專利名稱：泊洛沙姆-煙酸前藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種泊洛沙姆作為載體的煙酸前藥及其合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的高度發(fā)展，大分子藥物在醫(yī)學(xué)上的研究和應(yīng)用日益受到人們的重視。以前的低分子藥物雖然療效高，使用方便，但其中的許多品種存在很大的副作用。一般低分子藥物都是通過ロ服或注射進入人體，在進藥后的短時間內(nèi)，血液中藥劑的濃度遠遠超過治療所需的濃度，過高的濃度可能使人中毒、過敏等。同時它們在生物體內(nèi)新陳代謝速度快，半衰期短，易排泄，故隨著時間的推延，藥劑的濃度很快降低而影響療效。另ー方面，低分子藥物對進入體內(nèi)指定部位也缺乏選擇性，使得進藥量增多，療效 較低的原因之一。大分子藥物具有長效、高效、低毒、緩釋、選擇性好、副作用小等優(yōu)點。提高藥物療效的ー種有效的方法就是將具有藥理活性的低分子藥通過化學(xué)方法轉(zhuǎn)化成不活潑的衍生物(也就是大分子前藥)，一般來說大分子藥的合成是通過共價鍵將低分子藥連接到合適的大分子上。這種大分子前藥在人體中可以通過水解或酶解成為低分子藥和大分子。大分子前藥，一方面能有效地減少藥物的副作用，另ー方面能延長藥物的釋放時間，減少用量，增加溶解性。煙酸是維生素B族中最穩(wěn)定的維生素，在體內(nèi)能迅速轉(zhuǎn)化為煙酰胺，然后成為輔酶I與輔酶II的組成部分，參與體內(nèi)葡萄糖的酵解、脂類代謝、丙酮酸代謝、戊糖合成以及高能磷酸鍵的形成等，具有廣泛的生理活性。煙酸還是目前所知道的唯一能使所有血脂基本成分朝正確方向發(fā)展的化合物，為廣譜調(diào)節(jié)血脂藥物，可用于混合型高脂血癥，高甘油ニ酷血癥、低聞密度脂蛋白(a)血癥及聞血楽J旨蛋白血癥的治療，長期應(yīng)用能減少誕心病、心肌梗死及其他心腦血管疾病的發(fā)生率或死亡率，但由于煙酸所需的治療劑量較大(3 6g/d)，半衰期短(45min)，且易產(chǎn)生面部潮紅、瘙癢、誘發(fā)潰瘍病、加重糖尿病及痛風(fēng)等副作用，限制了其臨床應(yīng)用。為了增強藥物的活性，減少副作用，近年來煙酸常與某些藥物合用提高藥效，如煙酸和阿司匹林合用，對大鼠血漿脂質(zhì)有調(diào)節(jié)作用，煙酸可抑制由高脂飲食及三硝基甲苯誘發(fā)的高脂血癥，兩藥合用對總膽固醇的影響則優(yōu)于單用煙酸，這為煙酸前體藥物的發(fā)展提供了臨床依據(jù)。煙酸前體藥物如煙酸-沙利度胺、煙酸-甘油三酯及煙酸-嗎啡等，包含了兩個母體藥物的全部化學(xué)結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)環(huán)境中分別水解為兩個獨立的母體藥物，協(xié)同發(fā)揮藥理效應(yīng)。水溶性大分子材料是非常好的藥物控制釋放載體，如果將小分子藥物通過可以水解或酶解的共價鍵與它們連接制備成大分子前藥，將能有效的延長小分子藥的半衰期，增加溶解性，改善藥物的治療效果，減少副作用等。泊洛沙姆(Poloxamer)具有良好的水溶性、無毒、生物相容性好的特點，商品名為普流羅尼(Pluixmic)。已經(jīng)被中國藥典(2000年版)二部收載，可以作為藥用輔料。泊羅沙姆化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)表示的泊洛沙姆-煙酸前藥，
2.權(quán)利要求I所述泊洛沙姆-煙酸前藥的合成方法，包括如下步驟 (1)煙酸與氯化亞砜反應(yīng)得到煙酰氯鹽酸鹽； (2)泊洛沙姆與煙酰氯鹽酸鹽反應(yīng)得到泊洛沙姆-煙酸前藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的泊洛沙姆-煙酸前藥的合成方法，其特征在于步驟(I)中，氯化亞砜和煙酸在60 85°C充分反應(yīng)，減壓蒸出未反應(yīng)的氯化亞砜，再加入干燥的苯回流，減壓除苯，干燥得煙酰氯鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的泊洛沙姆-煙酸前藥的合成方法，其特征在于步驟(2)中，將泊洛沙姆溶于二氧六環(huán)，加入煙酰氯鹽酸鹽，再滴加三乙胺，70 90°C充分反應(yīng)，減壓蒸餾除去溶劑二氧六環(huán)，加入乙醚攪拌，過濾、干燥得到泊洛沙姆-煙酸前藥。
5.權(quán)利要求I所述的泊洛沙姆-煙酸前藥在制備可控釋放煙酸藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)式(I)所示的泊洛沙姆-煙酸前藥，其中，a=10-200，b=10-200。其首先通過煙酸與氯化亞砜反應(yīng)得到煙酰氯鹽酸鹽，然后泊洛沙姆與煙酰氯鹽酸鹽反應(yīng)得到泊洛沙姆-煙酸前藥。本發(fā)明制備的泊洛沙姆-煙酸前藥在人體內(nèi)能緩慢的釋放小分子藥煙酸，延長了煙酸的半衰期。
文檔編號A61P9/00GK102675621SQ20121017329
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月30日
發(fā)明者張亞洲, 張娟, 謝俊 申請人:西北大學(xué)