專利名稱：粘連受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物以及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物， 并涉及相應(yīng)的5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶衍生物，其中R為Q或COX，R′當(dāng)R為COX時(shí)為Q，且當(dāng)R為Q時(shí)為COX，Q為NO2，NH2，CN，CSNH2，C(＝NH)S-A，C(＝NH)NHOH，C(＝NH)-NH2，CH2-NH2，CH2NH-C(＝NH)-NH2，NH-C(＝NH)-NH2，CH2NHCO-烷基-NH2，CH2NHCO-Ar-C(＝NH)NH2，CH2NHCO-Ar-CH2-NH2或DD為
X為OH，OA，AA，AA-AA’， 或 AA或AA’分別獨(dú)立，選自下列基團(tuán)，Ala，β-Ala，Arg，Asn，Asp，Gln，Glu，Gly，Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，Sar，Ser，Thr，Tyr，Val，C-烯丙基-Gly，C-炔丙基-Gly，N-芐基-Gly，N-苯乙基-Gly，N-芐基-β-Ala，N-甲基-β-Ala及N-苯乙基-β-Ala，其中的游離氨基或羧基也可以已知的保護(hù)基團(tuán)形式存在，R2為OH，A或Ar，R3為-(CH2)m-COOR5，R4為-(CH2)p-COOR5或-(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5，R5為H或A，m為1，2或3，n為1，2，3或4，p為0，1或2，
q為0或1，r為1或2，A為帶有1-6個(gè)碳原子的烷基，-alk-為帶有1-6個(gè)碳原子的亞烷基，且Ar為亞苯基，具有相似的作用情況，但不同基本結(jié)構(gòu)的化合物已在EP-A10381033中被公開。
本發(fā)明的目的是尋找具有價(jià)值的新穎化合物，特別是那些能夠用于制藥的化合物。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了這一目標(biāo)，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物及其溶劑化物和鹽類具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，并且具有較好的耐受性。特別地，它們對纖維蛋白原，纖維結(jié)合素以及對血小板(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)纖維蛋白原受體的Von Willebrand因子間的結(jié)合顯示出抑制作用，同時(shí)對上述成份和其它粘連蛋白，如玻璃體結(jié)合蛋白，膠原以及昆布氨酸對各種類型細(xì)胞表面上相應(yīng)受體的結(jié)合也有抑制作用。因此，此類化合物可以對細(xì)胞-細(xì)胞及細(xì)胞-基質(zhì)間的相互作用產(chǎn)生影響。特別地，它們可以防止血小板血栓的發(fā)展，從而可以用治療血栓形成，中風(fēng)，心肌梗死，炎癥以及動脈硬化，而且，此類化合物通過抑制轉(zhuǎn)移顯示出對腫瘤細(xì)胞的作用，因而其可用作抗腫瘤劑。
此外，此類化合物適合于預(yù)防和治療溶骨性疾病，特別是骨質(zhì)疏松，血管成形術(shù)后的血管生成以及心瓣再狹窄。
另外，此化合物還顯示出抗微生物作用，因而可以用于所有必須防止有微生物侵?jǐn)_的治療和外科手術(shù)過程中。
化合物的性質(zhì)可用EP-A10 462 960中所描述的方法來說明。對于纖維蛋白原結(jié)合到纖維蛋白原受體上面的抑制作用，可用EP-A1 0381033中所述的方法來說明。血小板聚集抑制作用可用Born(Nature 4832，927-929，1962)的方法在體外實(shí)驗(yàn)中加以說明。對β3-氧基哌吲哚受體與合適的配體間的相互作用的抑制，可用J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)上所述的方法來說明。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物以及其鹽類的方法，其特征在于(a)用一種溶劑解或氫解劑使式Ⅰ化合物從其某一種功能衍生物中游離出來，或在于(b)使式Ⅱ化合物
其中R′的定義同前述，且Y為Cl，Br，I，OH或一種反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，或?yàn)橐环N很易發(fā)生親核取代的離去基團(tuán)，與具式Ⅲ的吡啶衍生物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R的含義同前述，或在于(c)使R和/或R′基團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一種R和/或R′基團(tuán)，使用以下方法-式Ⅰ化合物酯的水解，或-使式Ⅰ的羧酸酯化，使之轉(zhuǎn)化成酰胺或在肽合成條件下與氨基酸或肽相連接，或-對NO2和/或CN基團(tuán)進(jìn)行催化氫化，或-加氨氣使氰基轉(zhuǎn)化成C(＝NH)-NH2基團(tuán)，或-使氰基轉(zhuǎn)化成硫代氨甲?；?，或
-使硫代氨甲?；D(zhuǎn)化成甲基硫亞氨基，或-將甲基硫亞氨基轉(zhuǎn)化成脒基，-加NH2OH使氰基轉(zhuǎn)化成C(＝NH)-NHOH基團(tuán)，或-將C(＝NH)-NHOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化成脒基，-將CH2NH2基團(tuán)轉(zhuǎn)化成烷酰氧基氨甲基，或-將1，2，4-氧雜二唑或1，2，4-氧雜二唑烷酮基團(tuán)轉(zhuǎn)化成脒基基團(tuán)，和/或在于(d)用酸或堿將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成其一種鹽。
上下文中提及的氨基酸縮寫代表下列氨基酸殘基Ala丙氨酸β-Alaβ-丙氨酸Arg精氨酸Asn天冬氨酸Asp門冬氨酸Asp(O But)β-丁基門冬氨酸Gln谷氨酰胺Glu谷氨酸Gly甘氨酸Leu亮氨酸Lys賴氨酸Orn鳥氨酸
Phe苯丙氨酸Pro脯氨酸Sar肌氨酸Ser絲氨酸Thr蘇氨酸Tyr酪氨酸Val纈氨酸下列再給出一些定義BOC叔丁氧羰基CBZ芐氧羰基DCCI 二環(huán)己基碳化二亞胺DMF二甲基甲酰胺EDCIN-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽Et乙基Me甲基OMe甲酯OEt乙酯TFA三氟乙酸。
上下文中R和R′基團(tuán)的定義同前述式Ⅰ中的定義，當(dāng)式Ⅰ化合物有手性中心時(shí)，其可以出現(xiàn)幾種對映體形式，所有這些形式，它們的混合物，特別是外消旋體均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
上下文中式里出現(xiàn)的A基團(tuán)具有1-6，較好的是1，2，3或4C原子。特別地，A代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，進(jìn)一步為戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-或3-甲基戊基。
X代表-OH，-OCH3，-O-CH2-CH3，4-羧基哌啶子基，4-羧甲氧哌啶子基，4-羧甲基哌嗪子基，4-羧乙基哌嗪子基或特別可取地為氨基酸或二肽殘基(其經(jīng)酰胺連接與羰基相連)。如果X為氨基酸或二肽殘基，下列基團(tuán)較為可取Ala，β-Ala，Gly，Arg及β-Ala-Asp或Sar。
基團(tuán)Q較好地為-NH2，-C(＝NH)-NH2，-CH2-NH2，-CH2-NH-CO-烷基-NH2，-CH-NH-CO-Ar-C(＝NH)-NH2，-CH2-NH-CO-烷基-C(＝NH)-NH2，-CH2-NH-CO-Ar-CH2-NH2，NO2或CN。Q較可取的是-C(＝NH)-S-A，-CSNH2或-C(＝NH)-NHOH。
基團(tuán)Ar為亞苯基，其最好通過1和4位與其它基團(tuán)相連。
基團(tuán)“alk”為含1-5碳的亞烷基，較好的是-CH2-，-(CH2)2-，-CH(CH3)-，-(CH2)3，-(CH2)4-或-(CH2)5
參數(shù)m和n較好的是1，但也可以是2或3。可變化的p較好的是0或1，而q和r較好的是為1。
較好的式Ⅰ化合物是那些至少一個(gè)所述基團(tuán)和/或參數(shù)具有所述的較可取的定義之中的化合物。式Ⅰ化合物包含相應(yīng)于式Ⅰ的式Ⅰa和Ⅰb化合物，但其中在Ⅰa中，R為Q，且R′為COX;
在Ⅰb中，R為COX，且R′為Q;
較可取的化合物具有相應(yīng)于式Ⅰa的式Ⅰaa至Ⅰan，但其中在Ⅰaa中，Q為C(＝NH)-NH2;
在Ⅰab中，Q為C(＝NH)-S-A;
在Ⅰac中，Q為CSNH2;
在Ⅰad中，Q為CN;
在Ⅰac中，Q為CH2-NH2;
在Ⅰaf中，Q為CH2-NH2，其中NH2基團(tuán)被氨基保護(hù)基取代;
在Ⅰag中，Q為NO2或NH2;
在Ⅰah中，Q為CH2-NH-CO-alk-NH2，其中“-alk-”可為直鏈，也可為支鏈;
在Ⅰai中，Q為CH2-NH-CO C(＝NH)NH2;
在Ⅰaj中，Q為CH2-NH-CO CH2NH2;
在Ⅰak中，X為β-Ala或β-Ala-Asp，其中氨基酸殘基中游離的酸基基團(tuán)也被酯化;
在Ⅰal中，X為OH或OA;
在Ⅰam中，X為在4位上被取代的哌啶或哌嗪基團(tuán);
在Ⅰan中，X為 ，其中R4為COOH基團(tuán)。
進(jìn)一步而言，較可取的化合物是具與式Ⅰb相應(yīng)的式Ⅰba-Ⅰbf化合物，但其中在Ⅰba中，Q為C(＝NH)-NH2;
在Ⅰbb中，Q為C(＝NH)-SA或CSNH2;
在Ⅰbc中，Q為CN，NH2，NO2，C(＝NH)-NHOH， 在Ibd中，X為Ala，β-Ala，β-Ala-Arg或在C終端上被酯化的氨基酸或二肽殘基;
在Ⅰbe中，X為 ，其中R4較好的為COOH或COOA，且在Ⅰbf中，X為OH或OA。
進(jìn)一步而言，較可取的化合物是相應(yīng)于Ⅰaa-Ⅰan以及Ⅰba-Ⅰbf，但其咪唑并吡啶基團(tuán)被5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶基團(tuán)所取代。
