)，從而提高治療指數(shù)和降低其副作用。
MDIs應(yīng)用一種拋射劑，將含有藥用產(chǎn)品的液滴以氣溶膠噴至呼吸道中。通過(guò)MDIs用于氣溶膠給藥的制劑可以是溶液或懸浮液。溶液制劑的優(yōu)勢(shì)在于它是均勻的，其活性成分和輔料完全溶解于拋射劑載體或者它與適宜助溶劑(例如乙醇)的混合物中。溶液制劑還避免了與懸浮液制劑相關(guān)的物理穩(wěn)定性問(wèn)題，從而確保一致均勻的定量給藥。
多年來(lái)在藥用氣溶膠中應(yīng)用的優(yōu)選拋射劑是一組含氯氟烴化合物，它們通常稱(chēng)為氟利昂或CFC，例如CCl3F(氟利昂11或CFC-11)，CCl2F2(氟利昂12或CFC-12)和CClF2-CClF2(氟利昂114或CFC-114)。
近來(lái)，含氯氟烴(CFC)拋射劑例如氟利昂11和氟利昂12等被認(rèn)為與臭氧層的破壞有關(guān)，因此其生產(chǎn)正在逐漸停止。
氫氟烷烴((HFAs)，又被稱(chēng)為氫-氟-碳(HFCs))，不含有氯，并且認(rèn)為它們對(duì)臭氧層的破壞較小，建議它們作為CFCs的替代品。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到HFAs，特別是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是非CFC拋射劑的最佳候選，并且已經(jīng)公開(kāi)了大量應(yīng)用這種HFA拋射劑系統(tǒng)的藥用氣溶膠制劑。
由于HFA拋射劑的較高極性，特別是HFA 134a的極性(介電常數(shù)D≥9.5)比CFC載體(D≤2.3)高，與相應(yīng)的CFC制劑相比，HFA溶液制劑可能遇到很多化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題。
當(dāng)涉及屬于苯基烷基氨基衍生物的支氣管擴(kuò)張劑β2-激動(dòng)劑時(shí)，制備穩(wěn)定的HFA溶液制劑就更為關(guān)鍵；特別地，8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮在這類(lèi)載體中遇到了化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題，并且它對(duì)化學(xué)降解非常敏感。
此外，8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮具有很高的效價(jià)，它的劑量強(qiáng)度水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于許多其他的可通過(guò)MDIs給藥的藥物。因此，它在氣溶膠制劑中的濃度非常低，這個(gè)因素以及它的物理化學(xué)性質(zhì)增加了在制備穩(wěn)定的并且當(dāng)通過(guò)MDIs給藥時(shí)能提供了良好的劑量重現(xiàn)性的制劑中的困難。
考慮到上述這些問(wèn)題，提供以下所述制劑將具有明顯的優(yōu)勢(shì)，即一種通過(guò)MDIs給藥的HFA溶液形式的制劑，目的是提供藥用劑量的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮和其治療上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽(即TA2005)，該制劑不需要使用冷藏，室溫條件下在保存期內(nèi)保持化學(xué)和物理穩(wěn)定，特征是具有足夠長(zhǎng)的保存期。
發(fā)明概要因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種HFA溶液形式的制劑，它是通過(guò)MDIs給藥、用于提供藥用劑量的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽進(jìn)入肺病(例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD))患者的下呼吸道，該藥物特點(diǎn)是室溫下保存期足夠長(zhǎng)。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包含在液化HFA拋射劑溶液中的作為活性成分的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽(特別是鹽酸鹽)、一種選自可藥用醇的助溶劑和一種特定量的高濃度(即大于約10M，優(yōu)選大于約12M，更優(yōu)選大于約15M)磷酸。所述溶液的表觀(guān)pH值在2.5至5.5之間。
該制劑優(yōu)選是一種活性成分完全溶解的溶液。
本發(fā)明的組合物可裝入加壓MDI中，此MDI具有部分或全部由不銹鋼、陽(yáng)極氧化鋁制成或用惰性有機(jī)涂層襯里的金屬內(nèi)表面。
