專利名稱：脲的衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的脲的衍生物和它們的醫(yī)藥學上可接受的酸加成鹽，它具有一種較強的抑制胃分泌活性和一種較強烈的胃細胞保護活性。因此本發(fā)明的化合物對治療消化器官潰瘍是有用的。本發(fā)明也涉及該化合物的制備方法。
眾所周知，由組胺所引起的胃酸分泌是通過組胺H2-接受體傳遞的，采用拮抗物以阻斷受體則可降低動物體和人體中的胃酸分泌(Brimblecombe，R.W.等，國際藥物研究雜志(J.Int.Med.Res.)3，86-92，1975)。這類型的多數(shù)藥物，如甲腈咪胍是可買得到的。
還已知，一種化合物，它能防止或治療由一種壞死劑(necrotizing agent)如鹽酸或無水乙醇所引起的胃損傷，它具有胃細胞保護活性(羅伯特(Robert)A.等，胃腸病學(Gastroenterology)，77，433-443.1979)。胃細胞保護效應的建立和胃酸分泌抑制作用無關(guān)。事實上，至今已知的組胺H2-接受體拮抗物不能制止由無水乙醇或0.6克當量/升HCl所引起的胃損傷的形成。
作為本發(fā)明相同類型的化合物，由愛倫和漢伯瑞斯股傷有限公司(Allen & Hanburys Limited)發(fā)現(xiàn)的化合物為已知的(英國專利公開第1，604，674和1，604，675號)。然而，在這些公開專利中所提及的脲的衍生物僅具有二甲基氨甲基苯氧基基團，并未敘述到哌啶子基甲基苯氧基基團。進一步講，這些發(fā)表僅提及對組胺H2-接受體的拮抗活性，但未描述對胃細胞的保護活性。
許多組胺H2-接受體拮抗物已發(fā)展起來，且在臨床治療中帶來了較高的潰瘍?nèi)?。但是，這已開始帶來一個嚴重的問題，在停止施用至今已知的組胺H2-接受體拮抗物之后，在幾周或幾個月內(nèi)經(jīng)常遇到胃(或十二指腸)潰瘍的復發(fā)和經(jīng)常發(fā)生。近來，為了改善這個問題，一種伴有胃細胞保護劑的組胺H2-接受體拮抗物的同時應用已開始在實踐中嘗試。
另外，人所周知，具有胃細胞保護活性的抗?jié)兯幬飳ξ笣儽葘κ改c潰瘍更有效，而組胺H2-接受體拮抗物對十二指腸潰瘍比對胃潰瘍更有效。
因此，希望一種不僅具有較強的胃抑制分泌活性，而且還具有較強的胃細胞保護活性的新類型的組胺H2-接受體拮抗物可減少胃(或二十二指腸)潰瘍的重復和復發(fā)，且還改善胃(或十二指腸)潰瘍的痊愈率和和胃(或十二指腸)的醫(yī)治方法。
為了改善該已知的組胺H2-接受體拮抗物的弱點，即，為了制止胃(或十二指腸)潰瘍的重復和復發(fā)，我們繼續(xù)研究了新型組胺H2-接受體對拮抗物的發(fā)展。結(jié)果，我們成功地發(fā)展了具有一種較強的胃抑制分泌活性和一種較強的胃細胞保護活性的組胺H2-接受體或拮抗物。
本發(fā)明的化合物為由下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
所表示的脲的衍生物，其水合物和藥物學上可接受的酸加成鹽，其中R1表示一種哌啶子基基團或1-吡咯烷基(pyrrolidino)基團，它可被羥基基團或含有1至3個碳原子的低級烷基基團取代A表示一種乙烯基團，丙烯基團，丁烯基團或1，4-亞丁烯基基團;R2表示一種含有1至20個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團，含有3至6個碳原子的環(huán)烷基基團，芐基基團，或苯基基團，它可含有1至3個取代基如含有1至6個碳原子的低級烷基基團，含有1至3個碳原子的低級烷氧基基團，鹵素原子，三氟甲基基團，氨基基團，硝基基團或亞甲二氧基基團;X表示一種氧原子或硫原子。
根據(jù)本發(fā)明，由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通過下列各種方法來制備。
(1)由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通過使通式(Ⅱ)
的化合物(其中R1和R2/具有與上面所描述的相同的含義)與由通式(Ⅲ)
所表示的異氰酸脂衍生物(其中R2和X具有與上面所描述的相同的含義)反應來制備。典型地，它們可通過使異氰酸脂衍生物(Ⅲ)與通式(Ⅱ)的化合物，在一種合適的溶劑中，例如，乙醇，苯，氯仿，二氯甲烷等中反應來制備。反應溫度在室溫至溶劑的沸點范圍內(nèi)適當?shù)剡x擇。同時，加入一種催化劑，如三乙胺，也是較好的。(2)通式(Ⅰa)
所表示的化合物(其中X1表示一個氧原子，且R1、R2和A具有與上面所描述的相同的含義)可通過使由通式(Ⅳ)