此外，本發(fā)明還包括所有那些含NH2的基團(tuán)，然而此基團(tuán)是以常見的保護(hù)基團(tuán)形式存在的。
式Ⅰ化合物以及制備它們的起始原料是用已知方法制備的，上述方法在文獻(xiàn)中有描述(例如在Houben-WeylMethoden der Organischen Chemie〔有機(jī)化學(xué)方法〕(Georg-Thieme，Stuttgart出版)中的描述的標(biāo)準(zhǔn)方法。此外還有J.March，Adu.Org.Chem.，第3版，J.Wiley&Sons出版(1985年)中的描述)，制備過程是在已知的且適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。也可以利用各種已知的，但在此沒有詳細(xì)提及的變化來進(jìn)行上述制備反應(yīng)。
如有所需，起始原料可就地生成，無須從混合物中分離出來即可用來進(jìn)行下一步反應(yīng)給出式Ⅰ化合物。
通過溶劑解，特別是水解或氫解可使式Ⅰ化合物從其功能性的衍生物中釋放出來。
對于溶劑解和氫解來說，較可取的起始原料是這樣一些化合物，其相應(yīng)于式Ⅰ化合物，但其含有相應(yīng)的保護(hù)氨基和/或羥基，代替了一個(gè)或多個(gè)游離氨基和/或羥基，較好地是那些帶有氨基保護(hù)基團(tuán)的化合物，保護(hù)基代替了與N原子相連的H原子，特別是那些帶有R′-N基團(tuán)的化合物(其中R′為氨基保護(hù)基)，R′-N基團(tuán)代替了NH基團(tuán)，和/或那些帶有羥基保護(hù)基的化合物，羥基保護(hù)基代替了羥基上的H原子，例如那些相應(yīng)于式Ⅰ，但其帶有一COOR″基團(tuán)，其中R″為羥基保護(hù)基，代替了一COOH基團(tuán)。
在起始化合物分子中，可以存在幾個(gè)相同的或不同的保護(hù)氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基團(tuán)相互間是不同的，在許多情況下，它們可被有選擇地去除。
“氨基保護(hù)基”的提法很普遍，其是指那些在化學(xué)反應(yīng)中適合于保護(hù)(阻斷)氨基，且一旦在分子的另一個(gè)位置上所需的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行完畢后，可以很容易去除的基團(tuán)。特別典型的例子有未取代或取代的?；蓟?例如，2，4-二硝基苯基(DNP))，芳烷氧甲基(例如芐氧甲基(BOM))或芳烷基(例如芐基，4-硝基芐基或三苯甲基)。由于氨基保護(hù)基將在所需反應(yīng)(或隨后的反應(yīng))后去除掉，所以它的性質(zhì)和體積大小并不很關(guān)鍵，因此，那些具有1-20，特別是1-8個(gè)碳原子的基團(tuán)較可取。與此過程有關(guān)，“?；钡奶岱ㄊ呛軓V意的，它包括從脂肪，芳脂，芳香或雜環(huán)羧酸或磺酸，以及特別是烷氧羰基，芳氧羰基以及特別是芳烷氧羰基衍生出的?；?。此類?；膶?shí)例有烷?；?，如苯乙?；?芳?；?，如苯甲酰基或甲苯甲?；?芳氧烷氧基，如苯氧乙?；?烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)或2-碘代乙氧羰基;芳烷氧羰基，如芐氧羰基(CBZ)，4-甲氧芐氧羰基或9-芴基甲氧羰基(FMOC)。較好的氨基保護(hù)基為BOC，DNP以及BOM，還有CBZ，芐基，乙?；?。
“羥基保護(hù)基”的提法也很普遍，其是指那些在化學(xué)反應(yīng)中適合于保護(hù)羥基，且一旦在分子的另一個(gè)位置上所需化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行完畢后可以很容易去除的基團(tuán)。典型的例子有上述未取代或取代的芳基，芳烷基或?；鶊F(tuán)以及烷基基團(tuán)。羥基保護(hù)基的性質(zhì)和體積大小并不很關(guān)鍵，因?yàn)樵谒璧幕瘜W(xué)反應(yīng)或一連串的反應(yīng)后其將被再一次去除。具有1-20，特別是1-10碳原子的基團(tuán)是較可取的。羥基保護(hù)基的實(shí)例特別有叔丁基，芐基，對硝基芐氧基，對甲苯磺?；耙阴；?，其中芐基和乙?；禽^可取的。
可用作起始物的式Ⅰ化合物的功能性衍生物可以用已描述的常規(guī)方法來制備，例如在所述的標(biāo)準(zhǔn)著作和專利申請中的方法，使符合式Ⅱ和Ⅲ的化合物與以上所述中至少一種含有保護(hù)基團(tuán)取代H原子的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅰ化合物從其功能性衍生物中釋出取決于所用的保護(hù)基不同，采用不同的強(qiáng)酸來實(shí)現(xiàn)，通常用三氟乙酸或高氯酸，但也用其它強(qiáng)的無機(jī)酸，如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸，如三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬帷＿@一過程中可以但未必另外要有惰性溶劑存在。
較合適的惰性溶劑有羧酸，如乙酸;醚類，如四氫呋喃(THF)或二噁烷;酰胺類，如二甲基甲酰胺(DMF);鹵代烴，如二氯甲烷;另外，還有醇類，如甲醇，乙醇或異丙醇以及水。另外上述溶劑的混合物也是合適的溶劑。通常使用三氟乙酸最好過量，這樣就無須加入其它溶劑。高氯酸是以乙酸和70%高氯酸為9∶1的比例來使用的。裂解反應(yīng)所用的溫度以在0-50℃之間為利，最好在15-30℃之間(室溫)。
BOC基團(tuán)可被消除，例如最好在CH2Cl2中使用40%的三氟乙酸或在15-60°下于二噁烷中使用3-5N的鹽酸，F(xiàn)MOC基團(tuán)則可在15-50℃下于DMF中使用約5-20%的二甲胺，二乙胺或哌啶溶液消除。同樣也可消除DNP基團(tuán)，例如在15-30°下于DMF/水中，使用大約3-10%的2-巰基乙醇即可實(shí)現(xiàn)。
通過氫解可以去除的保護(hù)基團(tuán)(例如BOM，CBZ或芐基)可以消去，例如，在催化劑存在下(例如珍貴的金屬催化劑，如鈀，通常在有碳作支持物的情況下使用)用氫氣進(jìn)行處理來實(shí)現(xiàn)。用于此情況下的合適的溶劑有上述提及的醇類，如甲醇或乙醇，或酰胺類，如DMF。通常情況下，氫解反應(yīng)通常在0-100°之間進(jìn)行，壓力為約1-200巴，較好的是在20-30°，壓力為1-10巴下進(jìn)行。CBZ基團(tuán)的氫解很容易實(shí)現(xiàn)，例如在5-10%Pd/C下，于20-30°的甲醇溶液中即可完成。
此外，還可以通過催化氫解進(jìn)行氫化轉(zhuǎn)化，使1，2，4-氮雜二唑啉-5-酮-3-基或5-烷基-1，2，4-氮雜二唑-3-基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成脒基基團(tuán)。
使式Ⅱ化合物與式Ⅲ吡啶衍生物反應(yīng)亦可制得式Ⅰ化合物，此反應(yīng)所用的方法是大家都熟知的，即親核取代和/或胺類的N-烷基化以及酰胺形成反應(yīng)。
式Ⅱ中的離去基團(tuán)Y較好的是Cl，Br，I或OH或一個(gè)可從上述基團(tuán)之中衍生而得的基團(tuán)，例如三氟甲烷磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基基團(tuán)。
反應(yīng)最好在有堿加入的情況下進(jìn)行，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，如NaOH，KOH，Ca(OH)2，或Na2CO3，K2CO3或CaCO3，反應(yīng)溶劑應(yīng)為惰性，例如鹵代烴，如CH2Cl2;醚類，如THF或二噁烷;酰胺類，如DMF或二甲基甲酰胺，或腈類，如乙腈，反應(yīng)溫度在-10-200℃之間，較好的是0-120℃。如果離去基團(tuán)不是碘，建議向其中加入碘化物，如KI。
通常式Ⅱ起始物是已知的或可用制備已知化合物的方法來制備，例如使取代苯衍生物與具式Cl-CO-CH2-Y的酰氯化合物(Friedel-Crafts?；磻?yīng))在Lewis酸存在下進(jìn)行反應(yīng)。此外，式Ⅱ化合物還可以通過以下方式獲得，例如從甲基基團(tuán)上有合適取代的苯乙酮作起始原料，通過親電取代修飾苯環(huán)，或通過酸基的酯化，或使之與氨基酸或二肽相連，或使基團(tuán)R′轉(zhuǎn)化成另一個(gè)基團(tuán)R′，或?qū)N基團(tuán)轉(zhuǎn)化為CSNH2基團(tuán)等方式來實(shí)現(xiàn)。
可將式Ⅱ化合物中的基團(tuán)Y轉(zhuǎn)化成另一個(gè)基團(tuán)Y，例如使OH(Y＝OH)與SOCl2，SOBr2，甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ冗M(jìn)行反應(yīng)。
通常，式Ⅲ吡啶衍生物是已知的，且有市售。
式Ⅱ化合物與式Ⅲ吡啶化合物是在已知的反應(yīng)方式下進(jìn)行反應(yīng)的，較好的是在20°到溶劑沸騰溫度之間，于質(zhì)子傳遞性或非質(zhì)子傳遞性的極性惰性溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘-24小時(shí)，較好的是2-10小時(shí)。
特別合適的溶劑有醇類，如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇;醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷;乙二醇醚，二甘醇單甲或單乙醚(甲基甘醇或乙基甘醇)，二甘醇二甲醚;酮類，如丙酮或丁酮;腈類，如乙腈;硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯;酯類，如乙酸乙酯或六甲基磷酰三胺;砜類，如二甲亞砜(DMSO);鹵化烴類，如CH2Cl2，CHCl3，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷或CCl4;烴類，如苯，甲苯或二甲苯。上述溶劑與其它溶劑的混合物也是合適的溶劑，其中N-甲基吡咯烷酮是最合適的。
帶有游離伯氨基或仲氨基的衍生物最好在保護(hù)形式下進(jìn)行反應(yīng)，合適的保護(hù)基團(tuán)前面已提到過。
此外，式Ⅰ化合物可以通過將式Ⅰ化合物中的R和/或R′轉(zhuǎn)化成另一個(gè)基團(tuán)R和/或R′來獲得。