事實(shí)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用特定量的高濃度磷酸以及選擇合適的容器，可顯著地提高8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽在HFA溶液制劑中的化學(xué)穩(wěn)定性。
此外，已經(jīng)注意到磷酸的穩(wěn)定效應(yīng)并不是嚴(yán)格地與它在制劑中w/w百分比相關(guān)，當(dāng)使用約15M的磷酸時(shí)，它的濃度范圍是制劑總重量的0.0004-0.040％，優(yōu)選的濃度范圍是0.0008w/w-0.0075％w/w。
相應(yīng)的表觀(guān)pH值范圍是2.5-5.5，優(yōu)選3.0-5.5，更優(yōu)選3.5-5.0。
使用屬性“表觀(guān)”是因?yàn)閜H值確實(shí)是水作為主要成分(摩爾分?jǐn)?shù)＞0.95)的含水溶液的特性。在相對(duì)質(zhì)子惰性溶劑例如這些研究中使用的HFA-乙醇載體中，質(zhì)子是非水合的；它們的活性系數(shù)明顯與它們?cè)谒芤褐械南禂?shù)不同。盡管應(yīng)用了與EMF相關(guān)的Nernst方程，并且根據(jù)質(zhì)子濃度和載體極性，pH計(jì)器玻璃電極系統(tǒng)將產(chǎn)生一個(gè)可變的毫伏輸出，然而pH計(jì)器讀數(shù)并不是一個(gè)真實(shí)值。此計(jì)器讀數(shù)表示一個(gè)表觀(guān)pH或酸度函數(shù)(pH’)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在市售模型載體系統(tǒng)(HFA 43-10MEE，Vertrel XF，Dupont)中，當(dāng)用無(wú)機(jī)酸，特別是用0.08M鹽酸滴定濃度為4μg/50μ1的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮。HCL[TA2005]時(shí)，根據(jù)申請(qǐng)人提出的方法，pH’曲線(xiàn)顯示一種淺的負(fù)性斜率，至約pH’＝5.0；此后酸度函數(shù)突然下降。
而且發(fā)現(xiàn)TA 2005的濃度較低，例如0.08M HCl中的濃度為1μg/50μl(0.002％w/v)時(shí)，pH值的范圍是2.5-5.5，并且可通過(guò)酸的百分?jǐn)?shù)確定穩(wěn)定程度。
出人意料的是，更多的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示(在下文中將詳細(xì)描述)使用高濃度磷酸，特別是用約15M或85％的磷酸能更好地穩(wěn)定TA 2005。
事實(shí)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，TA 2005在HFA拋射劑和助溶劑的溶液中的化學(xué)降解不僅取決于溶液的酸度函數(shù)，它還可通過(guò)痕量級(jí)的金屬離子催化，可通過(guò)在溶液中加入特定量的高濃度磷酸，既可以在一個(gè)明確的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)表觀(guān)pH，也可做為金屬離子封鎖劑，以此來(lái)增強(qiáng)TA 2005的穩(wěn)定性。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)惰性容器，尤其是其部分或全部金屬內(nèi)表面襯有惰性有機(jī)涂層的容器的使用能夠增強(qiáng)活性成分在HFA拋射劑溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)特定實(shí)施方案，提供了一種用于藥物定量給藥的加壓MDI，它由一種襯有惰性涂層的裝有藥物組合物的容器組成，此組合物含有在HFA 134a中的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮溶液，其中HFA 134a作為拋射劑，它包含作為助溶劑的約8-15％w/w的乙醇，進(jìn)一步包括0.0004％w/w-0.0075％w/w的85％(15.2M)的磷酸。
所述溶液的表觀(guān)pH值在3.0至5.5之間?！埃/w”是指成分相對(duì)于組合物總重量的重量百分比。
置于所述容器中的這種藥物組合物的活性成分在室溫下具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和保存期，它符合ICH指南Q1A關(guān)于“新活性物質(zhì)(和藥用產(chǎn)品)的穩(wěn)定試驗(yàn)”的要求，其中藥品的顯著變化定義為與初始值相比較其測(cè)定結(jié)果出現(xiàn)了5％的變化。
