專利名稱：一種治療肝纖維化及子宮肌瘤的中藥栓劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肝纖維化、慢性腎功能不全及子宮肌瘤的中藥栓劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
肝纖維化及其并發(fā)癥對(duì)人體健康造成的損害日益受到重視，既有病毒性肝炎引起的肝纖維化，也有血吸蟲、酒精、藥物引起的肝纖維化，病因多樣，但均引起肝實(shí)質(zhì)性損害。西藥治療肝纖維化尚無突破性進(jìn)展。中藥活血化瘀治療肝纖維化有一定的治療優(yōu)勢(shì)。
慢性腎功能不全病(CRF)是各種原發(fā)或繼發(fā)性腎臟疾病以進(jìn)行性的腎單位毀損所致腎臟排泄功能、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和內(nèi)分泌功能等障礙為特征的臨床疑難重癥。是影響人類健康和導(dǎo)致人群死亡的常見病癥之一。
我國的有關(guān)流行病資料表明，慢性腎衰的年死亡率為每百萬人口68人，占人群死亡率的10％。雖有長(zhǎng)期透析和腎移植等治療手段，但不能解決本病早、中期的防治問題，且費(fèi)用昂責(zé)，對(duì)國家和家庭均是沉重的負(fù)擔(dān)。
我國能進(jìn)行透析的病人僅占終末期腎病患者的10％，能進(jìn)行腎移植的病人則更少。所以研究治療性的非透析手段或藥物，已成為當(dāng)今腎臟病治療學(xué)的重要研究課題。
中醫(yī)中藥在CRF的非透析治療中有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。開發(fā)能有效阻斷或延緩殘存腎單位毀損速度，保護(hù)殘余腎功能，改善尿毒癥狀的價(jià)廉物美的中藥復(fù)方制劑，對(duì)降低慢性腎衰終末期的發(fā)生率，改營尿毒癥患者尤其是無力支付長(zhǎng)期透析和腎移植患者的生存質(zhì)量，提高長(zhǎng)期存活率具有重大的意義。
近年來，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)CRF殘存腎臟組織進(jìn)行性毀損的機(jī)理進(jìn)行了大量研究，關(guān)于CRF的非透析治療，國外主要是開發(fā)了一些化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，成分簡(jiǎn)單的藥物，如腎靈(必須氨基酸和酮酸)、ACE抑制劑、活性維生素D3、促紅細(xì)胞生成素等，由于價(jià)格昂貴，難以在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，且都分別只從某一方面緩解癥狀。ACE抑制劑雖能抑制CRF殘腎纖維化，但個(gè)體差異較大，且有較多毒副作用。
慢性前列腺炎病理特征主要為腺體充血，腺液及炎性分泌物滿留，腺小管梗塞，腺管、腺泡及間質(zhì)炎性浸潤(rùn)，或有膿腫形成，或疲痕組織包圍，或病灶周圍纖維化等，從而影響局部血液循環(huán)。根據(jù)大鼠前列腺出現(xiàn)的病理改變與中醫(yī)血瘀病變類似的角度出發(fā)，將本發(fā)明栓劑用于該病治療，獲得滿意的藥理學(xué)效果支持。
婦科盆腔炎盆腔炎是婦科炎癥中最為常見的一種，又可分為急性盆腔炎和慢性盆腔炎兩種。急性盆腔炎可致敗血癥、感染性休克等嚴(yán)重后果，慢性盆腔炎因久治不愈，反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響婦女的工作生活和身心健康。目前，用于治療婦科炎癥的中西藥制劑有很多，但大多數(shù)療效都不甚理想。
婦科子宮肌瘤是女性生殖器官中最常見的良性腫瘤，也是人體中常見的腫瘤之一。子宮肌瘤主要由子宮平滑肌細(xì)胞增生而形成。通常可分為漿膜下肌瘤、肌壁間肌瘤、粘膜下肌瘤或?qū)m頸肌瘤、闊韌帶肌瘤等，通稱子宮肌瘤。多發(fā)生于35～50歲。
據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，35歲以上婦女約20％發(fā)生子宮肌瘤，但多數(shù)患者因肌瘤小、無癥狀，而未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，治療手段不能滿足需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種中藥治療肝纖維化、慢性腎功能不全、慢性前列腺炎、婦女子宮肌瘤、盆腔炎、痛經(jīng)及能夠輔助治療肝癌的中藥栓劑配方及制備方法。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的取下列重量份藥材，郁金10～24當(dāng)歸120～18川芎9～11赤芍12～18川牛膝12～18 三棱5～45 莪術(shù)5～35地黃12～18桃仁8～12 紅花7～12 丹參12～18 鱉甲12～30龜甲10～20木通7～12 連翹12～18金銀花12～18等加水浸漬、煎煮、合并煎液、濾過、濃縮、醇沉、濾液回收乙醇，濃縮干燥得浸膏粉，與基質(zhì)熱融混合均貭，澆模制成栓劑。
所用藥材的配比最佳為郁金120g當(dāng)歸150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g 三棱120g莪術(shù)120g地黃150g桃仁90g 紅花90g 丹參150g鱉甲200g龜甲150g木通90g 連翹150g金銀花150g制成的栓劑每粒重1.5g或3.0g。每粒相當(dāng)于生藥材7g或15g。用法納入直腸2cm處，早晚各一次。
可將藥材分為兩組分別制成增加人體抗病能力的I號(hào)栓和專門消癥散結(jié)的II號(hào)栓而交替使用，或根據(jù)需要單獨(dú)使用，所述消癥散結(jié)的II號(hào)栓至少包括郁金、三棱、莪術(shù)。