特別地，氰基基團(tuán)可以還原成氨甲基或轉(zhuǎn)化成脒基基團(tuán)，羧基可以酯化，酯基可以裂解，芐基可以催化氫化除去，氨甲基可以轉(zhuǎn)化成胍甲基基團(tuán)。
通常，氰基可以通過催化氫化還原成氨甲基基團(tuán)，例如在0-100℃下，較好的是10-30℃下，在壓力為1-200巴，較好的是在標(biāo)準(zhǔn)壓力下，在有Raney鎳存在下，于惰性溶劑中，如低級醇，如甲醇或乙醇，且通常在有氨氣存在下進(jìn)行反應(yīng)。如果要進(jìn)行反應(yīng)，例如在20°且1巴條件下，存在于起始原料中的芐基或N-芐基基團(tuán)需加保護(hù)。如果需要，通過氫解反應(yīng)解離這些保護(hù)基，通常使用貴重的金屬催化劑，較好的是Pd-C，可以向反應(yīng)溶液中加入酸，如乙酸，也可加水。
為了制備式Ⅰ脒化合物，將氨加到式Ⅰ腈化合物中，加入的方式是已知的，其可有幾種選擇，a)使用H2S使腈轉(zhuǎn)變成硫代酰胺，后者再用烷基化劑，例如CH3I轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的S-烷基亞氨基硫代酯，其部分與NH3反應(yīng)生成脒化物，b)用醇，例如乙醇，在HCl存在下使腈轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的亞氨基酯化物，后者用NH3處理，或者c)，使腈與雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰化物反應(yīng)，然后對生成的產(chǎn)品進(jìn)行水解。
相似地，當(dāng)在方法a)或b)中使用羥胺代替氨氣時(shí)，可從腈制備相應(yīng)的式ⅠN-羥基脒化合物。
對于酯化反應(yīng)而言，可用過量的醇，較好的是在強(qiáng)酸(如鹽酸或硫酸)存在下，于0-100℃間，較好的是20-50℃間對式Ⅰ酸進(jìn)行處理。
此外，有可能通過與脂肪酰氯化合物的反應(yīng)，使N-羥基脒轉(zhuǎn)化成1，2，4-氧雜二唑或1，2，4-氧雜二噁唑烷酮，然后，經(jīng)催化氫化(例如使用Raney Ni，Pd/C或PtO2)使后者轉(zhuǎn)化成脒，此反應(yīng)較好地是在MeOH，二噁烷，冰醋酸，冰醋酸/乙酸酐或DMF中進(jìn)行。
相反地，式Ⅰ酯可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Ⅰ酸，此過程可從上述提及的溶劑解方法中任選一種，例如，用NaOH或KOH，在0-40℃，較好的是10-30℃下，于水/二惡烷中進(jìn)行。
式Ⅰ堿可用酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。適于此反應(yīng)的酸是那些可產(chǎn)生生理上無害鹽的酸。因此，可用無機(jī)酸，例如，硫酸，硝酸;氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸;磷酸，如(正)磷酸，或氨基磺酸，也可用有機(jī)酸，特別是脂肪酸，脂環(huán)酸，芳脂酸，芳香酸或雜環(huán)單元或多元羧酸，磺酸，或硫酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2-羥乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸以及月桂基硫酸。生理上不可接受的酸形成的鹽，如苦味酸鹽，可用于分離和/或純化式Ⅰ化合物。
如有所需，使用強(qiáng)堿，如NaOH，KOH，或Na2CO3或K2CO3，可將式Ⅰ的游離堿從其鹽中釋放出來。
還可能使用合適的堿，使式Ⅰ羧酸轉(zhuǎn)化成其金屬鹽或銨鹽，例如它們的鈉，鉀或鈣鹽。
式Ⅰ化合物，原則上講是四氫衍生物，可以含一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以外消旋體或光學(xué)活性形式存在。所得的外消旋體可用已知方法，經(jīng)物理的或化學(xué)的手段拆分成對映體。非對映體可從外消旋體混合物與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)而獲得。合適的拆分劑有光學(xué)活性酸，如D和L酒石酸，二乙?；剖幔郊柞；剖?，扁桃酸，蘋果酸或乳酸，或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸，如β-樟腦磺酸等。
用填充有光學(xué)活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子來拆分對映體是很可取的;合適的洗脫劑為己烷/異丙醇/乙腈的混合物。
當(dāng)然，通過上述方法，使用己具光學(xué)活性的物質(zhì)做起始原料(例如式Ⅱ的光學(xué)活性化合物)，可以獲得具光學(xué)活性的式Ⅰ化合物。
新穎的式Ⅰ化合物或其生理上可接受的鹽可用來制備藥物組合物，方法是使它們與至少一種賦形劑或輔助劑，如有所需，與一種或多種其它活性成份一起組成一種合適的劑型。由此獲得的組合物可用作人類或獸用藥物。合適的賦形物質(zhì)有有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，其適合于腸道(例如口服或直腸)或非腸道給藥，或以吸入噴霧的形式給藥，這些有機(jī)和無機(jī)物質(zhì)不與新穎的化合物反應(yīng)，例如水，植物油，芐醇類，聚乙二醇類，甘油三乙酯以及其它脂肪酸甘油脂，明膠，大豆卵磷脂，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石和纖維素。片劑，包衣劑，膠囊，糖漿劑，汁劑或滴劑主要用于口服給藥，包衣片和具有完全包衣或膠囊殼的膠囊比較令人感興趣。栓劑用于直腸給藥;溶劑，特別是油狀或水溶液，還有懸浮液，乳濁液或植入劑用于非腸道給藥。
對于吸入噴霧給藥而言，可使用含有活性化合物的噴霧劑，上述活性成份既可以溶于也可懸浮于一種推進(jìn)氣體混合物中。通常這里使用的活性化合物是以微粒形式存在的，其中可以加入一種或多種生理上可耐受的溶劑，例如乙醇。吸入溶液可借助慣用的吸入器給藥。
新穎化合物也可經(jīng)冷凍干燥，生成的冷凍干燥物可用于注射液制劑的生產(chǎn)。上述制劑可以是無菌的和/或含有輔助劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑和/或加濕劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽類，緩沖物質(zhì)，增色劑和/或調(diào)味劑。如有需要，可以含有一種或多種其他活性化合物，例如一種或多種維生素。
通常，本發(fā)明物質(zhì)的服用和其他已知的市售藥物相似，特別與EP-A-459256專利中描述的化合物相似，較好地為每劑量單位含5mg-1g/kg體重，特別在50-500mg之間。每日劑量為0.1-20mg/kg體重。然而，對于每個(gè)特定的患者所用的劑量取決于諸多因素，例如所用化合物的活性，患者年齡，體重，總的健康狀況，性別，飲食情況，給藥的時(shí)間和途徑，排泄速度，任用的藥物，所治療疾病的嚴(yán)重程度?？诜o藥是較可取的。
在上下文中所用的溫度均以℃表示，在下例實(shí)施例中，“慣例的加工”是指如有需要，加水，依最終產(chǎn)物的成分調(diào)節(jié)pH值到2-8，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分層，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化和/或用重結(jié)晶提純，標(biāo)出了分子量，常規(guī)質(zhì)譜分析值用M表示，快原子轟擊值，又稱FAB值用M+1表示。
實(shí)例1將0.54g3-〔4-(7-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基丙酸叔丁酯〔其制備方法參見實(shí)例2〕的6ml三氟乙酸溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。溶液與乙醚混合，真空蒸發(fā)至干。用乙醚處理生成的產(chǎn)物，再于真空下干燥，得3-〔4-(7-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酯水合物，m.p.307℃。
從3-〔4-(6-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基丙酸叔丁酯為起始物，用相似的方法使之與三氟乙酸進(jìn)行反應(yīng)，可以制得3-〔4-(6-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酯。
實(shí)例2將1.8g3-〔4-(7-甲基硫亞氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯的氫碘化物(其制備方法見實(shí)例4〕溶于150ml甲醇中的溶液，室溫下，在有1.5g乙酸銨存在下攪拌3天。蒸發(fā)后進(jìn)行常規(guī)操作，得3-〔4-(7-脒基咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.172℃。
以3-〔4-(6-甲基硫亞氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯的氫碘化物為起始物，用相似的方法可得3-〔4-(6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯;從3-〔4-(8-甲基硫亞氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯的氫碘化物為起始物，可得3-〔4-(8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。
實(shí)例3將1.5g3-〔4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基丙酸叔丁酯〔其制備方法見實(shí)例5〕溶于含22ml吡啶，2.7ml三乙胺和3ml DMF的混合溶液中，混合物在冰冷下攪拌1.5小時(shí)，在此期間連續(xù)通入H2S氣體。混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)后進(jìn)行常規(guī)操作，得3-〔4-(7-硫代氨甲?；溥虿ⅰ?，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.215°(分解)。