本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包含其他的輔料，特別是低揮發(fā)性成分，以增加促動(dòng)吸入器時(shí)氣溶膠顆粒的質(zhì)量中值空氣流動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)。
然而在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，避免向制劑中加入其他成分。
在WO 98/34596中，申請(qǐng)人描述了在一種氣溶膠吸入器中使用的溶液組合物，它包含活性物質(zhì)、含有氫氟烷烴(HFA)的拋射劑、助溶劑，并且還包含低揮發(fā)性成分，以增加促動(dòng)吸入器時(shí)氣溶膠顆粒的質(zhì)量中值空氣流動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)。所述申請(qǐng)沒(méi)有解決活性成分化學(xué)穩(wěn)定性的技術(shù)難題，而只涉及藥物至肺的遞送。
在99年11月23日提交的、2000年6月2日公開(kāi)(公開(kāi)號(hào)WO00/30608(′608))的國(guó)際申請(qǐng)PCT/EP99/09002中，申請(qǐng)人公開(kāi)了一種用于活性成分溶液給藥的加壓MDIs，此活性成分在氫氟碳拋射劑、助溶劑和可選的低揮發(fā)性成分中，其特征是所述吸入器的部分或全部?jī)?nèi)表面由不銹鋼、陽(yáng)極氧化鋁制成，或者用惰性有機(jī)涂層襯里。′608申請(qǐng)沒(méi)有描述無(wú)機(jī)酸，特別是磷酸在提高組合物中活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性中的關(guān)鍵作用。相反它只描述了異丙托溴銨(一種可能的活性成分)在有或沒(méi)有酸的情況下，它在特定容器中是穩(wěn)定的。
EP 673240提出將酸用作穩(wěn)定劑，以阻止含有HFA的氣溶膠溶液制劑中活性成分的化學(xué)降解。大多數(shù)實(shí)施例涉及異丙托溴銨，它是一種抗膽堿能藥物，而僅有一個(gè)實(shí)施例是關(guān)于β2-激動(dòng)劑，即非諾特羅。盡管要求了沙丁胺醇，但是沒(méi)有提供任何例證制劑。只報(bào)告了異丙托溴銨的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并且在有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸使用上沒(méi)有作出任何區(qū)別。磷酸只是在引用的可能的無(wú)機(jī)酸中的一種。此外，除了異丙托溴銨以外，在EP 673240中沒(méi)有對(duì)必須加入以穩(wěn)定藥物而不損害容器中整個(gè)組合物的穩(wěn)定性的酸用量進(jìn)行指導(dǎo)?？稍诘?頁(yè)15-16行發(fā)現(xiàn)僅有的暗示其中說(shuō)到應(yīng)加入一定量的無(wú)機(jī)酸以使pH值為1-7，這是一個(gè)非常寬泛和一般性的范圍。
WO 98/34596涉及包含一種拋射劑和一種生理上可接受的聚合物的溶液制劑，此聚合物能有助于活性成分的溶解和穩(wěn)定性。
WO 00/06121涉及在懸浮液和溶液氣溶膠制備中的氣溶膠一氧化二氮和一種氫氟烷烴的拋射劑混合物。使用一氧化二氮可提高氧化敏感的活性成分在保存中的穩(wěn)定性。對(duì)β2-激動(dòng)劑，例如硫酸左旋沙丁胺醇、福莫特羅延胡索酸酯和沙美特羅昔萘酸酯而言，僅僅報(bào)道了涉及懸浮液的實(shí)例。
在EP 1 157 689(′689)申請(qǐng)中，報(bào)道了一種HFA 134a溶液制劑(實(shí)施例7)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，此制劑包含了3.5μg/50μl劑量的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(TA 2005)、12％w/w乙醇以及1％w/w肉豆蔻酸異丙酯，并且通過(guò)加入不同量的0.08M HCL(1.0和1.4μl)使其穩(wěn)定。
如果TA 2005的濃度比較高(例如3.5μg/50μl)，并且直立貯存的話(huà)，制劑似乎具有非常優(yōu)良的穩(wěn)定性。然而，當(dāng)本發(fā)明人在TA 2005的較低濃度(例如1μg/63μl)下重復(fù)該實(shí)驗(yàn)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)制劑中的活性成分出現(xiàn)了遞增降解；參見(jiàn)比較實(shí)施例1和3。
