專利名稱：8位取代異喹啉衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的在8位具有取代的異喹啉衍生物以及以該衍生物作為有效成分 的藥物組合物。
背景技術(shù)：
核因子κ B (NF-κ B)是一種對基因(該基因涉及與生物體生存相關(guān)的反應(yīng))的表達進行調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子。作為接受該NF-κ B的表達調(diào)節(jié)的基因，已知有包括腫瘤壞死因子 (TNF)-Ci、白細胞介素(IL)-l、IL-6等炎癥性細胞因子、環(huán)氧合酶-2(C0X-2)、誘導(dǎo)型NO合成酶(iNOS)、以及ICAM和VCAM等細胞粘附分子的多種炎癥性因子的基因。另一方面，已知有多種刺激會誘導(dǎo)NF-K B的活化，作為一例，可以舉出IL-1、 TNF-α等炎癥性細胞因子；細菌脂多糖(LPS)等菌體產(chǎn)物；病毒；紫外光、Y射線照射等各種應(yīng)力；T細胞分裂素等的刺激。據(jù)認為，NF-κ B與包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(非專利文獻1)、血管形成(非專利文獻2)、 動脈硬化(非專利文獻3)、內(nèi)毒素休克和敗血癥(非專利文獻4)、炎癥性腸疾病(非專利文獻5)、缺血再灌注損傷(非專利文獻6)以及肺炎(非專利文獻7)在內(nèi)的伴有多種炎癥的病況相關(guān)。另外，迄今為止的研究顯示出NF-K B在癌癥的起因和發(fā)生中承擔了重要作用 (非專利文獻8)。在無刺激的細胞內(nèi)，NF-K B與作為抑制蛋白的I κ B結(jié)合，形成配合物而存在于細胞質(zhì)中。通過該配合物的形成，NF-K B被限制在細胞質(zhì)中，其向核的移動受到抑制。若細胞受到刺激，則I κ B的特異氨基酸殘基(I κ B α的情況下為絲氨酸32和36)受到磷酸化， 進一步被多泛素化之后，被蛋白酶體所分解(非專利文獻9)。由IkB中游離出的NF-KB 迅速移動到核內(nèi)，進行目的基因轉(zhuǎn)錄的活化。I κ B的磷酸化通過I κ B激酶(IKK)來進行。IKK是具有IKK α (也稱為ΙΚΚ1)禾口 IKK β (也稱為ΙΚΚ2)催化劑亞單位的激酶配合物(非專利文獻10和11)。IKK受到磷酸化而活化，作為該磷酸化酶，已知有ΜΕΚΚ1、ΜΕΚΚ3、NF- κ B誘導(dǎo)激酶(NIK)等。據(jù)認為，通過使I κ B穩(wěn)定存在來抑制NF-K B的活化對于自身免疫疾病和其他疾病的治療是有效的手段，這一觀點已得到支持。例如，在由風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中采集的滑膜細胞中，若I κ B過量表達，則TNF-α、IL-6和IL-8的表達降低(非專利文獻12)。另外， 對于在T細胞中表達有抗分解性I κ B的轉(zhuǎn)基因小鼠，其對于膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎顯示出抗性(非專利文獻13)。關(guān)于I κ B的穩(wěn)定化，已有報告指出其在對基于IKK的I κ B的磷酸化進行抑制的方面是有效的(非專利文獻14)。在來自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜細胞中，NF-kB被炎癥性細胞因子所活化，但若在滑膜細胞中表達缺失了激酶活性的IKK β，則即使在炎癥性細胞因子的刺激下I κ B也可穩(wěn)定存在，NF- κ B的活化受到抑制，因而在NF- κ B的活化中，IKK β 的激酶活性起到了中心作用(非專利文獻14)。因而，藉由IKK的活性抑制來抑制NF- κ B的活化這一點在自身免疫疾病、炎癥性疾病、心血管病和癌癥的治療中是有效的。作為抑制IKK活性的化合物，例如公開了 β -咔啉衍生物(專利文獻1)、氨基噻吩衍生物(專利文獻2)、咪唑衍生物(專利文獻3)、吲哚衍生物(專利文獻4)、氨基吡啶衍生物(專利文獻5)、苯氨基苯基嘧啶衍生物(專利文獻6)、吡唑并喹唑啉衍生物(專利文獻 7)和吲唑衍生物(專利文獻8)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻專利文獻1 國際公開第2004/092167號小冊子專利文獻2 國際公開第2003/010158號小冊子專利文獻3 國際公開第2002/030423號小冊子專利文獻4 國際公開第2001/030774號小冊子專利文獻5 國際公開第2002/044153號小冊子專利文獻6 國際公開第2002/046171號小冊子專利文獻7 國際公開第2002/060386號小冊子專利文獻8 國際公開第2006/002434號小冊子非專利文獻非專利文獻1 =Nature Immunol.，2001，2，p. 771-773非專利文獻2 =Nature, 1995，376，p. 517-519非專利文獻3 J. Clin. Inv.，1996，97，p. 1715-1722非專利文獻4 J. Clin. Inv.，1997，100，p. 972-985非專利文獻5 :Gut, 2007, 56, p. 524-533非專利文獻6 =Nature Medicine, 1998，4，p. 698-704非專利文獻7 Trends Pharmacol. Sci.，1997，18，p. 46-50非專利文獻 8 =Nature Rev. Cancer, 2002，2，p. 301—310非專利文獻 9 =Genes & Development，1995,9 (22)，p. 2723—2735非專利文獻10 =Nature, 1997，388，p. 548-554非專利文獻11 :Cell，1997，90(2)，ρ· 373-383非專利文獻12 :Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，1999，96，p. 5668-5673非專利文獻13 J. Immunol.，1999，163，p. 1577-1583非專利文獻14 J. Immunol.，2001，166，p. 2705-271