亦可將藥材分為兩組分別制成增加人體抗病能力的I號(hào)栓和專門消癥散結(jié)的II號(hào)栓而交替使用，或根據(jù)需要單獨(dú)使用，所述消癥散結(jié)的II號(hào)栓至少包括郁金、三棱、莪術(shù)、鱉甲。
本發(fā)明可將藥材分為兩組分別制成增加人體抗病能力的I號(hào)栓和專門消癥散結(jié)的II號(hào)栓而交替使用，或根據(jù)需要單獨(dú)使用。
I號(hào)栓所用藥材重量比可簡(jiǎn)化為如下的配比當(dāng)歸12～18 川芎9～11赤芍12～18川牛膝12～18 地黃12～18 桃仁8～12紅花7～12 丹參12～18 鱉甲12～30龜甲10～20 木通7～12連翹12～18金銀花12～18II號(hào)栓所用藥材可簡(jiǎn)化為如下的配比郁金10～24 三棱5～45莪術(shù)5～35本發(fā)明還可將藥材分為兩組分別制成增加人體抗病能力的I號(hào)栓和專門消癥散結(jié)的II號(hào)栓而交替使用，或根據(jù)需要單獨(dú)使用。
1號(hào)栓所用藥材重量比為如下的配比當(dāng)歸川芎赤芍川牛膝地黃桃仁丹參木通連翹金銀花II號(hào)栓所用藥材為如下的配比郁金三棱莪術(shù)鱉甲紅花 龜甲、本發(fā)明的基貭根據(jù)權(quán)利要求1所屬的基貭可以是半合成脂肪酸酯類油溶性基貭，也可以為聚乙二醇類水溶性基貭。亦可以為甘油明膠。
本發(fā)明的給藥途徑每日1～2粒，將栓納入肛門約2厘米處。久病或婦女月經(jīng)期間可暫停止使用。
本發(fā)明所述的制法取以上藥材十六味，加水8～12倍量，浸漬2～12小時(shí)后，煎煮三次，第一次1小時(shí)，第二、三次各45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.20～1.30(50℃)的清膏，緩緩加入等量乙醇(80～95％)，攪勻，靜置12～36小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭在45～65℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤棕黑而光潔的栓劑。
本發(fā)明的有益效果在于本品是治療肝纖維化、慢性腎功能不全、慢性前列腺炎、婦女子宮肌瘤、盆腔炎、痛經(jīng)及能夠輔助治療肝癌的純中藥栓劑，通過局部吸收特點(diǎn)及全身吸收而達(dá)到治療作用，從中醫(yī)學(xué)應(yīng)用理論描述，本栓劑具有消癥散結(jié)扶正化瘀的功效。
本發(fā)明根據(jù)肝纖維化、慢性腎功能衰竭、前列腺腫大、婦科盆腔炎、子宮肌瘤、痛經(jīng)、肝腫瘤的病位及生理特征，將藥物劑型設(shè)計(jì)為栓劑，使藥物組合與劑型優(yōu)勢(shì)充分結(jié)合，收到了意想不到的突出效果。
栓劑為現(xiàn)代給藥劑型，其吸收途徑較為特殊，藥物可避免因肝臟首過效應(yīng)而減效，因而藥物作用更加充分，藥效增加。直腸的解剖與生理直腸是大腸的末端，長(zhǎng)約20cm，直腸粘膜表面無絨毛，皺褶少，故直腸不是藥物吸收的合適部位，但近肛門端血管豐富，故也是某些劑型如栓劑、灌腸劑的特殊用藥部位，吸收效果良好。
如對(duì)于肝纖維化、慢性腎功能衰竭、前列腺腫大、婦科盆腔炎、子宮肌瘤、痛經(jīng)、肝腫瘤的輔助治療。等疾病的療效，較口服制劑有出乎意料的收效。并且該劑型的使用極為方便，不干擾患者的飲食節(jié)律和習(xí)慣，因而使用者有較高的依從性。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1郁金120g當(dāng)歸150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g 三棱120g莪術(shù)120g地黃150g桃仁90g 紅花90g 丹參150g鱉甲200g龜甲150g木通90g 連翹150g金銀花150g半合成脂肪酸酯36型220g半合成脂肪酸酯38型60g制法取以上藥材十五味，加水10倍量，浸漬3小時(shí)后，煎煮三次，第一次1小時(shí)，第二、三次各45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.25(50℃)的清膏，緩緩加入等量乙醇(95％)，攪勻，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭(半合成脂肪酸酯36型及半合成脂肪酸酯38型)在45～65℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤棕黑而光潔的栓劑。
制得規(guī)格為每粒重1.5g的栓300?；?.0g的栓150粒。所得栓劑融變時(shí)限小于30分鐘。本品每粒含有芍藥苷(C3H28O11)計(jì)，不少于45mg。
本品標(biāo)示含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國藥典2000版第一部附錄D)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇—水(25∶75)為流動(dòng)向，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。理論塔板數(shù)按芍藥苷峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。
對(duì)照品溶液的制備 取芍藥苷對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含有0.1mg芍藥苷的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取制得栓劑3粒研碎，精密稱取1g，置分液漏斗中，加水8ml，搖勻，用醋酸乙酯90ml分六次加入，振搖提取，合并乙酸乙酯液，用20ml水洗滌兩次，分取乙酸乙酯液，回收溶劑至干，殘?jiān)靡颐严礈靸纱?，每?0ml，傾去乙醚液，50℃水浴揮干乙醚。殘?jiān)?ml甲醇使融解，移至15ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