此外，′689中的制劑實(shí)例包含了作為低揮發(fā)性化合物的肉豆蔻酸異丙酯，以提高遞送顆粒的MMAD(質(zhì)量中值空氣流動(dòng)力學(xué)直徑)。隨后已發(fā)現(xiàn)提供高度有效的TA 2005制劑是非常有利的，此制劑的特征是肺部滲透比較深入，這是由于其具有顯著比例(至少30％)的直徑等于或小于1.1μm的微粒。因此應(yīng)當(dāng)避免使用低揮發(fā)性化合物。
其后還發(fā)現(xiàn)在這種非常有效的制劑(其特征是存在比例超過(guò)30％，甚至50％或更多的直徑等于或小于1.1μm的顆粒部分)中，TA 2005的濃度可以非常低，其可以從基于組合物總?cè)萘康?.0005％w/v開(kāi)始。
在申請(qǐng)人之前的另一件申請(qǐng)(WO 03/074025(′025))中已經(jīng)描述了所述的組合物，其中報(bào)道了HFA溶液制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，該制劑包含了8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(TA 2005)，并且通過(guò)HCL使其穩(wěn)定。
測(cè)量單次促動(dòng)時(shí)可遞送4μg活性成分的制劑的穩(wěn)定性，它在5℃下直立貯存在所述的冷藏條件下，9個(gè)月后，TA 2005的測(cè)量值超過(guò)95％；參見(jiàn)比較實(shí)施例2。
然而，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)當(dāng)濃度較低并且在其他保存條件下時(shí)，制劑中的活性成分迅速降解。
另一方面，由于許多患者被要求隨身攜帶氣溶膠罐，因而不希望使用冷藏。
根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)’025的在先公開(kāi)，優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸是鹽酸，通過(guò)少量的高濃度磷酸(即超過(guò)10M)，優(yōu)選約15M，優(yōu)選在制劑中包含0.0008％至0.01％w/w的磷酸可增加8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮及其鹽的穩(wěn)定性。在制劑中能夠更好地穩(wěn)定活性成分8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮及其鹽的無(wú)機(jī)酸是磷酸，特別是較高濃度的磷酸。
出人意料的是，含有磷酸的氣溶膠制劑室溫下在一段很長(zhǎng)的保存期內(nèi)是穩(wěn)定的。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種將本發(fā)明組合物裝入氣溶膠吸入器的方法，該方法包括(a)制備一種溶于一種或多種助溶劑的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽的溶液，任選包含其他的活性成分或輔料或適當(dāng)量的低揮發(fā)性成分；(b)將所述溶液裝入該裝置；(c)加入預(yù)定量的磷酸；(d)加入含有氫氟烷烴(HFA)的拋射劑；(e)卷曲閥門(mén)，并充氣。
可用于本發(fā)明氣溶膠組合物的活性成分是長(zhǎng)效β2-腎上腺素能激動(dòng)劑，以及它與其他活性成分，特別是皮質(zhì)類(lèi)固醇或抗毒蕈堿藥物的組合物。皮質(zhì)類(lèi)固醇例如為二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布替可特、莫米松、糠酸鹽、曲安奈德、布地奈德及其22R-差向異構(gòu)體、環(huán)索奈德和羅氟奈德?？苟巨A藥物例如為異丙托溴銨、氧托溴銨和噻托溴銨。
活性成分是8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽，其往往指的是TA 2005。
盡管本發(fā)明優(yōu)選的制劑是溶液形式，然而在組合物中，兩種活性成分中的一種可存在于懸浮液中。
可按照美國(guó)專(zhuān)利RE 33,024中的描述制備TA 2005。
我們推薦只需一次或兩次促動(dòng)就能夠遞送治療有效量的活性成分的制劑。優(yōu)選的制劑將適合于遞送0.5-6μg/劑，更優(yōu)選1-4μg/劑，特別優(yōu)選1-2μg/劑或2-3μg/劑，此制劑可單獨(dú)或以組合物的形式。我們所述的“劑”指的是通過(guò)單次促動(dòng)吸入器時(shí)遞送的活性成分的量。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選裝入其部分或全部?jī)?nèi)表面襯有惰性有機(jī)涂層的容器中。優(yōu)選的涂層的例子為環(huán)氧酚樹(shù)脂、全氟代烷氧基烷烴、全氟代烷氧基烯烴、全氟代烯烴(例如聚四氟乙烯)、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜以及氟化-乙烯-丙烯聚醚砜的共聚物。其他適合的涂層可以是聚酰胺、聚酰亞胺、聚酰胺亞胺、聚苯硫醚或它們的組合。