所表示的化合物(其中R2具有與上面所描述的相同的含義)與通式(Ⅱ)的化合物，在N，N′-羥基二咪唑存在下反應來制備。典型地，它們可通過由通式(Ⅳ)所表示的胺與從胺類和N，N′-羰基二咪唑獲得的咪唑羰基酰胺的直接反應來制備。它們也可通過由通式(Ⅱ)所表示的胺與從胺類和N，N′-羰基二咪唑獲得的咪唑羰基酰胺的直接反應來制備。對于咪唑羰基酰胺的分離或不分離的情況并無區(qū)別。該反應的合適的溶劑為有機溶劑如苯，四氫呋喃(THF)，氯仿，二氯甲烷等。反應溫度在室溫至溶劑的沸點的范圍內(nèi)適當?shù)剡x擇。
(3)通式(Ⅰa)
所表示的化合物可通過使通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅴ)
的化合物(其中Y1和Y2表示一種各自獨立的可離去基團)和通式(Ⅳ)的化合物反應來制備。它們可通過反應，一種通式(Ⅱ)的化合物在通式(Ⅴ)的化合物存在下首先轉(zhuǎn)化為其尿烷，將該尿烷與通式(Ⅳ)的化合物反應來制備。它們也可通過反應，通式(Ⅳ)的化合物在通式(Ⅴ)的化合物存在下首先轉(zhuǎn)化為其尿烷，將該尿烷與通式(Ⅱ)的化合物反應來制備。過程中尿烷的分離或不分離的情況并無區(qū)別。該反應的合適的溶劑為有機溶劑如苯，THF，氯仿，二氯甲烷，二甲基酰胺(DMF)等。反應溫度在室溫到溶劑的沸點的范圍內(nèi)適當?shù)剡x擇。在反應時加入催化劑如吡啶，三乙胺等，也是較好的。在這種情況下，希望由通式(Ⅴ)所表示的化合物的可離去基團Y1為鹵素原子例如氯原子以及可離去基團，Y2為低級烷基基團。
(4)由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通過使由通式(Ⅵ)
所表示的苯酚衍生物(其中R1具有與上面所描述的相同的含義)與由通式(Ⅶ)所表示的化合物(其中Y3表示一種離去基團，且R2，A和X具有與上面所描述的相同的含義)反應來制備。該反應的合適的溶劑為有機溶劑如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，3-甲氧基丙醇等。反應溫度可在0℃至溶劑的沸點范圍內(nèi)適當?shù)剡x擇。同時，加入催化劑如堿性催化劑，例如，鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉等，也是較好的。在這種情況下，還希望由通式(Ⅶ)
所表示的化合物的可離去基團Y1為鹵素原子，例如，氯原子或溴原子。
(5)由通式(Ⅰ)所表示的化合物可通過使由通式(Ⅷ)
所表示的化合物(其中R1、A和X具有與上面所描述的相同的含義)與由通式(Ⅳ)所表示化合物反應來制備。該反應的合適的溶劑為有機溶劑如乙醇，苯，氯仿，二氯甲烷，THF，DMF等。反應溫度在室溫至溶劑的沸點范圍內(nèi)適當?shù)剡x擇。同時，加入催化劑，如三乙胺等，也是較好的。
(6)由通式(Ⅰc)
所表示的化合物(其中R3表示一種氨基苯基基團，且R1、A和X具有與上面所描述的相同的含義)可通過氫化由通式(Ⅰb)
所表示的化合物(其中R4表示一種硝基苯基基團，且R1、A和X具有與上面所描述的相同的含義)來制備。該還原通過用金屬如，例如，鐵，錫等，在酸，如，鹽酸，乙酸等存在下，在合適的有機溶劑，如，乙醇，異丙醇，二噁烷等中的反應來完成。反應溫度在室溫至溶劑的沸點范圍內(nèi)適當?shù)剡x擇。該還原也可通過用鈀炭(在炭上的鈀)，在惰性溶劑如，乙醇，異丙醇，3-甲氧基丁醇，二噁烷，DMF等中的催化氫化來完成。溫度在室溫至溶劑的沸點范圍內(nèi)適當?shù)叵葥瘛?br> 進一步講，由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所表示的化合物通過用常用的方法，用酸處理可轉(zhuǎn)化為醫(yī)學上可接受的酸加成鹽。該酸可為無機酸如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸等，或有機酸如，乙酸，丙酸，檸檬酸，乳酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸等。
下列實施例將進一步描述本發(fā)明，但不限于此。
實施例1N-(4-甲氧基苯基)-N′-[3-(3-哌啶子基)甲基苯氧基]脲在一種冰-水浴冷卻下，將4-甲氧基苯基異氰酸酯(1.9克)緩慢地滴加在在乙醇(31)毫升中的3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙胺(3.1克)的混合物中。該反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后在減壓下濃縮。將所產(chǎn)生的殘余物溶于二氯甲烷(50毫升)中，依次用稀鹽酸，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑后，得到粗產(chǎn)物(3.3克)(產(chǎn)率66.0%)。從乙醇中重結(jié)晶該粗產(chǎn)物而給出標題化合物(2.1克)，熔點111-112℃。
