專利名稱：對乙酰氨基酚緩釋滴丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療止痛、退熱、鎮(zhèn)靜的藥物對乙酰氨基酚緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
對乙酰氨基酚是一種含有C8H9N02的苯酚乙醛胺類化合物，分子量為151. 170，化學名N-(4-羥基苯基)乙酰胺。對乙酰氨基酚是白色結晶或結晶性粉末；無臭，味微苦，能溶于乙醇、丙酮和熱水，微溶于水，不溶于石油醚及苯。1886年科學家發(fā)明了退熱冰(乙酰苯胺)，1887年又發(fā)明了非那西丁(乙酰對氨苯乙醚)。1873年,Harmon Northrop Morse首先通過對硝基苯酹和冰醋酸的在錫催化下反 應合成了對乙酰氨基酚。1893年，在某些服用了非那西丁的患者的尿液里發(fā)現(xiàn)了對乙酰氨基酚的存在，并濃縮成白色、稍有苦味的晶體。1899年對乙酰氨基酚被發(fā)現(xiàn)是退熱冰的代謝產(chǎn)物。1946年美國止痛與鎮(zhèn)靜劑研究所(the Institute for the Study of Analgesic andSedative Drugs)撥款給紐約市衛(wèi)生局(New York City Department of Health)研究止痛劑的問題。伯納德·布羅迪(BernardBrodie)和朱利葉斯·愛梭羅德(Julius Axelrod)被分配研究非阿司匹林類退熱劑為何產(chǎn)生高鐵血紅蛋白癥(一種非致命的血液疾病)這一副作用。1948年伯納德和愛梭羅德發(fā)現(xiàn)退熱冰的作用歸功于他的代謝產(chǎn)物對乙酰氨基酚，因此他們提倡使用對乙酰氨基酚替代退熱冰，因為對乙酰氨基酚沒有類似退熱冰的毒副作用。1955年，對乙酰氨基酚在美國境內(nèi)上市銷售，商品名泰諾(Tylenol)。1956年，500毫克一片的對乙酰氨基酚在英國境內(nèi)上市銷售，商品名必理通(Panadol)。1963年，對乙酰氨基酚列入英國藥典，并因其較小的副作用和與其它藥物的相互作用而流行開來。用的有片劑、膠囊劑。由于制備技術等原因，片劑和膠囊劑服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。由于對乙酰氨基酚微溶于水，對乙酰氨基酚制劑主要劑型有片劑、注射液、口服液、膠囊、泡騰片、栓劑、滴劑、泡騰顆粒、小兒灌腸液、丸劑、緩釋干混懸劑、緩釋片等劑型，但以上劑型均有相應缺點，如片劑、膠囊、泡騰片、泡騰顆粒、丸劑等固體口服劑型存在服用量較大、藥效起效慢、生物利用度低、起效慢等缺點，注射液、小兒灌腸液、栓劑存在應用局限于醫(yī)院等醫(yī)療場所、順應性差等缺點，口服液存在生產(chǎn)工序繁瑣、運輸不方便、使用不方便等缺點，以上幾種劑型均需每天多次給藥，服用量較大，緩釋干混懸劑、緩釋片雖然可以緩解多次給藥的問題，但生物利用度，起效速度均較滴丸遜色。因此尚有必要尋找一種既方便使用又能盡快起效，作用時間長的對乙酰氨基酚的口服制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數(shù)少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運輸，可口服用藥的對乙酰氨基酚緩釋滴丸及其制備方法。本發(fā)明所涉及的對乙酰氨基酚緩釋滴丸，以對乙酰氨基酚為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的對乙酰氨基酚緩釋滴丸[制備方法]I.處方I. I原料對乙酰氨基酚I. I. I化學名N-(4-羥基苯基)乙酰胺 I. I. 2 漢語拼音名Duiyixian，anjifen huanshi diwanI. 2基質包括親水性骨架材料和疏水性骨架材料I. 2. I親水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基
淀粉鈉中的兩種或三種混合而成.I. 2. 2疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成。2.組分構成按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的對乙酰氨基酚緩釋滴丸由10-30%對乙酰氨基酚和40-90%的基質，基質包括30-70%親水性骨架材料和10-25%疏水性骨架材料。3.制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的對乙酰氨基酚，充分攪拌，再加入穩(wěn)定劑攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有上下不同溫度冷凝液的冷凝柱中，成型后取出，即得。4.上述制備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55°C 85°C。5.上述制備方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油或液體石蠟或植物油。6.上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20°C 35°C，底部的溫度為_4°C 10。。。[有益效果]對乙酰氨基酚是一種非常有效的鎮(zhèn)靜、退熱、止痛藥物，臨床上主要用于治療感冒發(fā)熱，頭痛等癥狀，其療效好，見效快，副作用比非那西丁小，成為解熱鎮(zhèn)痛藥中的主要品種之一O ,對乙酰氨基酚制劑主要劑型有片劑、注射液、口服液、膠囊、泡騰片、栓劑、滴劑、泡騰顆粒、小兒灌腸液、丸劑、緩釋干混懸劑、緩釋片等劑型，但以上劑型均有相應缺點，如片齊U、膠囊、泡騰片、泡騰顆粒、丸劑等固體口服劑型存在服用量較大、藥效起效慢、生物利用度低、起效慢等缺點，注射液、小兒灌腸液、栓劑存在應用局限于醫(yī)院等醫(yī)療場所、順應性差等缺點，口服液存在生產(chǎn)工序繁瑣、運輸不方便、使用不方便等缺點，以上幾種劑型均需每天多次給藥，服用量較大，緩釋干混懸劑、緩釋片雖然可以緩解多次給藥的問題，但生物利用度，起效速度均較滴丸遜色。滴丸與片劑、膠囊的給藥方式相比，存在著本質區(qū)別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。本發(fā)明提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數(shù)少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運輸，可口服用藥的對乙酰氨基酚緩釋滴丸及其制備方法。I.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。2.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準確、分散均勻，釋藥緩慢、具有長效作用，以減少患者的用藥次數(shù)，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑量。3.制備本制劑-緩釋滴丸的生產(chǎn)工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無粉塵、有利于勞動保護和環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑??； 生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50%以下。4.本制劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩(wěn)定性。