最優(yōu)選的涂層是全氟代烷氧基烷烴、全氟代烷氧基-烯烴、全氟代烯烴(例如聚四氟乙烯)、氟化-乙烯-丙烯以及氟化-乙烯-丙烯聚醚砜的共聚物。
為進(jìn)一步提高穩(wěn)定性，可使用內(nèi)卷(roll-in)邊并優(yōu)選部分或完全翻轉(zhuǎn)邊的容器。
制劑通過(guò)能夠一次遞送50μl-100μl體積的計(jì)量閥促動(dòng)。
可優(yōu)選裝配由丁基橡膠，特別是WO 03/078538中公開(kāi)的溴丁基橡膠制成的墊圈的計(jì)量閥，以進(jìn)一步提高制劑中活性成分的穩(wěn)定性。
氫氟碳拋射劑優(yōu)選自HFA 134a、HFA 227以及它們的混合物。
助溶劑通常是醇類(lèi)，優(yōu)選乙醇。
表觀(guān)pH值范圍有利地是在2.5至5.5之間，優(yōu)選3.0-5.5，更優(yōu)選3.5-5.0。使用高濃度的磷酸，即超過(guò)約10M，優(yōu)選超過(guò)約12M的磷酸，最優(yōu)選約15M的磷酸以調(diào)節(jié)表觀(guān)pH值。在以下實(shí)施例中使用了85％，即15.2M的磷酸。
將在前面報(bào)告的模型載體中預(yù)測(cè)達(dá)到需要的表觀(guān)pH值所要加入的酸的量。
使用高濃度的磷酸，優(yōu)選約15M的磷酸使活性成分8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽穩(wěn)定。特別地，優(yōu)選加入的磷酸的量是基于組合物總重量的0.0004-0.040％w/w的15M磷酸，優(yōu)選基于組合物總重量的0.0008-0.020％w/w的15M磷酸，更優(yōu)選基于組合物總重量的0.001-0.010％w/w的15M磷酸，還優(yōu)選基于組合物總重量的0.002-0.0075％w/w的15M磷酸?？紤]到本發(fā)明的目的，還可使用超過(guò)15M的更高濃度磷酸。在這種情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本申請(qǐng)公開(kāi)的范圍將能夠確定合適的百分比。在此實(shí)施方案中，還可優(yōu)選避免加入其他輔料或低揮發(fā)性成分，以便將直徑小于或等于1.1μm的粒子的比例增加至至少30％，從而使肺部滲透更加深入。
8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮的濃度可在基于組合物總體積的0.0005％至0.024％w/v之間改變，以便每次促動(dòng)能遞送0.5-6μg；優(yōu)選基于組合物總體積的0.001％至0.016％w/v，以便每次促動(dòng)能遞送1-4μg；更優(yōu)選基于組合物總體積的0.001％至0.008％w/v，以便每次促動(dòng)能遞送1-2μg。例如對(duì)1和2μg/劑而言，其中使用了一63μl的計(jì)量容積，每次促動(dòng)時(shí)遞送的鹽酸鹽TA 2005的終濃度分別為基于組合物的總體積的0.0016％和0.0032％w/v。組合物中助溶劑合適的量為6-30％w/w，優(yōu)選5-25％w/w，更優(yōu)選5-20％w/w，更優(yōu)選為8-15％w/w，以上這些數(shù)據(jù)均基于組合物的總重量計(jì)。
在這些條件下，在每次促動(dòng)0.5或1μg這樣的極低的計(jì)量濃度下TA 2005的穩(wěn)定性也提高了。
表觀(guān)pH值優(yōu)選為3.0至5.0之間。
此外，在TA 2005的HFA制劑中還測(cè)試了磷酸的穩(wěn)定效應(yīng)，該制劑還包含了一種活性成分布地奈德以及一種抗炎藥20-酮類(lèi)固醇，在HFA氣溶膠溶液制劑的制備時(shí)加入這些制劑遇到了化學(xué)穩(wěn)定性難題。
在以下具體實(shí)施方案的描述過(guò)程中，本發(fā)明的其他特點(diǎn)將會(huì)變得更明顯，這些具體實(shí)施方案旨在解釋本發(fā)明而非限制其范圍。
具體實(shí)施方案實(shí)施例在以下實(shí)施例和比較實(shí)施例，以及說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)，除非另有說(shuō)明，所有的部分和百分比都是按重量計(jì)，所有的溫度都是以攝氏度計(jì)。
比較實(shí)施例1(相應(yīng)于EP 1 157 689中的實(shí)施例7)在具有氟碳聚合物涂層的容器中，酸化的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(TA 2005)-HFA 134a溶液的穩(wěn)定性。