測(cè)定法分別精密量取對(duì)照品溶液與供試品溶液5ml，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
實(shí)施例2郁金120g當(dāng)歸150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g 三棱120g莪術(shù)120g地黃150g桃仁90g 紅花90g 丹參150g鱉甲200g龜甲150g木通90g 連翹150g金銀花150g半合成脂肪酸酯36型 240g半合成脂肪酸酯38型 80g制得規(guī)格為每粒重2.0g的栓200粒。
制法取以上藥材十五味，加水8倍量，浸漬2小時(shí)后，煎煮三次，第一次1小時(shí)，第二、三次各45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.25(50℃)的清膏，緩緩加入等量乙醇(95％)，攪勻，靜置36小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭(半合成脂肪酸酯36型及半合成脂肪酸酯38型)在75℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤棕黑而光潔的栓劑。
實(shí)施例3分組使用栓劑的制備I號(hào)栓當(dāng)歸150g 川芎120g赤芍150g川牛膝150g地黃150g桃仁90g紅花90g 丹參150g鱉甲200g龜甲150g 木通90g 連翹150g金銀花150g半合成脂肪酸酯36型 180g半合成脂肪酸酯38型 40g制得規(guī)格為每粒重2.0g的栓150粒。
II號(hào)栓郁金120g 三棱120g 莪術(shù)120g半合成脂肪酸酯36型 80g半合成脂肪酸酯38型 80g制得規(guī)格為每粒重2.0g的栓50粒。
取I號(hào)栓處方中的15味藥材，加水8～12倍量，浸漬12小時(shí)后，煎煮三次，第一次1小時(shí)，第二、三次各45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.20～1.30(50℃)的清膏，緩緩加入等量乙醇(80％)，攪勻，靜置12小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭在45～85℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤棕黑而光潔的I號(hào)栓劑。
取II號(hào)栓處方中的藥材，粉碎至20目粗粉，用45％％乙醇回流提取1.5小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭在45℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤淺棕黃而光潔的II號(hào)栓劑。
實(shí)施例4分組使用栓劑的制備I號(hào)栓當(dāng)歸150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g地黃150g桃仁90g 丹參150g龜甲150g木通90g 連翹150g金銀花150g 紅花90g半合成脂肪酸酯36型 180g半合成脂肪酸酯38型 40g
制得規(guī)格為每粒重2.0g的栓200粒。
II號(hào)栓郁金120g 三棱120g 莪術(shù)120g 鱉甲200g半合成脂肪酸酯36型 80g半合成脂肪酸酯38型 80g制得規(guī)格為每粒重2.0g的栓100粒。
取I號(hào)栓處方中的15味藥材，加水10倍量，浸漬4小時(shí)后，煎煮三次，第一次1小時(shí)，第二、三次各45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.20～1.30(50℃)的清膏，緩緩加入等量乙醇(85％)，攪勻，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭在70℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤棕黑而光潔的I號(hào)栓劑。
取II號(hào)栓處方中的藥材，粉碎至40目粗粉，用75％乙醇回流提取20小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭在75℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤淺棕黃而光潔的II號(hào)栓劑。
實(shí)施例5將當(dāng)歸、川芎、赤芍、川牛膝、地黃、桃仁、丹參、龜甲、木通、連翹、金銀花為一組為I號(hào)栓，將郁金、三棱、莪術(shù)、鱉甲、紅花一組制成II號(hào)栓，二者交替使用。可起到攻邪而不傷正的效果。
實(shí)施例6供實(shí)驗(yàn)用用的中藥消癥散結(jié)扶正化瘀的中藥栓的干浸膏制法郁金120g 當(dāng)歸150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g三棱120g莪術(shù)120g地黃150g桃仁90g 紅花90g 丹參150g鱉甲200g龜甲150g 木通90g 連翹150g金銀花150g制法取以上藥材十六味，每次加水10倍量，浸漬3小時(shí)后，煎煮三次，第一次1小時(shí)，第二、三次各45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.25(50℃)的清膏，緩緩加入等量乙醇(95％)，攪勻，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，即得每克干膏粉相當(dāng)于生藥21.5g的提取物。