具體實施例方式實施例I :以總重量IOOg計，稱取基質PEG4000 45%, PEG6000 30%，硬脂酸5%，單硬脂酸甘油酯10%，原料對乙酰氨基酚10%;將基質置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，加入相應比例的對乙酰氨基酚，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65°C，冷凝液上部的溫度為30°C，底部的溫度為_4°C ;成型后取出，所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為45^-57^,6小時累積釋放百分率為55% -70%, 10小時累積釋放百分率為79% 99%，釋放度合格，圓整度較好。實施例2 以總重量IOOg 計，稱取基質 PEG4000 30%, PEG6000 30%, PEG10000 10%，硬脂酸15%，單硬脂酸甘油酯5%，原料對乙酰氨基酚10% ;將基質于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，加入相應比例的對乙酰氨基酚，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為70°C，冷凝液上部的溫度為35°C，底部的溫度為_1°C ;成型后取出，所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為47% _66%，6小時累積釋放百分率為68% -82%, 10小時累積釋放百分率為85% -99%，釋放度合格，圓整度較好。實施例3 以總重量IOOg 計，稱取基質 PEG4000 30%,PEG6000 25%,PEG6000 15%，硬脂酸15%，單硬脂酸甘油酯5%，原料對乙酰氨基酚10% ;將基質于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，加入相應比例的對乙酰氨基酚，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85°C，冷凝液上部的溫度為20°C，底部的溫度為5°C ;成型后取出，所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為39% -46 %, 6小時累積釋放百分率為69% -79%, 10小時累積釋放百分率為81% -100%，釋放度合格，圓整度較好。實施例4 以總重量IOOg計，稱取基質PEG6000 30%, PEG10000 23%，硬脂酸15%，維生素E 2%，原料對乙酰氨基酚30% ;將基質于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的對乙酰氨基酚，充分攪拌，維生素E攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85°C，冷凝液上部的溫度為30°C，底部的溫度為5°C ;成形后取出。 所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為57% -69%,6h累積釋放百分率為64% -87%,IOh累積釋放百分率為85% -100%，釋放度合格，圓整度較好。實施例5 以總重量IOOg計，稱取基質PEG4000 35%, PEG6000 30%，羧甲基淀粉鈉5%，硬脂酸10%，單硬脂酸甘油酯10%，原料對乙酰氨基酚10% ;將基質于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，加入相應比例的對乙酰氨基酚，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為75°c，冷凝液上部的溫度為20°C，底部的溫度為0°C ;成型后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為42% -55%,6h累積釋放百分率為77% -81 %，IOh累積釋放百分率為88% -100%，釋放度合格，圓整度較好。
權利要求
1.本發(fā)明涉及一種治療抗消化性潰瘍的藥物對乙酰氨基酚緩釋滴丸及其制備方法。以對乙酰氨基酚為原料，按一定組分構成，與作為基質的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體一起制備而成，其特征在于 I.I所述親水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉鈉中的兩種或三種混合而成； I.2所述疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成； 1.3所述組分構成按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的對乙酰氨基酚緩釋滴丸由10-30% ;對乙酰氨基酚和50-90%的基質組成，基質包括35-45%親水性骨架材料和30-60%疏水性骨架材料。
2.根據(jù)權利要求I所述的對乙酰氨基酚緩釋滴丸由下述方法制備而成 2.I按重量百分比計算，先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的對乙酰氨基酚，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，使成熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用； 2.2調整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在55°C 85°C，冷凝劑冷卻并使底部溫度保持在-4-10°C，頂部溫度保持在20-35°C ； 2.3待滴丸機的溫度分別穩(wěn)定達到所要求的數(shù)值時，將含有對乙酰氨基酚和基質熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型，成型后取出，擦去滴丸表面的冷凝液，即得。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述加熱熔融時的溫度為55°C 85。。。
4.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#二甲基硅油或液體石蠟或植物油。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療止痛、退熱、鎮(zhèn)靜的藥物對乙酰氨基酚緩釋滴丸及其制備方法。本發(fā)明的目的在于解決其他口服制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數(shù)少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運輸，可口服用藥的對乙酰氨基酚緩釋滴丸及其制備方法。
文檔編號A61K31/167GK102961349SQ20121042592
公開日2013年3月13日 申請日期2012年10月31日 優(yōu)先權日2012年10月31日
發(fā)明者曲韻智, 王金, 強振君 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司