將0.84mg活性成分溶解于包含12％w/w乙醇和1.0％w/w肉豆蔻酸異丙酯的HFA 134a中，制備得到8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(TA 2005)的制劑(3.5μg/50μl)。在50℃下，直立放置保存涂有pMDI的容器，該容器包含1.0和1.4μl的0.08M鹽酸(相應(yīng)的表觀(guān)pH值分別為約4.8和3.2)，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔取樣以分析TA 2005含量。
獲得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如表1所示。
每一個(gè)數(shù)值用標(biāo)稱(chēng)藥物濃度的百分?jǐn)?shù)表示。
結(jié)果表明，在50℃下，含有1.0-1.4μl的0.08M鹽酸的制劑在大約三個(gè)月內(nèi)是穩(wěn)定的，該制劑的表觀(guān)pH在3.0至5.0之間。
表1在50℃下，比較實(shí)施例1中的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(TA 2005)制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

比較實(shí)施例2(相應(yīng)于WO 03/074025中的實(shí)施例1)按下表2中所示的配方制備制劑，每次促動(dòng)該制劑能夠遞送1μg標(biāo)稱(chēng)計(jì)量的活性成分。
表2

*相當(dāng)于2.0μl將制劑(120次促動(dòng)/罐，超過(guò)30次促動(dòng))裝入鋁罐中，該鋁罐的內(nèi)表面涂有特氟龍(Teflon)，并且裝配了一個(gè)具有63μl計(jì)量室的計(jì)量閥。使用孔徑0.22mm的促動(dòng)器。
制備每次促動(dòng)能夠遞送2、3或4μg標(biāo)稱(chēng)劑量的活性成分的類(lèi)似制劑。使用了每劑1μg的制劑僅用于測(cè)量空氣動(dòng)力學(xué)粒度分布。
在5℃下直立保存這些罐，進(jìn)行每次促動(dòng)能夠遞送4μg活性成分的制劑的穩(wěn)定性研究。
結(jié)果取2個(gè)罐的平均數(shù)。
9個(gè)月后，8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-l-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽的分析結(jié)果高于95％，因此符合ICH指南Q1A關(guān)于“新活性物質(zhì)(和藥用產(chǎn)品)的穩(wěn)定試驗(yàn)”的要求。
比較實(shí)施例3將下表3中所示的制劑裝入兩個(gè)鋁罐中，這些鋁罐的內(nèi)表面涂有特氟龍，并且裝配了市售的具有63μl計(jì)量室的閥門(mén)。
表3

在40℃和相對(duì)濕度75％條件下，直立保存這些制劑，然后進(jìn)行穩(wěn)定性研究。在這些條件下保存三個(gè)月后，TA 2005的百分含量分別為73％和77％。
根據(jù)對(duì)比實(shí)施例1-3的結(jié)果，如果溶液制劑中的TA 2005以較高濃度存在(分別為3.5μg/50μl和4μg/63μl)，并且在冷藏條件下，通過(guò)使用鹽酸能夠穩(wěn)定TA 2005(8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽)。然而，如果這種活性成分按所需以低濃度存在(例如1μg或2μg/63μl)，使用鹽酸將不再能夠使其穩(wěn)定。活性成分8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽是一種非常有效的長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑，它在非常低的劑量濃度下就能有效，因此應(yīng)當(dāng)在低濃度下應(yīng)用。此外，應(yīng)當(dāng)避免冷藏保存。
然而如以下實(shí)施例中的結(jié)果所示的，通過(guò)使用磷酸也能夠使8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽在非常低的濃度(例如1μg/63μl)下穩(wěn)定，使用的磷酸的量相當(dāng)于0.0004-0.040％w/w，優(yōu)選0.0008-0.020％w/w，更優(yōu)選0.001-0.010％w/w，還更優(yōu)選0.002-0.0075％w/w的15.2M磷酸，以上數(shù)值基于組合物的總重量計(jì)。