實(shí)驗(yàn)例7應(yīng)用分組提取、多種溶劑提取工藝組合的栓劑的制備郁金120g當(dāng)歸150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g 三棱120g莪術(shù)120g地黃150g桃仁90g 紅花90g 丹參150g鱉甲200g
龜甲150g木通90g連翹150g金銀花150g半合成脂肪酸酯36型 260g半合成脂肪酸酯38型 80g取紅花、當(dāng)歸、郁金、川芎、三棱、桃仁、莪術(shù)加8倍量65％乙醇回流提取2小時(shí)，提取液回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.35(20℃)的稠膏，藥渣與其余藥材合并，每次加水10倍量，浸漬3小時(shí)后，煎煮三次，第一次1小時(shí)，第二、三次各45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.25(50℃)的清膏，緩緩加入等量乙醇(95％)，攪勻，靜置24小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭(半合成脂肪酸酯36型及半合成脂肪酸酯38型)在45～65℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤棕黑而光潔的栓劑。
制得規(guī)格為每粒重1.5g的栓300?；?.0g的栓150粒。所得栓劑融變時(shí)限小于30分鐘。
實(shí)施例8中藥消癥散結(jié)扶正化瘀的中藥栓對(duì)肝纖維化大鼠的治療藥理作用方法 將70只大鼠隨機(jī)分為4組A組為正常組(n＝10)，B組為肝纖維化模型組(n＝20)，C組為消癥散結(jié)扶正化瘀的中藥栓(XZFZ栓)治療低劑量組(n＝20)，D組為消癥散結(jié)扶正化瘀的中藥栓(XZFZ栓)治療高劑量組(n＝20)。
B，C，D組大鼠用CCl4腹腔注射，誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型，C，D組大鼠于造模第4周開始用XZFZ栓提取干膏粉，劑量分別為0.6，1.2/100g，每日2次；A，B組給以生理鹽水1ml/kg，第8周處死全部大鼠。
免疫組化技術(shù)檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)，Smad3及Smad7在肝內(nèi)的表達(dá)及定位；常規(guī)生化方法檢測(cè)肝功能；放射免疫方法檢測(cè)透明質(zhì)酸(HA)含量；Van Gieson染色和HE染色觀察肝組織病理形態(tài)學(xué)改變。
結(jié)果 肝纖維化模型大鼠經(jīng)中藥消癥散結(jié)扶正化瘀的中藥栓治療后肝組織內(nèi)TGF-β1及Smad3表達(dá)降低，而Smad7的表達(dá)增加，與模型組大鼠比較差異顯著(P＜0.05)，TGF-β1及Smad3的免疫陽性反應(yīng)信號(hào)主要位于纖維間隔中的細(xì)胞漿，Smad7則主要在肝細(xì)胞漿表達(dá)。與模型組比較.
中藥消癥散結(jié)扶正化瘀的中藥栓治療后大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，HA含量顯著減低(p＜0.05)；肝小葉結(jié)構(gòu)趨于正常，纖維間隔明顯變薄(P＜0.01)。
結(jié)論 消癥散結(jié)扶正化瘀的中藥栓，能有效減輕肝纖維化大鼠的肝臟損傷及纖維化程度，其機(jī)制與抑制肝內(nèi)TGF-β1民及Smad3表達(dá)、促進(jìn)Samd7表達(dá)有關(guān)。
實(shí)施例9消癥散結(jié)扶正化瘀中藥栓劑用于治療肝纖維化林臨床試驗(yàn)慢性肝炎、肝纖維化，中醫(yī)多稱之為“積聚”、“箔痛”，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)理以濕熱部阻，氣滯血液，經(jīng)絡(luò)受阻，肝、脾、腎功能失調(diào)互相混雜而致。本發(fā)明人研制開發(fā)了通過研究證實(shí)消癥散結(jié)扶正化瘀中藥栓劑具有益氣活血，軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀通絡(luò)，清熱解毒，消炎鎮(zhèn)痛的功效；其組方特點(diǎn)為活血化瘀，該藥運(yùn)用臨床抗肝纖維化觀察，在恢復(fù)肝功能、蛋白比值，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善癥狀，回縮脾臟等方面有較好的功效。
1.資料與方法1.1一般資料 本組病例120例，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)會(huì)肝病分會(huì)于2000年9月修訂的《病毒性肝炎防治方案》中慢性乙型肝炎和肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
采用隨機(jī)方法分為治療組80例，對(duì)照組40例。
其中治療組中，女50例，男30例，年齡24～60歲之間，平均年齡43歲，病程2～6年，平均5.3年，其中慢性肝炎輕度5例，中度12例，重度14例，肝硬化早期8例，中期11例。
對(duì)照組男13例，女27例，年齡20～62歲，平均年齡42歲，病程2～5.8年，平均5年，慢性肝炎輕度6例，中度11例，重度10例，肝硬化早期7例，中期6例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組在性別、年齡、病程等方面比較差異無顯著性，具有可比性。