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的課題在于提供一種具有優(yōu)異的IKK活性抑制作用、尤其具有優(yōu)異的ΙΚΚβ活性抑制作用、在NF-K B相關(guān)性疾病或癥狀的預(yù)防或治療中有用的化合物。本發(fā)明進一步的課題在于提供含有該化合物的藥物組合物。本發(fā)明人為了解決上述課題進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下式(1)所示的化合物具有優(yōu)異的ΙΚΚβ抑制活性，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及下述內(nèi)容。<1>下述通式(1)所示的化合物或其鹽
權(quán)利要求
1.下式(1)所示的化合物或其鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，D1表示單鍵、-N(Rn) -、-0-或-S-,此處， Rn的含義同上。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中，A1表示具有或不具有取代基的亞烷基或選自式(Ia-I) (la-5)的任意2價基團；式(Ia-I) (la_5)中，η1、η2、X1、R12、R13、R14、v*w的含義同上。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中，A1表示選自式(Ia-I) (la_3)和 (la-5)的任意2價基團；式(Ia-I) (la-3)和(la-5)中，η1、η2、R12、R13、ν和w的含義同上。
5.如權(quán)利要求1 4的任一項所述的化合物或其鹽，其中，η1為0或1的整數(shù)。
6.如權(quán)利要求1 5的任一項所述的化合物或其鹽，其中，D2表示具有或不具有取代基的亞烷基、-C(O)-或-S (0)2-。
7.如權(quán)利要求1 5的任一項所述的化合物或其鹽，其中，D2表示-C(O)-或-S(0)2_。
8.如權(quán)利要求1 7的任一項所述的化合物或其鹽，其中，R1表示氫原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的芳基、或具有或不具有取代基的芳烷基。
9.如權(quán)利要求1 7的任一項所述的化合物或其鹽，其中，R1表示選自式(Ib-I) (lb-4)的任意 2 價基團；式(Ib-I) (lb-4) ψ, m\ m2, m3, X2, D11, D12, R14, R15, R16, R17, R18, R19和χ的含義同上。
10.如權(quán)利要求1 9的任一項所述的化合物或其鹽，其中，D3表示單鍵、-0-或-N (R21) -C (0)-，此處，R21的含義同上。
11.如權(quán)利要求1 10的任一項所述的化合物或其鹽，其中，D3表示單鍵。
12.如權(quán)利要求1 11的任一項所述的化合物或其鹽，其中，R2表示式(加-1)，式 (2a-l)中，Q、y、R23、R24、R25、D21、D22、R26、R27、R28 和 ζ 的含義同上。
13.如權(quán)利要求1 12的任一項所述的化合物或其鹽，其中，式Oa-I)中的Q表示單環(huán)式芳香族基團。
14.一種化合物或其鹽，所述化合物選自下述組
15.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1 14的任一項所述的化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療NF-κ B相關(guān)性疾病或癥狀。
17.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療IKKβ相關(guān)性疾病或癥狀。
18.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療TNF-α相關(guān)性疾病或癥狀。
19.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療哺乳動物的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
20.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療哺乳動物的自身免疫疾病。
21.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療哺乳動物的炎癥性疾病。
22.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療哺乳動物的心血管病。
23.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療哺乳動物的癌癥。
24.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于對哺乳動物中確認到急性或慢性炎癥反應(yīng)的疾病或癥狀進行預(yù)防和/或治療。
25.—種IKKβ抑制劑，其含有權(quán)利要求1 14的任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分。
26.—種抑制IKKβ的方法，該方法中包括如下步驟將權(quán)利要求1 14的任一項所述的化合物或其可藥用鹽以有效量給藥。
27.NF- κ B相關(guān)性疾病或癥狀的預(yù)防和/或治療方法，該方法包括如下步驟將權(quán)利要求1 14的任一項所述的化合物或其可藥用鹽以有效量給藥。
28.IKK β相關(guān)性疾病或癥狀的預(yù)防和/或治療方法，該方法包括如下步驟將權(quán)利要求1 14的任一項所述的化合物或其可藥用鹽以有效量給藥。
29.對哺乳動物中確認到急性或慢性炎癥反應(yīng)的疾病或癥狀進行預(yù)防和/或治療的方法，該方法包括如下步驟將權(quán)利要求1 14的任一項所述的化合物或其可藥用鹽以有效量給藥。
30.下式(2a)所示的化合物或其鹽
31.下式(2b)所示的化合物或其鹽
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(1)所示的化合物或其鹽。式(1)所示的化合物或其鹽具有IKKβ抑制活性等，在IKKβ相關(guān)性疾病或癥狀的預(yù)防和/或治療等中是有用的。式(1)中，D1、A1、D2、R1、D3和R2分別如本說明書中所定義。
文檔編號A61K31/501GK102171204SQ200980138589
公開日2011年8月31日 申請日期2009年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月2日
發(fā)明者佐藤健一郎, 山田林太郎, 櫻田勝彥, 金子俊介, 鹿內(nèi)大輔 申請人:旭化成制藥株式會社