實(shí)例4將3-〔4-(7-硫代氨甲?；溥虿ⅰ?，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯〔其制備方法參見實(shí)例3〕懸浮于65ml丙酮中，然后加入3.3ml CH3I，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。抽濾濾集沉淀，用20ml丙酮洗滌，干燥。得3-〔4-(7-甲基硫亞氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯氫碘化物，m.p.193°(分解)。
實(shí)例5將8.5g2-氨基-4-氰基吡啶及27.5g4-溴代乙基苯甲酸一起于260ml乙醇中沸騰20小時(shí)。冷卻后，抽濾濾集沉淀，進(jìn)行常規(guī)操作，得4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物，m.p.＞310℃。
使用相同的方法，使4-溴代乙基苯甲酸與2-氨基-3-氰基吡啶反應(yīng)得4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物;
與2-氨基-5-氰基吡啶反應(yīng)得4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物。
使用相同方法，使3-溴代乙基苯甲酸與2-氨基-3-氰基吡啶反應(yīng)，和3-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物。
實(shí)例6室溫并在5.25gN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺和6mlN-甲基嗎啉存在下，將6.6g4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸〔其制備見實(shí)例5〕的100ml二氯甲烷溶液和25mlDMF與4.5gβ-丙氨酸叔丁酯一起攪拌20小時(shí)。每次用30ml水對上述混合物進(jìn)行提取3-4次，蒸發(fā)后進(jìn)行常規(guī)操作，得3-〔4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.212°(分解)。
用相似方法可制備下列化合物使4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸與哌啶-4-羧酸叔丁酯反應(yīng)得1-〔4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯，m.p.247°(分解);
使4-(6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸與哌啶-4-羧酸叔丁酯反應(yīng)得1-〔4-(6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?哌啶-4-羧酸叔丁酯;
使4-(7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸與哌啶-4-羧酸叔丁酯反應(yīng)得1-〔4-(7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯;
使4-(8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸與哌啶-4-羧酸叔丁酯反應(yīng)
得1-〔4-(8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯。
實(shí)例7在1.1g碳酸二叔丁酯-Pd/C(5%)存在下，對1.4g1-〔4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯〔其制備見實(shí)例6〕的140ml甲醇溶液進(jìn)行氫化。濾除催化劑，濃縮反應(yīng)混合物，常規(guī)操作，乙酸乙酯洗脫進(jìn)行硅膠層析，得1-〔4-(6-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲?；?哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.158-162℃。
另用CH2Cl2/甲醇進(jìn)行層析分離，得更具極性的組分1-〔4-(6-叔丁氧羰基氨基甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯。
用相似的方法，從4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得4-(7-叔丁氧羰氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯及4-(7-叔丁氧羰氨基甲基5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯;
從4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得4-(8-叔丁氧羰氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯及4-(8-叔丁氧羰氨基甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯;
從4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得4-(6-叔丁氧羰氨甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯及4-(6-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯;
從3-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-(8-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯及3-(8-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯;
實(shí)例8室溫下，將0.64g1-〔4-(6-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯〔其制備見實(shí)例7〕的7ml三氟乙酸溶液攪拌0.5小時(shí)。加入50ml甲苯，蒸除溶劑，殘?jiān)靡颐烟幚?，干燥后?-〔4-(6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸雙三氟乙酸酯，m.p.148°(分解)。
相似地，與三氟乙酸反應(yīng)可得下列化合物從1-〔4-(7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯得1-〔4-(7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酯;
從1-〔4-(7-叔丁氧羰基氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯得1-〔4-(7-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸雙三氟乙酸酯;
從1-〔4-(6-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯得1-〔4-(6-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酸酯;
從3-〔4-(7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔4-(7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酸酯;
從3-〔4-(7-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔4-(7-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酸酯m.p.183°(分解);
從4-(7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(7-氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從4-(7-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(7-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從4-(8-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從4-(8-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(8-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從4-(6-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從4-(6-叔丁氧羰氨基甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(6-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從3-(8-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯;
得3-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從3-(8-叔丁氧羰基氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯
得3-(8-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯。
實(shí)例9用與實(shí)例7相似的方法，使3-〔4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯〔其制備見實(shí)例6〕與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，并在Pd/C(5%)存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)，可得3-〔4-(7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯。
