專利名稱：對于和涉及(s)-去甲氟苯氧丙胺的改進的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了新的結(jié)晶型的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物。
在過去十年間，對于在單胺的吸收與多種疾病和病情之間的關(guān)系已有了認識和研究。例如氟苯氧丙胺(d1-N-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-3-苯基丙胺)的鹽酸鹽是一種選擇性的血清素(5-羥色胺)吸收抑制物在美國市場上對用于治療抑郁癥的氟苯氧丙胺鹽酸化物是以商標為PROZAC
出售的，這種化合物在美國專利4，018，895、4194，009和4，314，081的許多敘述中是作為有能力的、有選擇性的血清素吸收抑制物。
氟苯氧丙胺是兩種對映異構(gòu)體的外消旋體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它的各個對映體的生物活性和藥理活性基本上是相同的;見Robertson等人載于J.Med.Chem.，31，1412(1988)和本文引用的參考文獻。
去甲氟苯氧丙胺[3-(4-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺]是氟苯氧丙胺的一種代謝物而且已知它可阻滯一元胺特別是5-羥色胺的吸收。見美國專利4，313，896號。對于去甲氟苯氧丙胺則僅僅對其外消旋體進行過鑒定。由于這個化合物是氟苯氧丙胺的代謝物，據(jù)信在施用氟苯氧丙胺所見到的生物活性中這個化合物起了部分作用。由于氟苯氧丙胺的eudismic率即它的兩個對映體的親和率或活性率，大約是統(tǒng)一的，一般的想法會提示去甲氟苯氧丙胺的各個對映體會相似地具有相等的活性。令人驚奇的是，根據(jù)本發(fā)明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，去甲氟苯氧丙胺的S-型對映體的活性基本上比它的R-型光學(xué)對映體的活性強。
用本專業(yè)技術(shù)員所知的許多方法中的任何方法可制備(S)-去甲氟苯氧丙胺，例如在美國專利4，313，896號中就提供了幾種制備去甲氟苯氧丙胺的外消旋物的方法，再者，可用標準的方法將氟苯氧丙胺的外消旋物解析成它的S-型和R-型組分。特別是可將去甲氟苯氧丙胺與一種對映體的純手性衍生作用試劑反應(yīng)，在非對映體的衍生物的不同物理化學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上解析，然后轉(zhuǎn)化成去甲氟苯氧丙胺的兩個分離的對映異構(gòu)體。完成這個衍生作用的特別好的方法是類似于在Robertson等人的文章[J.Med.Chem.，31，1412(1988)]所敘述的方法，其中將氟苯氧丙胺與一種光學(xué)活性型的異氰酸1-(1-萘基)乙酯作用以形成氟苯氧丙胺的尿素衍生物，通過高壓液態(tài)色譜法可將去甲氟苯氧丙胺非對映體脲類的一種相似的混合物分離成單個的非對映體。另一方面，每一個非對映異構(gòu)體可再水解成去甲氟苯氧丙胺的單個對映體。
制備(S)-去甲氟苯氧丙胺的較好方法與在Robertson等人的參考文獻中標記的反應(yīng)路線圖Ⅰ相似，(S)-(-)-3-氯-1-苯基丙醇(Ⅱ)是可在市場上買到的或者可用3-氯苯基·乙基(甲)酮的手性還原作用來制備。可將化合物(Ⅱ)轉(zhuǎn)化成(S)-3-氨基-1-苯基丙醇(Ⅲ)。雖然將氯化物中間物轉(zhuǎn)化成氨基化合物的許多途徑都是可用的，但較好的方法是將氯化物轉(zhuǎn)化成可被轉(zhuǎn)化成所需要的伯氨基中間物Ⅲ的N-取代鄰苯二甲酰亞胺中間物。這一反應(yīng)序列是一種Gabriel合成作用，其中將鄰苯二甲酰亞胺的鉀鹽與(S)-(-)-3-氯-1-苯基丙醇反應(yīng)，最好是在非活性溶劑如二甲基甲酰胺或者特別是二甲基亞砜的存在下，以制備(S)-3-鄰苯二甲酰亞胺基-1-苯基丙醇中間物，該鄰苯二甲酰亞胺基中間物可被水解，以提供所需的氨基中間物Ⅲ。但是，為了防止可能發(fā)生的中間物的外消旋化作用，較好是將鄰苯二甲酰亞胺中間物在一種非活性溶劑如乙醇中用肼處理以提供所需的(S)-3-氨基-1-苯基丙醇中間物Ⅲ。然后將后面的化合物在二甲基乙酰胺或某些其他的非活性溶劑(較好是二甲基亞砜)中與氫化鈉反應(yīng)以產(chǎn)生醇鹽，在用4-氯或4-氟-三氟甲苯處理下，導(dǎo)致一個輕易發(fā)生的親核芳香取代作用，以制得(S)-去甲氟苯氧胺。