C23H31N3O3的分析(%)，計算值(獲得值)C，69，49(69.28);H，7.86(7.86);N，10.57(10.54)。
實施例2-50實施例2-50的化合物，用與實施例1相同的方法合成的分析數(shù)據(jù)概括在表(1)至(4)中。
實施例51N-(4-乙氧基苯基)-N′-[3-(3-呱啶子基甲基苯氧基)丙基]脲(1)在一種冰-水冷卻下，將氯甲酸乙酯(3.6克)滴加至在二氯甲烷(46毫升)中的氨基苯乙醚(4.6克)和三乙胺(3.4克)的混合物中，并在室溫下攪拌該反應物1小時。該反應混合物用水洗滌，用無水硫鎂干燥，并在減壓下濃縮。將所產(chǎn)生的沉淀物懸浮在石油醚中，并通過過濾收集而給出N-(4-乙氧基苯基)氨基甲酸乙酯(4.0克;產(chǎn)率56.9%)熔點90-92℃。
(2)將在3-甲氧基-2-丁醇(20毫升)中的3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙胺(4.7克)和N-(4-乙氧基苯基)氨基甲酸乙酯(4.0克)的混合物回流6小時，然后在減壓下濃縮。所產(chǎn)生的殘余物溶于二氯甲烷中，依次用水，稀鹽酸溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥。在減壓下除去溶劑后，所產(chǎn)生的殘余物通過硅膠閃蒸柱色譜法純化而給出沉淀物(0.9克;產(chǎn)率11.4%)。從乙醇中重結(jié)晶該沉淀物而給出標題化合物(0.5克)熔點109-111℃。
C24H33N3O3的分析(%)，計算值(獲得值)C，70.04(70.18)H，8.08(8.06);N，10.21(10.20)實施例52N-(3，4-亞甲二氧基苯基)-N′-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙基]脲在0-5℃下，將在二氯甲烷(20毫升)中的3，4-亞甲二氧基苯胺(3.4克)滴加至在二氯甲烷(60毫升)中的N，N′-羰基二咪唑(4.0克)的溶液中。該混合物在同樣溫度下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1小時。在0℃下，再將在二氯甲烷(30毫升)中的3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙胺(6.1克)的溶液加至該混合物中。該反應混合物在同樣溫度下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1小時。將水(60毫升)加至該反應混合物中。分離有機層，并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑之后，將所產(chǎn)生的殘余物懸浮在乙醚中，并通過過濾收集而給出粗產(chǎn)物(6.7克;產(chǎn)率67.0%)。從乙醇中重結(jié)晶該產(chǎn)物而給出的標題化合物(5.0克)，熔點128-130℃。
C23H29N3O4的分析(%)，計算值(獲得值)C，67.13(67.13)H，7.10(7.08);N，10.21(10.17)。
實施例53-60實施例53-60的化合物，用與實施例52相同的方法合成的分析數(shù)據(jù)概括在表2中。
實施例61N-(3-氨基苯基)-N′-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙基]脲將錫(2.6克)加至在乙醇(46毫升)中的N-(3-硝基苯基)-N′-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙基]脲(4.6克)的混合物中。在室溫下，在攪拌下將濃鹽酸(1.9毫升)加至該反應混合物中，在一個水浴上加熱下，再加入濃鹽酸(18.2毫升)。將該反應混合物回流6小時，在減壓下濃縮，用水(100毫升)稀釋，用氫氧化鈉水溶液堿化，且用二氯甲烷(200毫升)萃取。有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮給出粗沉淀物(3.8克;產(chǎn)率88.4%)。從乙醇中重結(jié)晶該沉淀物二次而給出標題化合物(1.8克)，熔點116-118℃。
C22H30N4O2的分析(%)，計算值(獲得值)C，69.08(68.91)H，7.91(7.90);N，14.65(14.54)。