1.2治療方法對(duì)照組采用保肝對(duì)癥治療，靜點(diǎn)肝利欣40ml，每日1次，復(fù)方丹參注射液30ml，每日1次，有黃疸者加用門冬氨酸鉀鎂20ml，每日1次。對(duì)照治療中藥采用大黃遮蟲丸，每次3g，每日2次。
治療組在上述基礎(chǔ)上，治療中藥改用消癥散結(jié)扶正化瘀中藥栓劑(XZFZ栓)，每次1粒，塞肛，每日2次，早晚各一次。
以上療程均為3個(gè)月。對(duì)兩組病理治療前后的肝功、AST、ALT、TbiL、ACL(酶動(dòng)力學(xué)法檢測(cè))、HA、PIII(放射免疫測(cè)定法)，肝膽B(tài)超進(jìn)行對(duì)比，療效判定。
1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)以X±s表示，采用SPSS10.0軟件分析2.結(jié)果2.1療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床癥狀消失，肝功正常，蛋白比例正常，血清HA、PCIII正常，B超肝內(nèi)回聲由粗糙變?yōu)樵鰪?qiáng)均勻，為顯效；臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能輕度異常(不超過正常值2倍以上)，白蛋白值32.0g/L以上，血清HA、PCIII下降為治療前50％以上為有效；達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)者為無效。
2.2兩組療效比較 見表1、表2、表3。治療組80例，顯效42例，有效18例，無效20例，總有效率75％；對(duì)照組40例，顯效10例，有效14例，無效16例，總有效率為60％，兩組顯效率和總有效率比較差異有非常顯著性(P＜0.01)。
表一兩組治療前后趕功能指標(biāo)變化比較

表二治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較

表三兩組治療前后B超肝內(nèi)回聲變化情況比較

結(jié)論說明
肝纖維化的發(fā)生是多種慢性肝病特別是病毒性肝炎的常見病理變化，是肝細(xì)胞變性、壞死導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，刺激纖維組織增生及肝細(xì)胞再生而形成的。這種以細(xì)胞外間質(zhì)異常過度沉積為主要特征的病理改變，將損傷正常肝組織的結(jié)構(gòu)和功能，是肝硬化的前期改變。
肝纖維化及肝硬化病人，肝細(xì)胞內(nèi)糖蛋白含量成倍增多。因此，檢測(cè)病人血清中PCIII、HA的值，是診斷肝纖維的一個(gè)依據(jù)。如果能使肝內(nèi)膠原和層粘連蛋白含量減少，抑制膠原合成，增強(qiáng)膠原酶活性，促進(jìn)膠原蛋白降解，減少肝內(nèi)膠原蛋白沉積，就可以阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬比。
消癥散結(jié)扶正化瘀中藥栓劑從微觀有作用于細(xì)胞生理的協(xié)同，從宏觀具有定向歸經(jīng)、活血清熱扶正的特點(diǎn)，故療效顯著。
實(shí)施例10消癥散結(jié)扶正化瘀中藥栓劑(XZFZSS栓)對(duì)對(duì)前列腺增生癥血漿內(nèi)皮素(ET)的影響良性前列腺增生癥(BPH)是老年性常見病，為了正是XZFZSS栓治療效果，對(duì)116例BPH患者進(jìn)行臨床對(duì)照研究。
1資料與方法1.1一般資料 本組116例BPH患者主訴有排尿困難癥狀，經(jīng)肛門指診、B超等檢查確診為BPH的患者，國際前列腺評(píng)分(EPSS)＞13分，剩余尿量(Ru)＞50mL，2周內(nèi)未服過其他治療BPH藥物，按簡(jiǎn)單隨機(jī)化原則分為2組。
對(duì)照組(A組)58例，年齡50～67歲，平均(582±2.8)歲；病程3～8年，平均(4.5±4.7)年。
治療組(B組)58例，年齡49～66歲，平均(55.9±3.6)歲；病程2～9年，平均(4.8±5.4)年。
另選擇體檢健康人(作為參考值)20例，年齡50～70歲，平均(56.9±4.2)歲。2組年齡、病程、病情經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無差異(P＞0.05)，具有可比性。
2治療方法A組服用高特靈2mg，1次/晚；癃閉舒0.9g(市售產(chǎn)品，石家莊科迪藥業(yè)有限公司)，2次/d。
B組在A組治療基礎(chǔ)上，每晚臨睡前應(yīng)用XZFZSS栓早晚各一粒，塞肛，8周為1個(gè)療程。
1.3觀察方法 治療前后進(jìn)行前列腺癥狀評(píng)分(IPss)和生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)、Ru測(cè)定及治件前后各查1次血漿內(nèi)皮素(ET)。
1.4指標(biāo)改善率 以Ru減少事30mL或減少＞30％或IPSS評(píng)分降低＞25％為顯著改善的判定標(biāo)1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用x2檢驗(yàn)，變量相關(guān)性采用Logistic比回歸分析檢驗(yàn)。
2結(jié)果A組改善率81.8％，B組改善率95.4％，2組改善率比較差異均有顯著性(P＜0.05)；治療前BPH患者ET(172.3±4.83)ng/L，水平明顯高于健康體檢組(51.1±5.62)ng/L，2者比較差異非常顯著(P＜0.0])。治療后ET水平B組降低優(yōu)于A組(P＜0.05)，詳見表1。
A、B2組治療前后血漿內(nèi)皮素ET比較(X±S)ug/L