另可得更具極性的組份3-〔4-(7-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯，M+1498(FAB)。
實(shí)例10用與實(shí)例5相似的方法，從2，3-二氨基吡啶與4-溴代乙基苯甲酸反應(yīng)開始，可以制備4-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物，m.p.＞280°(分解)(M253)。
相似地可獲得下列化合物從2，3-二氨基吡啶與3-溴代乙基苯甲酸反應(yīng)開始，可得3-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物m.p.＞300°(分解)，(M253)。
實(shí)例11將2.2g4-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物溶于100mlDMF中，加入一個(gè)當(dāng)量的叔丁氧羰疊氮化物后，在室溫下攪拌2小時(shí)。常規(guī)操作，得4-(8-叔丁氧羰氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物。
相似地，從3-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物可獲得3-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物。
實(shí)例12用與實(shí)例6相似的方法，使4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸〔其制備見實(shí)例11〕與β-丙氨酸叔丁酯在5.25gN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺及6ml N-甲基嗎啉存在下于室溫下進(jìn)行反應(yīng)，常規(guī)操作后，得3-〔4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。
用相似方法，與β-丙氨酸叔丁酯反應(yīng)，從3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸可得3-〔3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。
用相似方法，與β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯反應(yīng)從3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸可得3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯;
從4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?Ala-Asp(OBut)叔丁酯;
從3-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯;
從4-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得4-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯。
實(shí)例13用與實(shí)例8相似的方法，在除去氨基保護(hù)基和水解后，可以獲得下列化合物，從3-〔4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯可得3-〔4-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酸酯，m.p.128-130°(分解);
從3-〔3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯可得3-〔3-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酸酯，m.p.260-262°(分解);
從3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯可得3-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp-OH(雙三氟乙酸酯)，m.p.308°(分解)(M439);
從4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯可得4-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp-OH(雙三氟乙酸酯)，m.p.＞150°(分解)(M+1440);
從3-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基-β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯可得3-(8-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp-OH(雙三氟乙酸酯);
從4-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯4-(8-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp-OH(雙三氟乙酸酯)。
實(shí)例14從實(shí)例6的酯開始，用與實(shí)例1相似的方法，通過水解可得下列咪唑并〔1，2-a〕吡啶衍生物1-〔4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酸酯;
1-〔4-(6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酸酯;
1-〔4-(7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸雙三氟乙酸酯;
1-〔4-(8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酸酯。
實(shí)例15將一個(gè)當(dāng)量的BOC-Ala-OH加到2.1g 4-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的80ml CH2Cl2溶液中，混合物于室溫，且有3.25g N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳化二亞胺和6ml N-甲基嗎啉的存在下攪拌18小時(shí)。用水連續(xù)提取3-4次，蒸發(fā)，常規(guī)操作，得4-〔8-(BOC-Ala-氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯。
用相似的方法，使4-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯與6-BOC-氨基己酸反應(yīng)，得4-〔8-(6-BOC-氨基己酰氨基甲基)-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;
用相似方法，使3-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯與6-BOC-氨基己酸反應(yīng)得3-〔8-(6-BOC-氨基己酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;
與3-BOC-氨基丙酸反應(yīng)得3-〔8-BOC-氨基丙酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;
用相似方法，使4-(8-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯與6-BOC-氨基己酸反應(yīng)得4-〔8-(6-BOC-氨基己酰基氨基甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;
與3-BOC-氨基丙酸反應(yīng)得4-〔8-(3-BOC-氨甲基丙?；奔谆?-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;
與4-BOC-氨甲基苯甲酸反應(yīng)得4-〔8-(4-BOC-氨甲基苯甲酰氨甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯。
實(shí)例16用與實(shí)例15中相似的反應(yīng)，使4-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯與4-BOC-脒基苯甲酸反應(yīng)，得4-(8-(4-BOC-脒基苯甲?；被谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸乙酯;
使3-〔3-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酰氨基〕丙酸與3-BOC-氨基丙酸進(jìn)行反應(yīng)，得3-〔3-(8-(3-BOC-氨基丙?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸。
實(shí)例17用與實(shí)例8同樣的方法，通過去除氨基保護(hù)基及用三氟乙酸水解叔丁酯等步驟，可以獲得下列化合物的三氟乙酸酯形式從4-〔8-(BOC-Ala-氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸可得4-〔8-(Ala-氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕-苯甲酸，m.p.＞210°(分解)(M+1339);
從4-〔8-(6-BOC-氨基己?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸可得4-〔8-(6-氨基己?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.234-240℃;
從3-〔8-(6-BOC-氨基己?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸得3-〔8-(6-氨基己酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.105°(分解);
