專利名稱：新的包含β2腎上腺受體激動(dòng)劑和白三烯受體拮抗劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療炎性疾病/病癥，特別是呼吸疾病的藥用活性物質(zhì)的組合物。
在呼吸疾病如氣喘的發(fā)病機(jī)理中涉及很多不同的炎性介質(zhì)。然而，用于治療呼吸疾病的藥物對(duì)這些疾病的病理特征不總是具有特定選擇性的。因此，盡管已發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)類固醇控制氣喘非常有效，但糖皮質(zhì)類固醇具有較寬的和非特異性作用并且當(dāng)口服時(shí)，可產(chǎn)生一系列副作用。另一方面，吸入糖皮質(zhì)類固醇引起嚴(yán)重副作用的情況似乎少得多。
由于呼吸疾病如氣喘的復(fù)雜性，似乎沒(méi)有任何一種介質(zhì)可令人滿意地單獨(dú)治療該疾病。
因此，需要開發(fā)新的可提供更有效治療炎性疾病的藥物。
因此，本發(fā)明提供一種藥物組合物，它包含第一個(gè)活性組分，即選自福莫特羅及其可藥用衍生物的β2腎上腺受體激動(dòng)劑，和第二個(gè)活性組分，即選自zafirlukast、montelukast及其可藥用衍生物的白三烯受體拮抗劑的混合物。
在本說(shuō)明書中，除非另外說(shuō)明，福莫特羅(也稱eformoterol)的可藥用衍生物是指福莫特羅的可藥用酯、鹽或溶劑化物(例如富馬酸福莫特羅)或所述酯或鹽的可藥用溶劑化物(例如富馬酸福莫特羅二水合物)。應(yīng)該同樣地解釋Zafirlukast或montelukast的可藥用衍生物(例如momtelukast鈉)。
適宜的酯的實(shí)例包括低級(jí)烷基(C1-C6烷基)酯。
如果應(yīng)用，可藥用鹽包括由可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸衍生的酸加成鹽，如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡萄糖酸鹽、丙三羧酸鹽、羥基萘-羧酸鹽或油酸鹽；和由無(wú)機(jī)堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅和鉍鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用有機(jī)堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺、環(huán)胺如精氨酸、甜菜堿、膽堿等的鹽。
可藥用溶劑化物的實(shí)例包括水合物。
本發(fā)明所使用的某些活性組分能夠以立體異構(gòu)體形式存在?？梢岳斫?，本發(fā)明包括活性組分的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體及其混合物包括消旋體?；プ儺悩?gòu)體也組成本發(fā)明方面。
本發(fā)明也提供一種藥用產(chǎn)品，它包含在治療中同時(shí)、順序或分別聯(lián)合使用的第一個(gè)活性組分，即選自福莫特羅及其可藥用衍生物的β2腎上腺受體激動(dòng)劑的制劑，和第二個(gè)活性組分，即選自zafirlukast、montelukast及其可藥用衍生物的白三烯受體拮抗劑的制劑。
另一方面，本發(fā)明提供一種藥盒，它包含第一個(gè)活性組分，即選自福莫特羅及其可藥用衍生物的β2腎上腺受體激動(dòng)劑的制劑，和第二個(gè)活性組分，即選自zafirlukast、montelukast及其可藥用衍生物的白三烯受體拮抗劑的制劑，和同時(shí)、順序或分別給予需要治療的患者所述制劑的說(shuō)明書。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，選擇本發(fā)明活性組分是有利的，因?yàn)樗a(chǎn)生有益的抗炎和支氣管擴(kuò)張藥作用并因此可用于治療各種急性和慢性炎性疾病/病癥如慢性阻塞性肺病(COPD)；氣喘如支氣管性氣喘、變應(yīng)性氣喘、內(nèi)因性氣喘、外因性氣喘和塵埃性氣喘，特別是慢性或慢性頑固性氣喘(例如晚期氣喘和氣道高反應(yīng)性)；鼻炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明藥物組合物可通過(guò)將第一個(gè)活性組分與第二個(gè)活性組分混合來(lái)制備。因此，本發(fā)明另一方面提供制備藥物組合物的方法，它包括將第一個(gè)活性組分，即選自福莫特羅及其可藥用衍生物的β2腎上腺受體激動(dòng)劑，和第二個(gè)活性組分，即選自zafirlukast、montelukast及其可藥用衍生物的白三烯受體拮抗劑混合。