注與本組治療前比較，P＜0.01)與對(duì)照織比較、P＜0.05)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為前列腺增生癥(BPH)病機(jī)為濕、熱、瘀互結(jié)，而瘀是其中最重要原因之一。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)直腸廠段的靜脈叢與泌尿生殖靜脈叢之間有2～6條小的痔生殖靜脈相交通，這些交通支將直腸回流的靜脈血液?jiǎn)蜗蜉斔偷角傲邢僦車拿谀蛏踌o脈從。
近年從中西醫(yī)結(jié)合角度探討本病實(shí)質(zhì)，認(rèn)為BPH的病因雖然較復(fù)雜，但在病理方面卻有共同點(diǎn)，即多種病因均可導(dǎo)致前列腺腺管、腺泡及間質(zhì)充血、水腫，腺管阻塞、腺液滯留及間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)前列腺硬結(jié)和硬化。其臨床癥狀與體征均提示本病多屬中醫(yī)血瘀證。近年來許多研究表明血瘀證的發(fā)生、發(fā)展與血管內(nèi)皮的功能異常密切相關(guān)。目前較公認(rèn)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有十分重要的生理效果，其結(jié)構(gòu)及功能受損是臨床多種疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，而ET作為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的特異性指標(biāo)之一，具有強(qiáng)烈的收縮血管作用，引起局部血流的變異而產(chǎn)生疾病。
研究顯示，患者血漿BPH水平較健康者明顯升高，推斷BPH患者可能存在內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，因此我們認(rèn)為ET可作為BPH病理改變的一個(gè)參考指標(biāo)。同時(shí)許多研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀(或)和其他中醫(yī)治法合用，可降低異常升高的血漿ET水平；本發(fā)明說明2組治療后ET水平降低行顯著性差異。說明XZFZSS栓能降低患者血漿中的ET水平，使受損的內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，從而改善前列腺問質(zhì)纖維化。另外，2組病例均未發(fā)生良反應(yīng)。
實(shí)施例11消癥散結(jié)扶正化瘀中藥栓劑(XZFZ栓)抗腎衰藥理作用試驗(yàn)本發(fā)明的效果之本發(fā)明栓劑對(duì)腎衰大鼠腎功能及血NO、TNF-a的影響。為進(jìn)一步探討其作用機(jī)理，觀察本發(fā)明栓劑對(duì)腺膘吟所致慢性腎功能衰竭大鼠血NO、TNF-a。的影響。
1實(shí)驗(yàn)材料1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 Wister含大鼠60只，體重180-240g c江省中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
1.2實(shí)驗(yàn)藥物消癥散結(jié)扶正化瘀中藥栓劑，每粒3g，自制對(duì)照藥物尿毒清顆粒5g/袋，廣州康臣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。
腺膘吟(Adenine)50g/瓶，美國SIGMA公司生產(chǎn)。
1.3主要試劑一氧化氮試劑盒南京建成生物工程研究所腫瘤壞死因子放免藥盒中國人民解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免研究所。
2實(shí)驗(yàn)方法2.1分組及造模方法60只大鼠購入后，適應(yīng)性喂養(yǎng)一周，稱重，隨機(jī)分為5組，每組12只，1組正常組，2組模型組；3組本發(fā)明栓劑低劑量組；4組本發(fā)明栓劑高劑量組；5組尿毒清陽性治療對(duì)照組。
除1組以外，用腺膘吟給大鼠ig。腺膘吟用前用生理鹽水配成濃度25％混濁液，按250(mg·kg)/d給予，1組給予等量生理鹽水ig，造模用藥21日，于第22天1組、2組用代謝籠收集24h尿，測(cè)尿蛋白，并從眼底靜脈叢取血1.5～2mL，測(cè)BUN、Scr、Hb，結(jié)果證實(shí)造模成功。
2.2給藥方法及取材造模結(jié)束后，即第23日開始治療，本發(fā)明栓劑分別配成15％、45％混濁液，尿毒清研后配成20％溶液。
本發(fā)明栓劑浸膏低劑量組1.5(g·kg)/d，分2次ig；高劑量組為其4倍，本發(fā)明栓劑浸膏6.0(g·kg)/d，分2次ig，尿毒清按2.0(g·kg)/dig，1組、2組給予2mL生理鹽水ig，共治療31日，治療過程中大鼠自由進(jìn)食、水。治療中模型組死亡大鼠1只。治療終止時(shí)24h代謝籠取尿，測(cè)24h尿蛋白定量。電子秤稱重，禁食、水12h，摘眼球取血5～6mL，分別送檢BUN、Scr、P、Ca，血Hb，NO。放免檢測(cè)腫瘤壞死因子。
2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用x2檢驗(yàn)。
3實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1大鼠造模后BUN、Scr、Hb、24h尿蛋白定量檢測(cè)表1大鼠造模后BUN、Scr、Hb、24h尿蛋白定量

注3.2治療后各組大鼠腎功能檢測(cè)(表2)

3.3治療后各組大鼠Hb、24h尿蛋白定量、體重的比較(表3)

3.4各組大鼠腫瘤壞死因子，一氧化氮比較(表4)