實施例62N-甲基-N′-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙基]脲在冷卻下，將氫化鈉(0.7克;60%在油中)分批加至DMF(10毫升)中，再滴加到在DMF(7毫升)中的3-哌啶子基(苯)酚(3.3克)的混合物中，在室溫下攪拌1小時。在室溫下，再將N-(3-氯丙基)-N′-甲基脲(2.6克)加至該反應混合物中，并在同樣的溫度下攪拌3小時。將該反應混合物倒入-水中，并用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。將所產(chǎn)生的殘余物懸浮在石油醚中，并通過過濾收集而給出粗沉淀物(0.8克，產(chǎn)率52.8%)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶該沉淀物而給出標題化合物(0.5克)。
因此所得到的化合物通過分析數(shù)據(jù)的對比與在實施例21中所述的化合物相一致。
實施例63實施例63的化合物，用與實施例62相同的方法合成的分析數(shù)據(jù)概括在表3中。
實施例64N-乙基-N′-[3-(3-哌啶子基甲基苯氧基)丙基]脲在冷卻下，將氫化鈉(0.5克;60%在油中)分批加至DMF(5毫升)中，再滴加在DMF(7毫升)中的3-哌啶子基(苯)酚(2.3克)的混合物，且在室溫下攪拌1小時。在室溫下，將N-(3-氯丙基)-N′-甲基脲(2.0克)加至該反應混合物中，在同樣的溫度下攪拌3小時，并靜置過夜。將該反應混合物倒入冰-水中，并用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。從石油醚中結(jié)晶所產(chǎn)生的殘余物，并通過過濾收集而給出標題化合物(0.6克)。濾液濃縮，并通過硅膠柱色譜法(用丙酮洗脫)而再給出標題化合物(0.8克)。
因此得到的化合物通過分析數(shù)據(jù)的對比與在實施例16中所述的化合物相一致。
本發(fā)明的化合物為如下實驗所示的具有較強的胃抑制分泌作用和胃細胞保護作用的組胺H2-接受體拮抗物。
實驗1胃抑制分泌作用雄性Donryu大鼠，重約200克，在實驗前禁食24小時。在尿烷麻醉(1.25克/千克，腹膜內(nèi)注射)下，切開(下)腹部，并結(jié)扎幽門。在前胃中插入胃套(或插)管(急性瘺(管)方法)。每1小時將來自套(或插)管的胃酸收集至試管中，且滴定酸的排出量。在第一次收集胃液后，用肌注給藥組胺(10毫克/千克)。在第二次收集胃液后，在十二指腸內(nèi)供給藥物。結(jié)果如表4所示。
表4實施例劑量(毫克/千克，皮內(nèi))抑制作用(%)112.570.72598.5149.5
8377.5681.316549.51077.229339.1580.8129.051652.72597.1216.154568.21078.812.551.9甲腈咪哌2580.050100.0實驗2組胺H2-接受體拮抗作用雄性Hartleg豚鼠，重在300和400克之間，用于實驗。切開心房，并在0.5克張力下懸掛在一種含有Krebs-Henseleit溶液的10毫升器官培(organ bath)保持在32±1℃下，并用氣體混合物(95%O2和5%CO2)通氣冒泡。用一個力轉(zhuǎn)移傳送器通過一個應變測量儀記錄收集率。積累濃度對于組胺對心房的正向變時性收縮速率的影響的效應曲線向右面位移并和藥物濃度平行，計算測試藥物的效應作為pA2值。在組胺處理前5分鐘將藥物加至器官浴中。結(jié)果如表5所示。
表5實施例 pA216.5887.38167.18297.45516.60547.56甲腈咪哌6.58實驗3胃細胞保護作用(0.6克當量/升HCl-所引起胃損傷)雄性Donryu大鼠，重約200克，禁食和水24小時?？诜┙o1毫升0.6克當量/升HCl溶液，1小時后殺死該動物。移出各動物的胃，并根據(jù)Brodie和Hanson的方法(胃腸病學38，353-360，1960)，在0.5%中性福爾林溶液中固定。各胃損傷的長度(毫米)在一個解剖顯微鏡下測量并計總值。作為一個評價指數(shù)。在0.6克當量/升HCl溶液處理前口服供給藥物1小時。結(jié)果如表6所示。
表6實施例劑量(毫克/千克口服)抑制作用(%)12530.15045.110067.4126.48655.41667.4
652.6162578.05089.429549.32573.8515063.4636.1542573.05070.1甲腈咪胍10022.0這些數(shù)據(jù)提出本發(fā)明的化合物為具有較強的胃酸抑制分泌作用和胃細胞保護作用的組胺H2-接受體拮抗物。進一步講，它們的胃酸抑制分泌作用比甲腈咪胍更有效。即，本發(fā)明的化合物對在臨床治療消化道潰瘍中可能具有更有效的抗?jié)兓钚浴?br> 權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)(Ⅰ)