從3-〔8-(3-BOC-氨基丙酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸可得3-〔8-(3-氨丙?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.118°(分解);
從4-〔8-(6-BOC-氨基己酰氨甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸得4-〔8-(6-氨基己?；奔谆?-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸;
從4-〔8-(3-BOC-氨基丙酰氨甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸;
得4-〔8-(3-氨基丙?；奔谆?-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸;
從4-〔8-(4-BOC-氨基甲基苯甲酰氨甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸得4-〔8-(4-氨甲基苯甲酰氨甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.150°(分解)(M+1405);
從4-〔8-(4-BOC-脒基苯甲酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸乙酯得4-〔8-(4-脒基苯甲酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸乙酯，m.p.233-235°;
從3-〔3-(8-(3-BOC-氨基丙?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸得3-〔3-(8-(3-氨基丙酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸，無定形狀，(M+1410)。
實(shí)例18用與實(shí)例12相似的方法，在室溫下使4-(8-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸〔制備方法見實(shí)例7〕與β-丙氨酸叔丁酯在5.25g N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二酰亞胺和6ml N-甲基嗎啉存在下進(jìn)行反應(yīng)，常規(guī)操作后得到下列化合物3-〔4-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。
相似地，與β-丙氨酸叔丁酯反應(yīng)，可得到下列產(chǎn)物從4-(7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸
得3-〔4-(7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從4-(7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸得3-〔4-(7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從4-(6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔4-(6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從4-(6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔4-(6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從3-(7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔3-(7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從3-(7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔3-(7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從3-(6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔3-(6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從3-(6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔3-(6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。
實(shí)例19用與實(shí)例8相似方法，用三氟乙酸從實(shí)例18中制備的化合物上去除保護(hù)基，可以得到下列化合物的三氟乙酸酯形式3-〔4-(8-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸，m.p.＞78°(分解)(M+1343);
3-〔4-(7-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔4-(7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔4-(6-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔4-(6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔3-(7-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔3-(7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔3-(6-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔3-(6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸。
實(shí)例20將17.25g 2-氨基吡啶-4-羧酸和28g 4-溴代乙?；郊纂嫒苡?00ml N-甲基吡咯啶中，160℃下加熱7小時(shí)，冷卻后，過濾混合物，傾入2升冰水中，抽濾濾集生成的沉淀，依次用100ml水，50ml乙醇及50ml乙醚洗滌，得2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸氫溴化物，m.p.310°(分解)。
同樣地，可獲得下列化合物使2-氨基吡啶-5-羧酸與4-溴代乙?；郊纂娣磻?yīng)得2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸氫溴化物，m.p.＞330°(M+1264);
使2-氨基吡啶-6-羧酸與4-溴代乙?；郊纂娣磻?yīng)得2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-羧酸氫溴化物;
使2-氨基吡啶-3-羧酸與4-溴代乙?；郊纂娣磻?yīng)得2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-羧酸氫溴化物;
使2-氨基吡啶-5-羧酸甲酯與4-溴代乙?；郊纂娣磻?yīng)得2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸甲酯氫溴化物。
實(shí)例21在2.24g乙醇鈉存在下，使1.32g 2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸和1.1g羥胺鹽酸鹽在125ml乙醇中沸騰2小時(shí)。過濾混合物，真空蒸發(fā)。將殘?jiān)苡谒?，?N鹽酸調(diào)pH至3，抽濾濾集生成的沉淀。用水/冰醋酸重結(jié)晶，得2-〔4-氨基(肟基)甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸，m.p.＞300°(分解)(M+1297)。
相似地，與羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，可獲得下列化合物與2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸反應(yīng)得2-〔4-氨基(肟基)甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸;
與2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-羧酸反應(yīng)得2-〔4-氨基(肟基)甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-羧酸;
與2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸甲酯反應(yīng)得2-〔4-氨基(肟基)甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸甲酯;
與2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-羧酸反應(yīng)得2-〔4-氨基(肟基)甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-羧酸。
實(shí)例22將5.2g 2-(4-氰苯基)咪唑〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸溶于60ml CH2Cl2和15ml DMF中，加入2.8g 4-哌啶羧酸叔丁酯后，在室溫并有3.2g N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳化二亞胺和3.6ml N-甲基嗎啉存在下攪拌24小時(shí)。常規(guī)操作后，用乙醚處理，得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.209°(分解)。
相似地，可獲得下列化合物從2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸與Gly叔丁酯反應(yīng)可得2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.214°;