4結(jié)論本發(fā)明栓劑能改善CRF大鼠腎功能，使BUN、Scr下降，緩解貧血狀態(tài)，糾正Ca、P代謝紊亂，腎功能衰竭有延緩的趨勢(shì)。同時(shí)能明顯升高CRF大鼠血NO，降低TNF-a。。NO是一種擴(kuò)血管物質(zhì)，對(duì)腎功能有明顯的保護(hù)作用，它對(duì)腎臟的影響①利尿、利鈉；②調(diào)節(jié)腎臟血液動(dòng)力學(xué)，參與維持正常腎血流量和腎小球?yàn)V過率；③抑制系膜細(xì)胞生長(zhǎng)和腎小球內(nèi)血栓形成。同時(shí)NO合成增加可激活金屬蛋白酶活性，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分解，防止腎小球系膜區(qū)外基質(zhì)蛋白積聚，防止腎小球硬化。
CRF時(shí)，NO合成減少；本發(fā)明栓劑能升高NO水平，從而調(diào)節(jié)改善異常的血液動(dòng)力學(xué)。TNF-a。是激活的單核—巨噬細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，具有多種免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，參與了CRF的進(jìn)展過程；TNF-a能調(diào)節(jié)腎小球系膜細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)腎小球微循環(huán)改變，使腎小球處于高濾過狀態(tài)，還可使腎小球基底膜電荷屏障受損，導(dǎo)致蛋白質(zhì)泄漏，加重蛋白尿。在進(jìn)展性腎病各個(gè)階段，腎小管基因C3表達(dá)強(qiáng)度不但與小管間質(zhì)損傷嚴(yán)重程度有關(guān)，而且與小球功能減退呈正相關(guān)，而TNF-a。能誘導(dǎo)腎臟近曲小管表達(dá)C3mRNA增強(qiáng)，從而導(dǎo)致腎臟功能進(jìn)行性減退。本發(fā)明栓劑能降低升高的TNF-a，延緩CRF進(jìn)展。
實(shí)施例12消癥散結(jié)扶正化瘀中藥栓劑(XZFZ栓)子宮肌瘤、盆腔炎、痛經(jīng)的藥效學(xué)研究消癥散結(jié)扶正化瘀中藥栓為中藥復(fù)方栓劑，具有破瘀消癥，補(bǔ)血調(diào)經(jīng)之功能，對(duì)于子宮肌瘤、盆腔炎、痛經(jīng)。我們對(duì)其主要藥效學(xué)進(jìn)行了研究。
1材料1.1試驗(yàn)藥物 XZFZ栓，樣品為稠膏狀，每ml稠膏含生藥8g，婦科千金片20031201。
1.2動(dòng)物 昆明種♀小鼠20～22g，Wistar♀大鼠150～200g，1.3試劑及儀器 E2放免試劑盒和T放免試劑盒均為美國DPC產(chǎn)品。FMA-87型全自動(dòng)放免Y計(jì)數(shù)器，上海技術(shù)監(jiān)督局實(shí)驗(yàn)工廠。ET-613自動(dòng)計(jì)數(shù)放免測(cè)量?jī)x，北京檢驗(yàn)儀器
2方法與結(jié)果2.1對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用 分組及給藥方法同2.1，給藥30加n后，各鼠均腹腔注射0.5％醋酸0.2心只，記錄10加n內(nèi)出現(xiàn)扭體反應(yīng)動(dòng)物數(shù)。結(jié)果表明，XZFZ栓具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，見表3。
表3 XZFZ栓對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用

與生理鹽水對(duì)照組組比較，有顯著差異(P＜0.01)。
2.2對(duì)小鼠足趾腫脹的影響 分組及藥量見表4，各組在小鼠左右兩足跖固定部位測(cè)量周長(zhǎng)兩次，取均值作為周長(zhǎng)正常值，在左右足躍皮下注射1％鹿角菜膠0.02ml致炎。致炎后灌胃給藥，然后在不同時(shí)間測(cè)量左右兩足跖固定部位周長(zhǎng)，計(jì)算致炎前后周長(zhǎng)差值為腫脹度。
結(jié)果表明，XZFZ栓具有顯著的抗炎作用，見表4。
表4 XZFZ栓對(duì)小鼠足腫脹的影響

n＝10，與生理鹽水對(duì)照組比，有顯著差異。P＜0.012.3對(duì)大鼠棉球肉芽腫的影響 參照文獻(xiàn)方法，分組、給藥方法及結(jié)果見表5。
結(jié)果表明，XZFZ栓具有明顯抑制肉芽組織增生的作用。
表5 XZFZ栓對(duì)大鼠棉球肉芽腫的影響


與生理鹽水對(duì)照組比，有顯著差異。P＜0.012.4對(duì)雌性大鼠血清雌二醇及睪丸酮的影響 參照文獻(xiàn)方法，分組、給藥方法及結(jié)果見表6。試驗(yàn)結(jié)果表明，XZFZ栓可顯著的提高睪酮水平，降低雌二醇水平c表6 XZFZ栓對(duì)雌性大鼠血清中雌二醇(E2)和辜酮(T)含量的影響

n＝10，與生理鹽水組比較 有顯著差異(P＜0.05)結(jié)論子宮肌瘤主要由于宮平滑肌細(xì)胞增生而成，一般認(rèn)為可能是長(zhǎng)期雌激素刺激有關(guān)。臨床上以月經(jīng)過多，經(jīng)期延長(zhǎng)，帶下增多，腹內(nèi)腫塊為主要表現(xiàn)。針對(duì)這一病癥，XZFZ栓主要是通過治本解除病因，調(diào)整體內(nèi)激素水平，通過治標(biāo)，活血消積，調(diào)經(jīng)止痛。
現(xiàn)代藥理證實(shí)，藥方中莪術(shù)、三棱具有抗腫瘤作用，鱉甲，紅花可抑制腫瘤生長(zhǎng)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，XZFZ栓能升高大鼠血清中的睪酮水平，降低雌二醇水平。對(duì)小鼠能促進(jìn)其凝血、止血和抑制肝素的抗凝作用，能抑制醋酸引起小鼠扭體疼痛反應(yīng)，還能抗炎消腫抑制肉芽組織增生。
權(quán)利要求
