專(zhuān)利名稱：一類(lèi)具有新型結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)奇墩果酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法、含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備抗炎、抗腫瘤和抗心血管疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
齊墩果酸(oleanolic acid, OA )是五環(huán)三萜類(lèi)化合物，是一種天然產(chǎn)物化學(xué)成分， 廣泛分布于植物界，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，有126種植物含有OA。在常用的植物中，如丁香、大棗、 川西獐牙菜、女貞子、牛膝、西洋參、蘇合香、連翹、青葉膽、琵琶葉、柿葉、景天三七、人參、山芝麻、甘草、關(guān)木通、東北龍膽、雪膽、摁木、小茴香、夏枯草中都含有OA。OA在五加科、葫蘆科、鐵青樹(shù)科、毛茛科等植物的根和根莖(如雪膽、摁木)中主要以游離或結(jié)合成苷的形式存在。OA為五環(huán)三萜類(lèi)化合物，化學(xué)名為(3 β ) -3-Hydroxyo lean-12-en_28-oic acid,分子式為C3tlH48O3，為白色簇狀針晶，無(wú)色、無(wú)味、無(wú)臭、不溶于水，可溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等。熔點(diǎn)310°C，比旋度[a]12D+79.50 (氯仿中) ,Liebermann-Burchard 反！^呈胃紅^^。OA是植物化學(xué)成分，毒性很低，具有多種生物活性抗病毒、消炎、增強(qiáng)免疫和抑制免疫(免疫雙向調(diào)解作用)、抑制血小板凝集、降血脂、降糖、保肝、護(hù)腎、抗艾滋病毒等。 OA對(duì)惡性腫瘤化療造成的免疫功能下降的恢復(fù)和對(duì)抗結(jié)核藥物的肝損害的保護(hù)意義重大，惡性腫瘤是對(duì)人類(lèi)生命威脅最嚴(yán)重的疾病，而結(jié)核病近10年來(lái)全球性漫延迅速，損害人類(lèi)健康。降血脂、降糖、抗病毒，特別是抗艾滋病病毒活性的發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明OA有非常廣闊的應(yīng)用前景。但目前齊墩果酸制劑種類(lèi)單一，生物利用度不高，和大部分中藥有效成分一樣，具有多種藥理作用，但活性都不高。因此制備齊墩果酸衍生物，增強(qiáng)藥理活性，提高生物利用度，是解決其臨床應(yīng)用的有效途徑[張蜀艷，李政.齊墩果酸研究進(jìn)展.食品與發(fā)酵科技，2010,46 (4) :20-24. J0在生物體及細(xì)胞內(nèi)存在著復(fù)雜多樣的信號(hào)途徑，其中氣體信號(hào)分子以其獨(dú)有的可連續(xù)產(chǎn)生、迅速傳播、快速?gòu)浬⒌忍攸c(diǎn)引起科學(xué)界的廣泛關(guān)注，氣體信號(hào)分子的發(fā)現(xiàn)使生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)入了全新一頁(yè)。最先發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)氣體信號(hào)分子分別是一氧化氮(nitric oxide, NO)和一氧化碳(carbon monoxide, CO)。前者被發(fā)現(xiàn)具有舒張血管、抑制血小板聚集和抑制細(xì)胞增殖等廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，后者也被證實(shí)可影響學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程、 脊索神經(jīng)痛覺(jué)傳遞、嗅覺(jué)受體神經(jīng)的發(fā)育和功能和具有舒張血管、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等功會(huì)邑[Wang Rj Wang ZZj Wu L. Carbonmonoxide-induced vasorelaxation and the underlying mechanisms. Br J Pharmacol, 1997，121 (5):927-934. 1]。
H2S是一種有臭雞蛋樣味道的氣體。一直以來(lái)，人們都認(rèn)為它僅僅是一種有毒并且對(duì)環(huán)境有害的氣體。直到20世紀(jì)80年代末期，相繼在大鼠、牛和人類(lèi)等腦中發(fā)現(xiàn)了含量相當(dāng)高的內(nèi)源性吐3后，才逐漸認(rèn)識(shí)到它可能具有生理和病理功能。目前，越來(lái)越多的研究證明， H2S是繼NO和CO之后發(fā)現(xiàn)的一種新的氣體信號(hào)分子，它們具有某些共同的特點(diǎn)都是小分子質(zhì)量的氣體分子，能自由穿透細(xì)胞膜且不依賴受體產(chǎn)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，能按需要進(jìn)行內(nèi)源性合成，釋放后能迅速降解，有特定的細(xì)胞和分子靶標(biāo)，在很多水平上能彼此密切關(guān)聯(lián)共同發(fā)揮作用。人們相繼發(fā)現(xiàn)壓3在心血管、神經(jīng)、炎癥反應(yīng)、呼吸、消化、血液、新陳代謝、炎癥等多系統(tǒng)或疾病過(guò)程中具有重要的病理生理作用，它可以舒張血管平滑??；抑制低氧時(shí)肺動(dòng)脈高壓的形成，調(diào)節(jié)肺血管結(jié)構(gòu)的重建；顯著降低高血壓大鼠的血壓，并抑制平滑肌細(xì)胞增殖；明顯減少心肌缺血再灌注損傷；減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠水腫和血管通透性增高等炎癥反應(yīng)；H2S在炎癥發(fā)生早期具有抗炎、抗氧化性損傷的作用，還能使非甾體類(lèi)消炎藥引起的胃黏膜損傷減輕60% 70%。人體內(nèi)源性是以L-半胱氨酸(L-cysteine， L-Cys)為底物，L-半胱氨酸是由食物中攝取的含硫氨基酸(L-半胱氨酸)通過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑以同型半胱氨酸(Hcy) 作為中間產(chǎn)物產(chǎn)生的，或由內(nèi)源性蛋白質(zhì)直接分解產(chǎn)生的。