可以選擇性地同時(shí)、順序或分別給予第一個(gè)和第二個(gè)活性組分(而不是上述混合物)來(lái)治療炎性疾病。順序給予是指在給予第一個(gè)和第二個(gè)活性組分中的一個(gè)后立即給予另一個(gè)。如果分別給予它們，但間隔時(shí)間小于大約4小時(shí)，優(yōu)選小于大約2小時(shí)，更優(yōu)選小于大約30分鐘，那么它們?nèi)跃哂蓄A(yù)期的作用。
活性組分可以并且的確通常在與一種或多種可選自，例如助劑、載體、粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑的可藥用組分的混合物中使用。
在上述治療應(yīng)用中，所給予的劑量當(dāng)然將依據(jù)所使用的第一個(gè)或第二個(gè)活性組分，給藥方式，所需要的治療和適應(yīng)癥改變。然而通常，當(dāng)?shù)谝粋€(gè)活性組分采取口服吸入時(shí)的每日總劑量在1-50μg范圍，特別是在1，2，3，4或5至48，優(yōu)選至40，更優(yōu)選至24μg范圍時(shí)，并且當(dāng)?shù)诙€(gè)活性組分采取口服吸入時(shí)的每日總劑量在1-800μg范圍，特別是在1，2，5，10或20至400，優(yōu)選至200μg范圍時(shí)，將獲得令人滿意的結(jié)果。
本發(fā)明藥物組合物、藥用產(chǎn)品或藥盒可以以每日1-4次并且特別優(yōu)選每日1或2次的分劑量給予。
第一個(gè)和第二個(gè)活性組分典型地以溶液劑、懸浮液、氣霧劑和干粉制劑的形式方便地給予(到肺和/或氣道)。
例如，計(jì)量劑量的吸入器裝置可用于給予分散在適宜的推進(jìn)劑中并且含有或不含其它賦形劑如乙醇、表面活性劑或穩(wěn)定劑的活性組分。
適宜的推進(jìn)劑包括烴、氯氟烴和氫氟烷烴(例如七氟烷烴)推進(jìn)劑或任何所述推進(jìn)劑的混合物。特別優(yōu)選的推進(jìn)劑是P134a和P227，其中任一推進(jìn)劑都可以單獨(dú)或與其它推進(jìn)劑和/或表面活性劑和/或其它賦形劑聯(lián)合使用。
也可以使用經(jīng)過(guò)或未經(jīng)過(guò)適宜的pH和/或張力調(diào)節(jié)的、以單位劑量或多劑量制劑存在的霧化水懸浮液，或者優(yōu)選水溶液。
干粉吸入器也可以用于單獨(dú)或與可藥用載體聯(lián)合給予活性組分，在后一情況下，可給予磨碎的粉劑或有序混合物。干粉吸入器可以是單劑量的或多劑量的并且可使用干粉或含干粉的膠囊。
計(jì)量劑量的吸入器、霧化和干粉吸入器裝置是公知的并且各種所述裝置都可獲得。
本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明藥物組合物、藥用產(chǎn)品或藥盒在生產(chǎn)用于治療炎性疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明也提供治療炎性病癥的方法，它包括給予需要治療的患者治療有效量本發(fā)明藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步還提供治療炎性病癥的方法，它包括同時(shí)、順序或分別給予需要治療的患者(a)、一定(治療有效)劑量的第一個(gè)活性組分，即選自福莫特羅及其可藥用衍生物的β2腎上腺受體激動(dòng)劑；和(b)、一定(治療有效)劑量的第二個(gè)活性組分，即選自zafirlukast、montelukast及其可藥用衍生物的白三烯受體拮抗劑。
在本發(fā)明說(shuō)明書中，除非有相反的特定說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“治療”也包括“預(yù)防”。也應(yīng)該相應(yīng)地解釋術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療上”。
預(yù)期，對(duì)于以前患有過(guò)所述疾病或病癥，或者被認(rèn)為具有增加的患所述疾病或病癥危險(xiǎn)的人來(lái)說(shuō)，預(yù)防和治療是特別相關(guān)的。處于患特定疾病或病癥危險(xiǎn)的患者通常包括有該疾病或病癥家族史的，或者通過(guò)基因試驗(yàn)或篩選已被鑒定為特別容易患所述疾病或病癥的那些人。