1.一種治療肝纖維化及子宮肌瘤的中藥栓劑，其特征為由下列重量份的藥材郁金10～24當(dāng)歸12～18 川芎9～11赤芍12～18川牛膝12～18 三棱5～45莪術(shù)5～35地黃12～18桃仁8～12 紅花7～12丹參12～18 鱉甲12～30龜甲10～20木通7～12連翹12～18 金銀花12～18經(jīng)提取、精制，與基貭混合而制成經(jīng)直腸給藥的栓劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療肝纖維化及子宮肌瘤的中藥栓劑，其特征為用于治療治療肝纖維化、慢性腎功能衰竭、慢性前列腺炎之前列腺腫大及婦科盆腔炎、子宮肌瘤、痛經(jīng)及肝腫瘤的輔助治療。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種治療肝纖維化及子宮肌瘤的中藥栓劑，所用藥材的配比最佳為郁金120g當(dāng)歸150g川芎120g赤芍150g川牛膝150g 三棱120g莪術(shù)120g地黃150g桃仁90g 紅花90g 丹參150g鱉甲200g龜甲150g木通90g 連翹150g金銀花150g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所屬述一種治療肝纖維化及子宮肌瘤的中藥栓劑的基貭可以是油溶性基貭，也可以為水溶性基貭。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所屬述一種治療肝纖維化及子宮肌瘤的中藥栓劑的基貭，最佳使用為油溶性基貭。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述可將藥材分為兩組分別制成增加人體抗病能力的I號(hào)栓和專門消癥散結(jié)的II號(hào)栓而根據(jù)需要交替使用，或根據(jù)需要單獨(dú)使用，所述消癥散結(jié)的II號(hào)栓至少包括郁金、三棱、莪術(shù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述可將藥材分為兩組分別制成增加人體抗病能力的I號(hào)栓和專門消癥散結(jié)的II號(hào)栓而交替使用，或根據(jù)需要單獨(dú)使用，所述消癥散結(jié)的II號(hào)栓至少包括郁金、三棱、莪術(shù)、鱉甲。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述可將藥材分為兩組分別制成增加人體抗病能力的I號(hào)栓和專門消癥散結(jié)的II號(hào)栓而交替使用，或根據(jù)需要單獨(dú)使用，I號(hào)栓所用藥材重量比可為如下的配比當(dāng)歸12～18川芎9～11 赤芍12～18川牛膝12～18 地黃12～18桃仁8～12紅花7～12 丹參12～18鱉甲12～30龜甲10～20木通7～12 連翹12～18金銀花12～18II號(hào)栓所用藥材可為如下的配比郁金10～24三棱5～45 莪術(shù)5～35。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其栓劑的制備方法為取處方中藥材，加水8～12倍量，浸漬2～12小時(shí)后，煎煮三次，第一次1小時(shí)，第二、三次各45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.20～1.30(50℃)的清膏，緩緩加入等量乙醇(80～95％)，攪勻，靜置12～36小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭在45～85℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤棕黑而光潔的栓劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所屬，其栓劑制備方法為取I號(hào)栓處方中的15味藥材，加水8～12倍量，浸漬2～12小時(shí)后，煎煮三次，第一次1小時(shí)，第二、三次各45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度1.20～1.30(50℃)的清膏，緩緩加入等量乙醇(80～95％)，攪勻，靜置12～36小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭在45～85℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤棕黑而光潔的I號(hào)栓劑；取II號(hào)栓處方中的藥材，粉碎至20～60目粗粉，用45％～95％乙醇回流提取1.5～3.5小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮成稠膏或干膏粉，與基貭在45～85℃條件下混和，均貭，將其傾入栓模中，冷卻，即得表面光滑，色澤淺棕黃而光潔的II號(hào)栓劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種消癥散結(jié)扶正化瘀的中藥栓劑及其制備方法，由郁金、當(dāng)歸、川芎、赤芍、川牛膝、三棱、莪術(shù)、地黃、桃仁、紅花、丹參、鱉甲、龜甲、木通、連翹、金銀花等十六味中藥經(jīng)浸漬、煮提、醇沉除雜、回收乙醇并濃縮，與基質(zhì)熱融混合，于模具內(nèi)冷卻而制成。該發(fā)明的有益效果是提供了一種中藥治療慢性腎功能衰竭、肝纖維化、肝腫瘤、婦科盆腔炎、子宮肌瘤、及前列腺腫大的栓劑藥物，依據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)理論配伍，藥物在病變部位有效濃度高，毒副作用低，安全性高。
文檔編號(hào)A61K35/56GK1814244SQ20051004168
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月4日
發(fā)明者宋春光, 黃明, 王穩(wěn)奇, 夏昭星 申請(qǐng)人:宋春光