用還原劑如氫化雙(2-甲氧乙氧基)鋁鈉在非活性溶劑如二甲氧基乙烷中處理從市場上買到的(R)-3-苯基環(huán)氧乙烷甲醇[(2R，3R)-(+)-3-苯基縮水甘油]以得到(S)-1-苯基-1，3-丙二醇，然后將此二醇中間物的伯醇基團轉(zhuǎn)化成可用氨置換的好的離去基團，舉例來說可在一種惰性溶劑中用非活性堿，例如在四氫呋喃或二氯甲烷中應(yīng)用三乙胺來處理(S)-1-苯基-1，3-丙二醇。用一種磺酰氯如甲烷磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、或是優(yōu)選的對溴苯磺酰氯處理則可得到相應(yīng)的磺酸酯，如分別得到甲磺酰酯、甲苯磺酰酯、對氯苯磺酰酯、或?qū)︿灞交酋ｕ?。當用氨例如溶于一種醇(如甲醇)中的氣態(tài)氨，在壓力下(如在60p.s.i.)處理這些磺酸酯的任何一個，可得到相應(yīng)的胺磺酸鹽，在用堿處理之下該磺酸鹽可被轉(zhuǎn)化成化合物Ⅲ。這一反應(yīng)序列較好是用于大規(guī)模的制備。
制備式Ⅲ化合物的一個少用的直接途徑包括使用市售的(R)-1-苯基-1，2-乙二醇的磺酸酯(如上節(jié)所提到的磺酸酯)，用甲硅烷基保護留下的醇，例如在非活性堿(如咪唑)存在下，在如二甲基甲酰胺的這樣的一種惰性溶劑中，使醇與氯化叔丁基二甲基甲硅烷反應(yīng)。然后這個被保護的磺酸酯可在一非活性溶劑如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中和在溫度約為50-100℃時與氰化物(如氰化鉀或氰化鈉)反應(yīng)而得到被甲硅烷基保護的(R)-3-苯基-3-羥基丙腈，該產(chǎn)物可被還原(例如用硼烷或氫化鋁試劑，特別是用在四氫呋喃中的硼烷-四氫呋喃復(fù)合物)并水解(如用3N鹽酸處理)而得到化合物Ⅲ，這一方法特別是用于制備放射性標記的化合物Ⅲ例如應(yīng)用14C-標記的氰化鈉來反應(yīng))。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該化合物的鹽酸鹽特別適宜作醫(yī)藥用途。以下的實例進一步說明(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物的制備。
實例1(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物A.(S)-3-鄰苯二甲酰亞氨基-1-苯基丙醇。
在含有470mg(S)-(-)-3-氯-1-苯基丙醇的4ml二甲基甲酰胺溶液中加入含有612mg鄰苯二甲酰亞胺鉀的4ml二甲基甲酰胺。將此混合物在100℃加熱6小時，然后使之冷卻至室溫再攪拌過夜。過濾該混合物，用水稀釋該濾液，再用乙酸乙酯萃取該稀釋液。先用水洗滌有機層一次，然后用0.2N氫氧化鈉溶液洗滌一次，再用水洗滌一次，最后用氯化鈉的飽和溶液洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮而得到730mg不透明的固化油。用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到350mg標題中間物是一種白色粉末，熔點80-82.5℃。
分析C17H15NO3計算值C，72.58;H，5.38;N，4.98實測值C，72.57;H，5.40;N，4.96B.(S)-3-氨基-1-苯基-1-丙醇的制備在含有4.04g(S)-3-鄰苯二甲酰亞氨基-1-苯基-1-丙醇的100ml乙醇中加入2.5ml無水肼。將該混合物在氮氣氛中加熱回流3.5小時，冷卻至室溫，再攪拌過夜。過濾除去所得到的沉淀再將濾液在真空中濃縮。用乙醚和25ml 5N氫氧化鈉處理所得到的油。分離液層并用硫酸鈉干燥有機層然后在真空中濃縮而得到1.92g不透明的油。用在乙酸乙酯中的草酸處理200mg這種油再在乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶以得到210mg標題中間物，是一種草酸鹽，熔點161-162℃。
分析該草酸鹽C11H15NO5計算值C，54.77;H，6.27;N，5.81;
實測值C，54.96;H，6.15;N，5.79。
C.(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物的制備。