從2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸與β-Ala叔丁酯反應(yīng)得3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.138-140°;
從2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸與4-哌啶羧酸叔丁酯反應(yīng)得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.183°;
從2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸與Gly叔丁酯反應(yīng)得2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.321°(分解);
從2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸與β-Ala叔丁酯反應(yīng)得2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.187-190°。
實(shí)例23在一個(gè)含有44ml吡啶，5.4ml三乙胺和6ml DMF的混合物中溶有3.4g 1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，然后在冰浴下用H2S氣對其進(jìn)行處理1.5小時(shí)，混合物在室溫下攪拌21小時(shí)，反應(yīng)物真空蒸發(fā)，常規(guī)操作，得1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.170°(分解)。
相似地可以獲得從2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.178℃;
從3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.180℃;
從1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯得1-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.186°;
從2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯
得2-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.278°(分解);
從3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基-羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.296°。
實(shí)例24將3.3g 1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯懸浮于140ml丙酮中，加19.2ml CH3I，混合物于室溫下攪拌72小時(shí)，抽濾濾集生成的沉淀，用30ml丙酮洗滌，真空干燥。得1-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯氫碘化物，m.p.203°(分解)。
相似地，可獲得下列化合物從2-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯氫碘化物，m.p.158°(分解);
從3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯3-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯氫碘化物，m.p.169°(分解);
從1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯得1-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯氫碘化物，m.p.205°(分解);
從2-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯氫碘化物，m.p.185°(分解);
從3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯3-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯氫碘化物，m.p.178°(分解)。
實(shí)例25將5.1g 1-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯溶于400ml甲醇中，加入3.3g乙酸銨，混合物在室溫下攪拌21小時(shí)。常規(guī)操作后，用乙醚處理，得1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.221°。
相似地，可得下列產(chǎn)物從2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.243°;
從3-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.220;
從1-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯得1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.189°(分解);
從2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.281°(分解);
從3-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.172°(分解)。
實(shí)例26室溫下，將0.5g 1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯在25ml用HCl飽和的乙酸乙酯中攪拌5小時(shí)。抽濾濾集沉淀，用5ml乙酸乙酯洗滌，然后懸浮于30ml水中，將懸浮液調(diào)至pH＝10，在冰浴下攪拌1小時(shí)，抽濾濾集生成的沉淀，用10ml水洗，真空干燥，生成1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸鈉水合物，m.p.275°(分解)。
相似地，可獲得從3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕丙酸雙鹽酸鹽三水合物，m.p.283°(分解)。
實(shí)例27相似于實(shí)例1，用三氟乙酸處理，可得下列化合物從2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕乙酸雙三氟乙酸倍半水合物，m.p.255°(分解);
從1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯得1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸雙三氟乙酸，m.p.230°(分解);
從2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸雙三氟乙酸，m.p.256°(分解);
從3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸雙三氟乙酸酯，m.p.255°(分解)。
實(shí)例28使1.6g 3-(2-氨基吡啶-3-基羧酰氨基)丙酸叔丁酯(制備方法使2-氨基吡啶-3-羧酸與β-Ala叔丁酯反應(yīng))及1.1g 4-溴代乙酰基苯甲腈一起在25ml乙醇中沸騰。反應(yīng)結(jié)束后(用TLC檢測)，濾集沉淀，乙醇洗滌，干燥，得3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯氫溴化物，m.p.208-211°(M+1391)。
相似地，與4-溴代乙?；郊纂娣磻?yīng)，可得以下產(chǎn)物與3-(2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基)丙酸叔丁酯反應(yīng)得3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯;
與2-(2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基)乙酸叔丁酯反應(yīng)得2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯;
與2-(2-氨基吡啶-4-基-N-甲基羧酰氨基)乙酸叔丁酯反應(yīng)得2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯;
與3-(2-氨基吡啶-4-基-N-甲基羧酰氨基)丙酸叔丁酯反應(yīng)得3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯;
與2(S)-(2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基)琥珀酸雙叔丁酯反應(yīng)得2(S)-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸雙叔丁酯;
與2(R)-(2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基)琥珀酸雙叔丁酯反應(yīng)得2(R)-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸雙叔丁酯;
與1-(2-氨基吡啶-4-基羰基)哌啶-4-羧酸叔丁酯反應(yīng)得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯;
與1-(2-氨基吡啶-4-基羰基〕-4-(叔丁氧羰甲氧基)哌啶反應(yīng)得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(叔丁氧羰基甲氧基)哌啶;
與1-(2-氨基吡啶-4-基羰基〕-4-(叔丁氧羰甲基)哌嗪反應(yīng)得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-(叔丁氧羰甲基)哌嗪;