的脲的衍生物，其水合物和藥物學上可接受的酸加成鹽，其中R1表示一種哌啶子基基團或1-吡咯烷(pyrrolidino)基基團，它可被羥基基團或含有1至3個碳原子的低級烷基基團；A表示一種乙烯基團，丙烯基團，丁烯基團或1，4-亞丁烯基基團，R2表示一種含有1至20個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團，含有3至6個碳原子的環(huán)烷基基團，芐基基團，或苯基基團，它可含有1至3個取代基如含有1至3個碳原子的低級烷基基團，含有1至3個碳原子的低級烷氧基基團，鹵素原子，三氟甲基基團，氨基基團，硝基基團或亞甲二氧基基團X表示一種氧原子或硫原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中R表示一種哌啶子基基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中R表示一種甲基哌啶子基基團，
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中R表示一種4-羥基哌啶子基基團。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中R表示一種含有1至6個碳原子的直鏈或帶支鏈的低級烷基基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中R表示一種含有3至6個碳原子的環(huán)烷基基團。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種化合物，其特征在于其中A表示一種丙烯或1，4-亞丁烯基基團。
8.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
的一種化合物，其水合物和藥物學上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基基團或1-吡咯烷基基團，它可被羥基基團或含有1至3個碳原子的低級烷基基團所取代;A表示一種乙烯基團，丙烯基團或1，4-亞丁烯基基團;R2表示一種含有1至20個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團，含有3至6個碳原子的環(huán)烷基基團，芐基基團，或苯基基團，它可含有1至3個取代基如含有1至3個碳原子的低級烷基基團，含有1至3個碳原子的低級烷氧基基團，鹵素原子，三氟甲基基團，氨基基團，硝基基團或亞甲二氧基基團;X表子一種氧原子或硫原子;該方法包括將下列結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)
的化合物，其中R1和A如上定義，和下列結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物，其中X和R2如上定義，進行縮合制備。
9.一種制備下列結(jié)構(gòu)式
的一種化合物，其水合物和藥物學上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基基團或1-吡咯烷基基團，它可被羥基基團或含有1至3個碳原子的低級烷基基團所取代;A表示一種乙烯基團，丙烯基團，丁烯基團或1，4-亞丁烯基基團;R2表示一種含1到20個碳原子的直鏈或帶支鏈的基團，含有3至6個碳原子的環(huán)烷基基團，芐基基團，或苯基基團，它可含有1至3個取代基如含有1至3個碳原子的低級烷基基團，含有1至3個碳原子的低級烷氧基基團，鹵素原子，三氟甲基基團，氨基基團，硝基基團或亞甲二氧基基團;X1表示一種氧原子;該方法包括將下列結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)
的化合物，其中R1和A如上定義;和下列結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的化合物，其中R2如上定義，在N，N′-羰基二咪唑存在下進行縮合制備。
10.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)
的一種化合物，其水合物和藥物學上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基基團或1-吡咯烷基基團，它可被羥基基團或含有1至3個碳原子的低級烷基基團取代;A表示一種乙烯基團，丙烯基團，丁烯基團或1，4-亞丁烯基基團;R2表示一種含有1至20個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團，含有3至6個碳原子的環(huán)烷基基團，芐基基團，或苯基基團，它可含有1至3個碳原子的低級烷基基團，含有1至3個碳原子的低級烷氧基基團，鹵素原子，三氟甲基基團，氨基基團，硝基基團或亞甲二氧基基團;X1表示一種氧原子，該方法包括將下列結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)