在含有484mg 60%氫化鈉(在油中)的10ml二甲基乙酰胺淤漿加入含有1.74g(S)-3-氨基-1-苯基-1-丙醇的40ml二甲基乙酰胺。將該混合物在70℃加熱10分鐘再將4-氟三氟甲苯(1.54ml)加到反應(yīng)混合物中并在100℃加熱該溶液3小時。再將此混合物傾入冰水中并用乙醚萃取。用水洗滌有機萃取液3次，用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，再用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮而得到2.96g黃色的油。用硅膠的高壓液態(tài)色譜法純化該油，用二氯甲烷至含10%甲醇的二氯甲烷(其中已加入0.5%的氫氧化銨)進行梯度洗脫，合并所需的液份并在真空中濃縮以產(chǎn)生1.5g標題產(chǎn)物(堿)，是一種琥珀色的油。
用氯化氫氣處理含于20ml乙醚中的229mg(S)-氟苯氧丙胺。在加入30ml己烷后，將溶液放入冰箱中，用過濾回收所得到的固體產(chǎn)生162mg標題產(chǎn)物，熔點128-130℃。
分析C16H16F3N·HCl;
計算值C，57.93;H，5.17;N，4.22;
實測值C，57.86;H，4.94;N，4.15。
如前所見，前述的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物是通過在乙醚中溶解游離堿物料，用氯化氫氣鼓泡、加入己烷類并冷卻而制成的。用X-射線粉末衍射分析測定出這種物質(zhì)是無定形的或者是結(jié)晶形的和無定形物質(zhì)的無限定的混合物。應(yīng)用在醚中的濃鹽酸并試圖從乙醚/環(huán)己烷中結(jié)晶，得到相同的結(jié)果。由于這一物質(zhì)易于吸濕從而缺乏必要的穩(wěn)定性，因此這一物質(zhì)不適于作藥物制劑如片劑或膠囊劑使用。
本發(fā)明提供了穩(wěn)定的結(jié)晶形的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物適于直接用于藥物制劑如片劑和膠囊劑中。以下的實例說明新的結(jié)晶形的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物的制劑，在下文中該化合物被指定為“1-型”。
實例2
將5.1g(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物溶于15ml含水乙醚(用乙醚與200ml水搖蕩而成并在應(yīng)用前分離出各液層)中，加入石油醚(15ml)，并使該溶液在室溫靜置過夜。過濾回收所生成的固體，用石油醚洗滌經(jīng)干燥后得到3.33g(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型結(jié)晶，熔點130-131.5℃。應(yīng)用具有石墨單色儀的衍射計(Cu/k α幅射波長＝1.5418A)測得有代表性的X-射線粉末衍射花樣如下(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型晶面平面間的間隙 強度比d(
) I/Io16.83 0.1511.89 0.1910.63 0.037.51 0.106.05 0.035.95 0.075.69 0.305.60 0.025.39 0.185.30 0.035.13 0.104.91 0.434.76 0.054.67 0.054.54 0.134.38 0.124.20 1.004.11 0.134.08 0.203.96 0.103.89 0.053.76 0.56
(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型晶面平面間的間隙 強度比d( ) I/Io3.69 0.053.53 0.063.45 0.183.36 0.213.30 0.053.19 0.043.12 0.033.06 0.042.94 0.082.77 0.052.61 0.042.57 0.042.49 0.012.36 0.042.13 0.032.06 0.021.62 0.01通過重結(jié)晶其他型的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物或無限定的或從一種含水醚(即一種醚如乙醚或較好是叔丁基甲基醚的醚與水一起搖蕩，并在使用前分離各層)與石油醚或庚烷的混合物中所得的無定形的鹽酸鹽可制備1-型。1-型也可以(最好是)通過從含量不高于15%(體積/體積)乙酸乙酯的庚烷中所得的非1-型的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物的結(jié)晶作用而得到。