在吡多醛-5'-磷酸依賴性酶胱硫醚-β -合成酶(cystathionine- β -synthase, CBS)、胱硫醚-Y -裂解酶 (cystathionine-γ-lyase, CSE)和半胱氨酸轉(zhuǎn)移酶催化下產(chǎn)生的[S. Kubo, M. Kajiwara and A. Kawabata. Dual modulation of the tension of isolated gastric artery and gastric mucosal circulation by hydrogen sulfide in rats. Inflammopharmaco1 2007; 15: 288 - 292; Zhao P, Huang X，Wang ZY, Qiu ZX, Han YF, Lu HL, et al. Dual effect of exogenous hydrogen sulfide on the spontaneous contraction of gastric smooth muscle in guinea-pig. Eur. J. Pharmacol 2009；616:223 - 228； Tang, C. S, Li, X. H, Du, J. B, Hydrogen sulfide as a new endogenous gaseous transmitter in the cardiovascular system. Curr. Vase. Pharmacol. 2006； 4: 17-22]。由于硫化氫上述奇特的生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，使得人們對(duì)許多生命現(xiàn)象有了新的理解和認(rèn)識(shí)，同時(shí)人們也逐漸認(rèn)識(shí)到硫化氫可以被用于疾病的治療當(dāng)中。很幸運(yùn)的是，本發(fā)明人在經(jīng)過(guò)大量的研究和試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，某些化合物在被接入硫化氫釋放基團(tuán)后形成了具有較低副作用的衍生物，而且其活性與母體化合物相比有所增強(qiáng)或基本相當(dāng)。例如，本發(fā)明的衍生物基本不產(chǎn)生或少產(chǎn)生胃腸和/或心血管副作用。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)的惡性腫瘤與炎癥密切相關(guān)[Lisa Μ, Zena W. Inflammation and cancer. Nature 2002,420: 860-867.]，比如肝癌與慢性肝炎，胃癌與胃炎，結(jié)腸癌與潰瘍性結(jié)腸炎，胰腺癌與胰腺炎，黑色素瘤與皮膚炎癥等，據(jù)估計(jì)與炎癥相關(guān)的惡性腫瘤占了人類(lèi)癌癥的15%左右。研究顯示，炎癥誘發(fā)腫瘤的分子生物學(xué)機(jī)制包含兩個(gè)方面首先，炎癥細(xì)胞造成活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷；其次，炎癥細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)(如R0S、蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、腫瘤壞死因子(TNF- α )、白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFN)、環(huán)氧合酶_2 (C0X-2) 及核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)增強(qiáng)了細(xì)胞增殖信號(hào)，促進(jìn)了細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和血管生成，直至腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[Chiara P, Paola Li, Monica R, Maria G, Paola A, Alberto Μ, Antonio S. Cellular and molecular pathways linking inflammation and cancer. Immunobiology 2009，214:761-777;Sgambato A, Cittadini A. Inflammation and cancer: a multifaceted link. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010,14:263-268； Mary P, Donald A, Hans S. Inflammation as a tumor promoter in cancer induction. Mut Res 2008,659:15-30.]。
由于惡性腫瘤與炎癥有密切的聯(lián)系，使得人們對(duì)抗炎藥物用于預(yù)防/治療惡性月中瘤的認(rèn)識(shí)也曰益深入[Kashfi K. Anti-inflammatory agents as cancer therapeutics. Adv Pharmacol 2009,57:31-89·]。近年流行病學(xué)、動(dòng)物模型及臨床應(yīng)用的研究均表明NSAIDs能夠通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、阻滯細(xì)胞周期、抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移等而發(fā)揮抗腫瘤的作用。Harris等根據(jù)結(jié)果的一致性、關(guān)聯(lián)性、不同劑量的效果及可能的生物學(xué)機(jī)制等流行病學(xué)的判斷標(biāo)準(zhǔn)[Harris R, Beebe-Donk J, Doss H, Burr Doss D.Aspirin, ibuprofen, and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical review of non- selective C0X—2 blockade. Oncol Rep 2005，13:559-583.]，總結(jié)了 NSAIDs對(duì)10種人類(lèi)惡性腫瘤的作用結(jié)果顯示，在7-10 種惡性腫瘤中，每日服用NSAIDs可使結(jié)腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)降低63%，乳腺癌降低39%，肺癌降低36%，前列腺癌降低39%，食道癌降低73%，胃癌降低62%，卵巢癌降低47%，且用藥時(shí)間越長(zhǎng)效果越好。