現(xiàn)通過(guò)下列例舉的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步理解本發(fā)明。這些實(shí)施例描述特定的可以被制備成口腔吸入的干粉制劑的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它以混合物形式包含β2腎上腺受體激動(dòng)劑第一個(gè)活性組分β2腎上腺受體激動(dòng)劑，即選自福莫特羅及其可藥用衍生物；和第二個(gè)活性組分白三烯受體拮抗劑，選自zafirlukast、montelukast及其可藥用衍生物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中第一個(gè)和第二個(gè)活性組分以其可藥用鹽、酯或溶劑化物或者酯或鹽的溶劑化物形式存在。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中第一個(gè)活性組分是富馬酸福莫特羅二水合物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中第二個(gè)活性組分為Zafirlukast。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中第二個(gè)活性組分為montelukast鈉。
6.權(quán)利要求1-5的任一組合物，所述組合物制備為通過(guò)口腔吸入給藥的制劑。
7.權(quán)利要求1的組合物在制備用于治療炎性病癥的藥物中的應(yīng)用。
8.一種制備權(quán)利要求1的藥物組合物的方法，該方法包括將第一個(gè)活性組分和第二個(gè)活性組分混合。
9.一種治療炎性病癥的方法，該方法包括給予需要治療的或者治療有效量的權(quán)利要求1的藥物組合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中炎性病癥是氣喘或慢性阻塞性肺病。
11.一種藥用產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括在治療中同時(shí)、順序或分別聯(lián)合使用的第一個(gè)活性組分，即選自福莫特羅及其可藥用衍生物的β2腎上腺受體激動(dòng)劑的制劑，和第二個(gè)活性組分，即選自zafirlukast、montelukast及其可藥用衍生物的白三烯受體拮抗劑的制劑。
12.權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中第一個(gè)和第二個(gè)活性組分以其可藥用鹽、酯或溶劑化物或者酯或鹽的溶劑化物形式存在。
13.權(quán)利要求11或12的產(chǎn)品，其中第一個(gè)活性組分是富馬酸福莫特羅二水合物。
14.權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中第二個(gè)活性組分為Zafirlukast。
15.權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中第二個(gè)活性組分為montelukast鈉。
16.權(quán)利要求11的產(chǎn)品在制備用于治療炎性病癥的藥物中的應(yīng)用。
17.一種藥盒，該藥盒包括第一個(gè)活性組分，即選自福莫特羅及其可藥用衍生物的β2腎上腺受體激動(dòng)劑的制劑，和第二個(gè)活性組分，即選自zafirlukast、montelukast及其可藥用衍生物的白三烯受體拮抗劑的制劑，和同時(shí)、順序或分別給予需要治療的患者所述制劑的說(shuō)明書。
18.權(quán)利要求17的藥盒，其中第一個(gè)和第二個(gè)活性組分以其可藥用鹽、酯或溶劑化物或者酯或鹽的溶劑化物形式存在。
19.權(quán)利要求17或18的藥盒，其中第一個(gè)活性組分是富馬酸福莫特羅二水合物。
20.權(quán)利要求17的藥盒，其中第二個(gè)活性組分為Zafirlukast。
21.權(quán)利要求17的藥盒，其中第二個(gè)活性組分為montelukast鈉。
22.權(quán)利要求17的藥盒在制備用于治療炎性病癥的藥物中的應(yīng)用。
23.一種治療炎性病癥的方法，該方法包括同時(shí)、順序或分別給予需要治療的患者(a)、一定劑量的第一個(gè)活性組分，即選自福莫特羅及其可藥用衍生物的β2腎上腺受體激動(dòng)劑；和(b)、一定劑量的第二個(gè)活性組分，即選自zafirlukast、montelukast及其可藥用衍生物的白三烯受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種包含β2腎上腺受體激動(dòng)劑的第一個(gè)活性組分和白三烯受體拮抗劑的第二個(gè)活性組分的用于治療炎性病癥的藥物組合物、藥用產(chǎn)品或藥盒。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1387431SQ0081536
公開日2002年12月25日 申請(qǐng)日期2000年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月3日
發(fā)明者J·特羅法斯特 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司