延長放置2-型也可形成1-型。因此，本發(fā)明也提供了在制備1-型中可用作中間物的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物2-型。指定為2-型的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物結(jié)晶是應(yīng)用與以上所述相同的方法，當應(yīng)用四氫呋喃(THF)/庚烷或乙酸乙酯/環(huán)己烷混合溶劑以制備或重結(jié)晶該產(chǎn)物時制得的。
雖然2-型的熔點看來是130℃，然而被觀察到的熔態(tài)正是1-型的熔態(tài)。在測定熔點的過程中，有一種2-型的固態(tài)轉(zhuǎn)變成1-型的固態(tài)。在升高溫度時這一轉(zhuǎn)變很快，而在室溫時這一轉(zhuǎn)變則發(fā)生得較慢，下面的例子說明2-型的制備。
實例3將4g-(S)-去甲氟氧苯丙胺鹽酸化物溶于16ml THF中。加入60ml庚烷，再將此溶液加熱至回流溫度，然后加入另一份THF至成均相。將該溶液冷卻并在室溫靜置?；厥账玫漠a(chǎn)物(2.5g)，呈白色針狀。在靜置數(shù)月后，鑒定該產(chǎn)物是2-型物質(zhì)。下面給出2-型化合物的有代表性的X-射線粉末衍射花樣
(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物2-型晶面平面間的間隙 強度比d(
) I/IO17.67 0.6815.65 0.2312.04 0.1411.27 0.398.86 0.127.47 0.137.23 0.346.01 0.385.70 0.275.39 0.475.22 0.294.91 0.694.84 0.434.55 0.224.32 1.004.20 0.453.94 0.963.85 0.683.76 0.223.71 0.203.53 0.873.45 0.303.30 0.333.14 0.163.07 0.312.94 0.222.32 0.192.20 0.132.02 0.02
指定為3-型的第三種形式的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物是在從甲苯、甲苯/庚烷、或至少含有15%(V/V)乙酸乙酯的庚烷中制備或結(jié)晶時生成的。以下實例說明這種多晶型物的制備。
實例4將40g(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物溶于100ml乙酸乙酯中。將溶液加熱至75-80℃。將庚烷(400ml)熱至90℃再加到(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物/乙酸乙酯溶液中。使溶液混合物冷卻并用過濾回收所得到的白色結(jié)晶，用新鮮的溶劑混合物洗滌以產(chǎn)生3-型產(chǎn)物，產(chǎn)率為68%。3-型具有以下的代表性的X-射線粉末衍射花樣
(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物3-型晶面平面間的間隙 強度比d(
) I/IO15.49 0.3614.28 0.0111.36 0.039.25 0.038.79 0.097.18 0.106.70 0.026.04 0.235.92 0.105.84 0.055.68 0.365.58 0.085.49 0.115.26 0.085.19 0.144.89 0.124.79 0.124.64 1.004.57 0.714.26 0.034.17 0.144.04 0.063.84 0.173.78 0.223.76 0.353.68 0.203.60 0.353.46 0.103.35 0.113.30 0.103.25 0.043.10 0.043.02 0.032.97 0.042.94 0.052.84 0.082.60 0.04
正如將被本專業(yè)的技術(shù)人員所認識到的，那樣，根據(jù)化合物或結(jié)晶的純度、用作此項分析的儀器或操作人員等的不同，晶面平面間的間隙和強度比的精確值可能有輕微的改變。這一意見特別適用于強度比(I/I。)其中預(yù)期會有大的改變。
當應(yīng)用干涉儀通過X-射線粉末衍射測定時本發(fā)明復(fù)蓋了基本上具有與如上所述相同的晶面平面間的間隙的各個多晶型物。用上述方法生產(chǎn)的多晶型物將基本上不混雜有無定形的形式。
(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型和3-型對于抑制4-羥色胺的吸收是有用的。因此，本發(fā)明的另一方面是有關(guān)抑制哺乳動物體內(nèi)對5-羥色胺吸收的方法，該方法包括對需要增加5-羥色胺的神經(jīng)傳導(dǎo)的哺乳動物施用藥物有效量的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型或3-型。