其中，NSAIDs對(duì)食道癌、胃癌及結(jié)腸癌的效果較好，對(duì)惡性黑色素瘤、霍奇金病及成人白血病也有保護(hù)作用。但非留體抗炎藥長(zhǎng)期應(yīng)用存在療效不滿意和/或不良反應(yīng)嚴(yán)重的問(wèn)題[Arroyo Μ, Lanas A. NSAIDs-induced gastrointestinal damage. Minerva Gastroenterol Dietol 2006, 52:249-259 ；Sostres C，Gargallo C，Arroyo M，Lanas A. Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs， aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010,24:121-132.] 經(jīng)典的非留體抗炎藥長(zhǎng)期或大量用藥會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生副作用，給病人造成二次損害，給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)繼發(fā)性經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至最終導(dǎo)致死亡的病例也不鮮見(jiàn)。新一代的非甾體抗炎藥如昔布類(lèi)藥物雖然胃腸道副作用大大減輕，但是會(huì)引發(fā)心血管事件如血壓升高、中風(fēng)、心肌梗塞等，仍然難以滿足臨床要求[Scheiman J，Hindley C. Strategies to optimize treatment with NSAIDs in patients at risk for gastrointestinal and cardiovascular adverse events. Clin Ther 2010，32:667—677 ；Davies N， Reynolds J， Undeberg M， Gates B， Ohgami Y， Vega-Villa K. Minimizing risks of NSAIDs: cardiovascular, gastrointestinal and renal. Expert Rev Neurother 2006,6:1643-1655.]。因此，尋找更安全有效的具有抗腫瘤作用的非留體抗炎藥物仍然是一項(xiàng)長(zhǎng)期而艱巨的任務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，在齊墩果酸的結(jié)構(gòu)上， 引入硫化氫釋放基團(tuán)，合成了一系列新的化合物，有效地克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。根據(jù)本發(fā)明，提供具有下列通式的化合物
(式 YLXY III)
6通式 YLXY III 中，R 代表氫、乙?；?br> 權(quán)利要求
1.一種具有下列通式的化合物或其鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中3選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的化合物，其特征在于所述化合物是齊墩果酸2ゴ4-(311-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]乙酯，齊墩果酸3-W-(3H-l, 2- 二硫雜環(huán) 戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丙酯，齊墩果酸4-W-(3H-l, 2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫 酮-5-基)-苯氧基]丁酯。
4.一種具有下列通式的化合物或其鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于其中3選自
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于所述化合物是3-氧代齊墩果酸3-[4-(3H-l,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丙酯，3_氧代齊墩果酸4-[4- (3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丁酯，2-羥基_3_氧代齊墩果酸3- [4- (3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮-5-基)-苯氧基]丙酯。
7.—種藥物組合物，由治療上有效劑量的權(quán)利要求1-3之一的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
8.—種藥物組合物，由治療上有效劑量的權(quán)利要求4-6之一的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
9.權(quán)利要求1所述的通式Y(jié)LXYIII類(lèi)化合物在制備預(yù)防和治療炎癥或炎癥相關(guān)疾病及心血管、神經(jīng)、呼吸、消化、血液、新陳代謝、癌癥的相關(guān)疾病藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1所述的通式Y(jié)LXYIV類(lèi)化合物在制備預(yù)防和治療炎癥或炎癥相關(guān)疾病及心血管、神經(jīng)、呼吸、消化、血液、新陳代謝、癌癥的相關(guān)疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)具有新型結(jié)構(gòu)化合物的制備方法及其醫(yī)藥用途，所述化合物包含與硫化氫有關(guān)的部分，其通常與化合物共價(jià)結(jié)合或形成鹽。其結(jié)構(gòu)通式或。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，上述化合物具有顯著的抗炎作用及抗腫瘤作用，而且未見(jiàn)顯著的胃腸道損傷，上述化合物可能用于制備治療各種疾病尤其是炎癥、心血管、腫瘤相關(guān)疾病的藥物。此外，本發(fā)明還提供了制備這些化合物的方法。
文檔編號(hào)A61P1/00GK102504005SQ201110312179
公開(kāi)日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月14日
發(fā)明者史方超, 成靜, 敖桂珍, 盛晶晶, 緒廣林, 邱婷, 鄭文杰 申請(qǐng)人:南京師范大學(xué)