的化合物，其中R1和A如上定義;和下列結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的化合物，其中R2如上定義;以及下列結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)的化合物，其中Y1和Y2表示一種各自獨立的可離去基團進行縮合反應制備。
11.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
的一種化合物，其水合物和藥物學上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基基團或1-吡咯烷基基團，它可被羥基或含有1至3個碳原子的低級烷基基團取代;A表示一種乙烯基團，丙烯基團，丁烯基團或1，4-亞丁烯基基團;R2表示一種含有1至20個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團，含有3至6個碳原子的環(huán)烷基基團，芐基基團，或苯基基團，它可含有1至3個取代基如含有1至3個碳原子的低級烷基基團，含有1至3個碳原子的低級烷氧基基團，鹵素原子，三氟甲基基團，氨基基團，硝基基團或亞甲二氧基基團;X表示一種氧原子或硫原子;該方法包括將下列結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)
的化合物，其中R1和上定義;和下列結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)
的化合物，其中Y3表示一種可離去基團，X1、A和R2如上定義，進行縮合。
12.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
的一種化合物，其水合物和藥物學上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基或1-吡咯烷基基團，它可被羥基基團或含有1至3個碳原子的低級烷基基團所取代;A表示一種乙烯基團，丙烯基團，丁烯基團或1，4-亞丁烯基基團;R2表示一種含有1至20個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團，含有3至6個碳原子的環(huán)烷基基團，芐基基團，或苯基基團，它可含有1至3個取代基如含有1至3個碳原子的低級烷基基團，含有1至3個碳原子的低級烷氧基基團，鹵素原子，三氟甲基基團，氨基基團，硝基基團或亞甲二氧基基團;X表示一種氧原子或硫原子;該方法包括將下列結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)
的化合物，基中R1、A如上定義;和下列結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的化合物，其中R2如上定義進行縮合。
13.一種制備下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰc)
的一種化合物，其水合物和藥物學上可接受的酸加成鹽的方法，其中R1表示一種哌啶子基基團或1-吡咯烷基基團，它可被羥基基團或含1至3個碳原子的低級烷基基團取代;A表示一種乙烯基團，丙烯基團，丁烯基團或1，4-亞丁烯基基團，R3表示一種氨基苯基基團;X表示一種氧原子或硫原子;該方法包括還原下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)
的化合物，其中R4表示一種硝基苯基基團;R1、A和X如上定義。
14.一種抗?jié)兯幬锝M成，含有下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)
的一種化合物，其水合物和藥物學上可接受的酸加成鹽，其中R1表示一種哌啶子基基團或1-吡咯烷基基團，它可被羥基基團或含有1至3個碳原子的低級烷基基團所取代;A表示一種乙烯基團，丙烯基團，丁烯基團或1，4-亞丁烯基基團，R2表示一種含有1至20個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基基團，含有3至6個碳原子的環(huán)烷基基團，芐基基團，或苯基基團，它可含有1至3個取代基如含有1至3個碳原子的低級烷基基團，含有1至3個碳原子的低級烷氧基基團，鹵素原子，三氟甲基基團，氨基基團，硝基基團或亞甲二氧基基團;X表示一種氧原子或硫原子;和一種惰性的藥物學上可接受的載體。
全文摘要
下列結(jié)構(gòu)式為
文檔編號A61P43/00GK1032009SQ8810475
公開日1989年3月29日 申請日期1988年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月3日
發(fā)明者松久保浩, 松本豐寶, 宮下三朝, 岡村久也, 多賀福太郎, 関口治男, 田佳津宏 申請人:杏林制藥株式會社