實(shí)施例1按照以下組成制備類(lèi)似制劑(參見(jiàn)表4)，每次促動(dòng)該制劑可遞送1μg標(biāo)稱(chēng)劑量的8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(TA 2005)，并且使用了磷酸代替鹽酸作為穩(wěn)定劑。
表4

類(lèi)似地，還可制備能夠遞送0.5、1.5、2、2.5、3、3.5或4μg標(biāo)稱(chēng)劑量的活性成分的制劑。
將表4中的制劑(120次促動(dòng)/罐，超過(guò)30次促動(dòng))裝入鋁罐中，這些鋁罐的內(nèi)表面涂有特氟龍，并且裝配了市售的具有63μl計(jì)量室的閥門(mén)。
在40℃和相對(duì)濕度75％條件下，直立和倒置保存這些制劑，然后進(jìn)行穩(wěn)定性研究。在這些條件下保存六個(gè)月后，活性成分的回收百分率非常高，當(dāng)磷酸為0.001-0.0027％w/w時(shí)，剩余的TA2005的百分?jǐn)?shù)高達(dá)98％。
實(shí)施例2試驗(yàn)兩種組合物，它們包含了作為活性成分的TA 2005和布地奈德，以及兩種不同濃度的磷酸。

閥門(mén)容積63μl；濃度TA 2005 1μg+布地奈德200μg/促動(dòng)，促動(dòng)數(shù)120次(34次過(guò)度充盈劑量)。
在40℃和相對(duì)濕度75％條件下保存三個(gè)月后，組合物中的兩種活性成分都是穩(wěn)定的，剩余的TA 2005的百分?jǐn)?shù)至少95％，而布地奈德約100％。
因此在TA 2005與布地奈德一起聯(lián)合并且存在少量水的情況下，磷酸也能夠有效穩(wěn)定TA 2005。
明顯地，在上述教導(dǎo)下，可能對(duì)本發(fā)明進(jìn)行大量的修正和改變。因此應(yīng)當(dāng)理解的是，在權(quán)利要求的范圍內(nèi)，除了此處特別說(shuō)明的之外，本發(fā)明也是可以實(shí)現(xiàn)的。
上述的所有專(zhuān)利和其他文獻(xiàn)在此被全文并入作為參考，其全文見(jiàn)其詳細(xì)描述。
權(quán)利要求
1.一種氣溶膠制劑，它包含了8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽，特別是鹽酸鹽(TA 2005)；液化HFA拋射劑；選自可藥用的醇的助溶劑；以及高濃度的磷酸，其中所述的制劑是溶液形式，所述磷酸的量相當(dāng)于基于制劑總重量的0.0004-0.040％w/w的15M磷酸。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述的液化HFA拋射劑是選自HFA134a、HFA 227以及它們的混合物中的至少一種。
3.權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中所述的助溶劑是乙醇。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述磷酸的量相當(dāng)于基于制劑總重量的0.0008-0.020％w/w的15M磷酸。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述磷酸的量相當(dāng)于基于制劑總重量的0.001-0.010％w/w的15M磷酸。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，其表觀(guān)pH值在2.5至5.5之間。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的制劑，其表觀(guān)pH值在3.0至5.5之間。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的制劑，其表觀(guān)pH值在3.5至5.0之間。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽的量為0.0005％-0.024％w/v。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽的量為0.001％-0.016％w/v。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述的助溶劑的量為6％-30％w/v。
12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述的助溶劑的量為6％-25％w/v。
13.一種加壓計(jì)量吸入器，它包含一種制劑，其中所述的制劑包含8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽，特別是鹽酸鹽(TA 2005)；液化HFA拋射劑；選自可藥用的醇的助溶劑；以及高濃度的磷酸，其中所述的制劑是溶液形式，所述磷酸的量相當(dāng)于基于制劑總重量的0.0004-0.040％w/w的15M磷酸。