在本文中應(yīng)用的名詞“藥物有效量”，表示能夠抑制5-羥色胺吸收的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型或3-型的量。根據(jù)本發(fā)明施用的化合物的具體劑量，當然要由圍繞該病例的具體環(huán)境包括施用路線，被治療的具體條件以及類似的各種考慮而定?？赏ㄟ^多種途徑施用(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型或3-型，包括口服的、直腸的、經(jīng)皮膚的、皮下的、靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的或經(jīng)鼻內(nèi)的途徑。典型的日劑量為含有約0.01mg/kg，至約20mg/kg(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型或3-型，較好的日劑量是約0.05至約10mg/kg，理想的是約0.1至約5mg/kg。
(S)-去甲氟苯氧丙胺-1型或3-型有能力治療哺乳動物受含5-羥色胺的系統(tǒng)影響的多種疾病，例如肥胖癥、貪食癥、強迫觀念-行為的失調(diào)，抑郁癥、攻擊行為癥、酒精中毒、痛癥、月經(jīng)期前的縮合癥、失憶癥、焦慮癥、驚恐發(fā)作、吸煙、與尼古丁脫癮相關(guān)的縮合癥、睡眠失調(diào)如發(fā)作性睡眠病或睡眠窒息癥、泌尿失禁、物質(zhì)濫用(如可卡因、海洛因、安非他明、等等)、呆癡、與早老性呆癡癥相關(guān)的感情絮亂以及偏頭痛。在溶解血栓的或血管成形術(shù)治療后應(yīng)用該化合物有助于增加重通率，并可用于防止在血栓碎烈或血管成形術(shù)治療之后的再狹窄或血管痙攣。(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型和3-型對于同時施用的藥物如巴比妥酸鹽或三環(huán)的抗抑郁等的代謝也有少許影響，而不同于氟苯氧丙胺。相對來說，(S)-去甲氟苯氧丙胺1-型和3-型是無毒的并有優(yōu)異的治療指數(shù)。因此，本發(fā)明也提供了用以上所述用于抑制在哺乳動物體內(nèi)5-羥色胺吸收的劑量以治療上述疾病。
進行以下的實驗是在與(S)-去甲氟苯氧丙胺相關(guān)的對映體、外消旋體以及與可比較的氟苯氧丙胺類似物相比較下證明(S)-去甲氟苯氧丙胺對抑制5-羥色胺的吸收的能力。在藥物進展探索雜志[Drug Deve lopment Research 6397-403(1985)]中Wong等人說明了這個一般性的方法。
將得自Harlan Industries(Cumberland，1N)的雄性Spraque-Dawley大鼠(110-150g)在用于研究之前任意飼以Purina Chow飼料至少三天。斷頭殺死大鼠。將整個大腦除去并解剖。將大腦皮質(zhì)在9體積含有0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的介質(zhì)中均化，在用差速離心法以1，000g10分鐘和17，000g28分鐘離心后分離出粗的突觸體制劑。將最后的片狀沉淀物懸浮在同一介質(zhì)中并在冰中保存直到當天應(yīng)用時。
用以下的方法測定突觸體對3H-血清素(3H-5-羥基色胺，3H-5HT)的吸收。將皮質(zhì)的突觸體(相當于1mg蛋白質(zhì))在1ml含有10mM葡萄糖、0.1mM異煙酰異丙肼、1mM抗壞血酸、0.17mM EDTA、50nM H-5HT以及適當濃度的試驗化合物的Krebs-硫酸氫鹽介質(zhì)中并在37℃培育5分鐘，立即用2ml冰冷的Krebs-碳酸氫鹽緩沖液稀釋反應(yīng)混合物并在真空下用一細胞收獲器(Brandel Gaithersburg，MD)過濾，用約5ml冰冷的0.9%鹽水洗滌過濾器二次并轉(zhuǎn)移到含有10ml閃爍流體(PCS，Amersham，Arlington Heights IL)的計數(shù)管中，用液體閃爍分光光度計量度放射活性。以在4℃時H-5HT的積累素示基底并從所有的樣品中減去。
在下表Ⅰ中說明了從兩個并列的實驗中所得的對(S)-去甲氟苯氧丙胺和其相關(guān)的化合物的評估結(jié)果。在該表中，第1欄確定評估的化合物，第2欄提供了需要抑制50%血清素(5HT)吸收的試驗化合物的毫微摩爾濃度并在該表中以IC50來指示出。第一個實驗應(yīng)用了舊的一組3H-5HT，而第二個實驗應(yīng)用了新的一組3H-5HT。
表Ⅰ在玻璃器內(nèi)5HT吸收的抑制作用化合物 5HT IC50(nM)實驗1 實驗2(R，S)-去甲氟苯氧丙胺 202 55.8(R)-去甲氟苯氧丙胺 1051 484.1(S)-去甲氟苯氧丙胺 69 29.8(R，S)-氟苯氧丙胺 79 34.4(R)-氟苯氧丙胺 127 39.7(S)-氟苯氧丙胺 93 25.0對于本發(fā)明的化合物較好是在施用前配制。因此，本發(fā)明還有另一個具體體現(xiàn)是包括了(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型和用于其中的一種或幾種可在藥物中使用的載體、釋釋劑或者賦形劑的藥物制劑。
本發(fā)明的藥物制劑是使用已知的和易于得到的成份并用已知的方法制成的。在制造本發(fā)明的組合物時，通常將活性組分與載體混合，或者用載體稀釋，或者包封在可以是以膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式的載體中。當將載體用作稀釋劑時，它可以是對于活性成份起載體、賦形劑或介質(zhì)作用的一種固體、半固體或液體物質(zhì)。因此，這個組合物可以是片劑、小丸、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(以固體或在一種液體介質(zhì)中)、軟膏(含10%(重量)的活性化合物)、軟和硬明膠膠囊、栓劑、消毒的注射溶液和消毒包裝的粉劑等形式。
適合的載體、賦形劑和稀釋劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、白明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水成的糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。這些配方可進一步包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑和香味劑?？膳渲票景l(fā)明的組合物以便提供在應(yīng)用技術(shù)上已知的方法施用于病人之后能快速的、耐久的或緩釋的活性成分。
這些組合物較好是配制成單位劑量的形式每一劑量含有約5至約500mg通常是約25至約300mg的活性成份。“單位劑量形式”這一名詞是指作為單元的劑量適合于人類或其他哺乳動物的、有形的分離的單位，每一單元含有預(yù)定量的、計算出可產(chǎn)生所希望的治療效果的活性物質(zhì)與適當?shù)乃幱幂d體相結(jié)合。
以下的配方實例僅僅是說明本發(fā)明而不意圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
配方1應(yīng)用以下成分制備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型 1.44淀粉 226.6聚硅氧烷液體350cs 2.0總量 230.04mg
將上述成份混合并以230.04mg的量裝填入硬明膠膠囊中配方2應(yīng)用以下成份制備膠囊量(mg/膠囊)(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物3-型 28.78淀粉 199.2聚硅氧烷液體350cs 2.0總量 229.98mg將上述成份混合并以229.98mg的量裝填入硬明膠膠囊中。
配方3應(yīng)用以下成份制備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型 250干淀粉 200硬脂酸鎂 10總量 460mg將上述成份混合并以460mg的量填充入硬明膠膠囊中。
配方4應(yīng)用以下成份制備一種片劑
量(mg/藥片)(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物3-型 250微晶纖維素 400二氧化硅(焙制的) 10硬脂酸 5總量 665mg將各組份混合并壓成片，每片重量為665mg。