14.權(quán)利要求13所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述的液化HFA拋射劑是選自HFA 134a、HFA 227以及它們的混合物中的至少一種。
15.權(quán)利要求13或14所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述的助溶劑是乙醇。
16.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述制劑中所述磷酸的量相當(dāng)于基于制劑總重量的0.0008-0.020％w/w的15M磷酸。
17.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述制劑中所述磷酸的量相當(dāng)于基于制劑總重量的0.001-0.010％w/w的15M磷酸。
18.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述溶液的表觀(guān)pH值在2.5至5.5之間。
19.權(quán)利要求13-18中任一項(xiàng)所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述制劑的表觀(guān)pH值在3.0至5.5之間。
20.權(quán)利要求13-18中任一項(xiàng)所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述制劑的表觀(guān)pH值在3.0至5.0之間。
21.權(quán)利要求13-18中任一項(xiàng)所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述制劑中8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽的量為0.0005％-0.024％w/v。
22.權(quán)利要求13-18中任一項(xiàng)所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述制劑中8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽的量為0.001％-0.016％w/v。
23.權(quán)利要求13-22中任一項(xiàng)所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述制劑中助溶劑的量為6％-30％w/v。
24.權(quán)利要求13-22中任一項(xiàng)所述的加壓計(jì)量吸入器，其中所述制劑中助溶劑的量為6％-25％w/v。
25.權(quán)利要求13-24中任一項(xiàng)所述的加壓計(jì)量吸入器，其中部分或全部金屬內(nèi)表面襯有惰性有機(jī)涂層。
26.權(quán)利要求25所述的加壓計(jì)量吸入器，其襯有選自如下的惰性有機(jī)涂層環(huán)氧酚樹(shù)脂、全氟代烷氧基烷烴、全氟代烷氧基烯烴、全氟代烯烴、聚醚砜、氟化-乙烯-丙烯聚醚砜的共聚物以及它們的混合物。
27.一種裝填氣溶膠吸入器的方法，該方法包括(a)制備溶于一種或多種助溶劑中的一種或多種活性成分的溶液；(b)將所述溶液裝入所述的吸入器中；(c)加入預(yù)定量的磷酸至所述溶液中；(d)加入一種含有氫氟烷烴(HFA)的拋射劑至所述溶液中；(e)卷曲閥門(mén)，并充氣；其中所述活性成分中的至少一種是8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2-(1H)-喹啉酮或其鹽，特別是鹽酸鹽(TA 2005)，基于最終溶液(制劑)的總重量計(jì)，它的量為0.0005％-0.024％w/v，優(yōu)選0.001％-0.016％w/v；所述磷酸的量相當(dāng)于0.0004％-0.040％w/w，優(yōu)選0.0008-0.020％w/w，更優(yōu)選0.001-0.010％w/w的15M磷酸。
全文摘要
在氣溶膠吸入器中使用的氣溶膠溶液制劑，包含作為活性成分的8－羥基－5－[(1R)－1－羥基－2－[[(1R)－2－(4－甲氧基苯基)－1－甲基乙基]氨基]乙基]－2－(1H)－喹啉酮或其鹽，特別是鹽酸鹽(TA 2005)；含有氫氟烷烴的拋射劑；以及助溶劑，該制劑通過(guò)加入特定的少量高濃度磷酸，并任選地使用合適的容器使其穩(wěn)定，該容器的部分或全部金屬內(nèi)表面襯有惰性有機(jī)涂層。
文檔編號(hào)A61M15/00GK1921835SQ200580006060
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月27日
發(fā)明者D·劉易斯, D·甘德頓, B·米金, M·德?tīng)柨{爾, F·皮維蒂 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司