配方5按以下成份制成每片含60mg活性成分的片劑(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型 60mg淀粉 45mg維晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(以10%的水溶液) 4mg羧甲基鈉淀粉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1mg總量 150mg將該活性成份、淀粉和纖維素通過45號網(wǎng)目的美國篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得到的粉末混合，然后將此混合物粉末經(jīng)過14號網(wǎng)目的美國篩。將如此生產(chǎn)出的顆粒在50℃干燥并通過18號網(wǎng)目的美國篩。再將預(yù)先通過60號網(wǎng)目的美國篩的羧甲基鈉淀粉、硬脂酸鎂和滑石粉加到顆粒中，在混合后再在壓片機上壓成每片重150mg的片劑。
配方6
各含80mg藥物的膠囊配制如下(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物1-型 80mg淀粉 59mg維晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2總量 200mg將活性成份、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過45號網(wǎng)目美國篩，再以200mg的量填充入硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.一種制備基本上具有以下X-射線粉末衍射花樣的晶面平面間間距的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物結(jié)晶的方法16.83，11.89，10.63，7.51，6.05，5.95，5.69，5.60，5.39，5.30，5.13，4.91，4.76，4.67，4.54，4.38，4.20，4.11，4.08，3.96，3.89，3.76，3.69，3.53，3.45，3.36，3.30，3.19，3.12，3.06，2.94，2.77，2.61，2.57，2.49，2.36，2.13，2.06，and1.62d(A)；該方法包括在含水乙醚/石油醚，含水乙醚/庚烷，或者含有少于15%(體積/體積)乙酸乙酯的庚烷中使(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物結(jié)晶。
2.一種制備基本上具有以下的X-射線粉末衍射花樣的(S)-去甲氟苯氧丙烷鹽酸化物結(jié)晶的方法17.67，15.65，12.04，11.27，8.86，7.47，7.23，6.01，5.70，5.39，5.22，4.91，4.84，4.55，4.32，4.20，3.94，3.85，3.76，3.71，3.53，3.45，3.30，3.14，3.07，2.94，2.32，2.20，and 2.02 d(A);該方法包括在四氫呋喃/庚烷或乙酸乙酯/環(huán)己烷中使(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物結(jié)晶。
3.一種制備基本上具有以下的X-射線粉末衍射花樣的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物結(jié)晶的方法15.49，14.28，11.36，9.25，8.79，7.18，6.70，6.04，5.92，5.84，5.68，5.58，5.49，5.26，5.19，4.89，4.79，4.64，4.57，4.26，4.17，4.04，3.84，3.78，3.76，3.68，3.60，3.46，3.35，3.30，3.25，3.10，3.02，2.97，2.94，2.84，and 2.60 d(A);該方法包括在甲苯，甲苯/庚烷或含有至少15%(體積/體積)乙酸乙酯的庚烷中使，(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物結(jié)晶。
4.一種制備藥物制劑的方法，該方法包括將在權(quán)利要求1或3中所限定的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物結(jié)晶與用于此制劑的一種或幾種可在藥物中應(yīng)用的載體、稀釋劑、或賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的結(jié)晶型的(S)-去甲氟苯氧丙胺鹽酸化物。
文檔編號A61P25/28GK1054418SQ9110129
公開日1991年9月11日 申請日期1991年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月28日
發(fā)明者雷·W·富勒, 戴維·米歇爾, 戴維·W·羅伯遜, 格雷戈里·A·斯蒂芬森, 王大維 申請人:伊萊利利公司