與1-(2-氨基吡啶-4-基羰基)-4-〔2-(叔丁氧羰基)乙基〕哌嗪反應(yīng)得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-〔2-(叔丁氧羰基)乙基〕哌嗪。
實(shí)例29室溫?cái)嚢璨⒂?.14g KOH和0.76g K2CO3存在下，向0.5g 3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯的10ml THF/二噁烷(1∶1)混合物中加入2ml DMF。除去溶劑后，殘?jiān)盟崛〔⑦^濾。常規(guī)操作后得3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸，m.p.243-248°(分解)(M+1335)。
通過水解實(shí)例28中所述的相應(yīng)酯類化合物，可獲得下列產(chǎn)物3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸;
2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸;
2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;
3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;
2(S)-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕琥珀酸;
2(R)-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸;
1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕4-(羧甲氧基)哌啶;
1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕4-(羧甲基)哌嗪;
1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕4-(2-羧乙基)哌嗪。
實(shí)例30與實(shí)例3相似，使0.27g 3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸與H2S氣反應(yīng)，得3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸，m.p.267-268°(分解)(M+1369)。
相似地，使實(shí)例29中相應(yīng)化合物與H2S反應(yīng)，可制得下列產(chǎn)物3-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕丙酸;
2-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕乙酸;
2-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;
3-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;
2(S)-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
2(R)-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸;
1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(羧甲氧基)哌啶;
1-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-(羧甲基)哌嗪;
1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(2-羧乙基)哌嗪。
實(shí)例31按實(shí)例4所述方法，使0.2g 3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸與CH3I在丙酮中反應(yīng)，得3-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸。
相似地，使實(shí)例30中相應(yīng)的化合物與CH3I反應(yīng)，得下列化合物3-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸;
2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸;
2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;
3-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;
2(S)-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
2(R)-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
1-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸;
1-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-(羧甲氧基)哌啶;
1-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-(羧甲基)哌嗪;
1-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(2-羧乙基)哌嗪。
實(shí)例32室溫并攪拌下，在2.28g羥基苯并三唑，3.0g N-甲基嗎啉和2.9g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺存在下，使4.0g 4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸和2.14g 3-氨基丙酸乙酯在40ml DMF中反應(yīng)4小時(shí)。加入400ml水后，抽濾濾集沉淀，依次用稀碳酸氫鹽溶液和水洗滌，得3-〔4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸甲酯，m.p.201-204°。
實(shí)例33在0.72g K2CO3存在下，使0.55g 3-〔4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸芐酯〔由4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸與實(shí)例32中的3-氨基丙酸芐酯反應(yīng)制得〕與0.27g羥胺鹽酸鹽一起在30ml甲醇中反應(yīng)4小時(shí)。冷卻后，抽濾濾集沉淀，依次用水和甲醇洗滌，得3-〔4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸，m.p.212-215°。
實(shí)例34用與實(shí)例25相似的方法，從實(shí)例31中相應(yīng)的甲基硫亞氨酰基衍生物可獲得下列脒基衍生物3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸;
2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基乙酸;
2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;
3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;
2(S)-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
2(R)-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕哌啶-4-羧酸;
1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-(羧甲氧)哌啶;
1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(羧甲基)哌嗪;
1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(2-羧乙基)哌嗪。
下列實(shí)例是有關(guān)藥物組合物的。
實(shí)例A小瓶將100g式Ⅰ活性物質(zhì)和5g Na2HPO4溶于3升雙蒸水中，用2N鹽酸調(diào)pH至6.5，無菌過濾，分裝至小瓶中，冷凍干燥，無菌條件下封口，每個(gè)小瓶含有5mg活性成份。
實(shí)例B栓劑將20g式Ⅰ活性成份與100g大豆卵磷酯及1400g可可脂一起熔化，傾入模具中，使之冷卻。每個(gè)栓劑含有20mg活性成份。
實(shí)例C溶液將1g式Ⅰ活性物質(zhì)，9.38g NaH2PO4×2H2O，28.48g Na2HPO4×12H2O及0.1g潔爾滅溶于940ml雙蒸水中，溶液被調(diào)pH至6.8，然后稀釋至1升，放射照射使之無菌。此溶液可用作滴眼劑。
實(shí)例D軟膏在無菌條件下，將500mg式Ⅰ活性成份與99.5g凡士林混合。
實(shí)例E片劑用常規(guī)方法，將1kg式Ⅰ活性物質(zhì)，4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂混合物壓片，以使每片中含10mg活性成份。
實(shí)例F包衣片按實(shí)例E中所述方法壓片，然后按常規(guī)方法用含蔗糖，土豆淀粉，滑石，黃蓍膠和增色劑的混合物進(jìn)行包衣。
實(shí)例G膠囊用常規(guī)的方法將2kg式Ⅰ活性成份填充至硬膠囊中，以使每個(gè)膠囊含有20mg活性物質(zhì)。
實(shí)例H安瓿將1kg式Ⅰ活性成份溶于60升雙蒸水中，然后分裝到安瓿中，無菌條件下冷凍干燥，并以無菌方式封口，每個(gè)安瓿中含有10mg活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物 及其相應(yīng)的5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-α]吡啶衍生物，以及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物。其中R為Q或COX，R1當(dāng)R為COX時(shí)為Q，且當(dāng)R為Q時(shí)為COX，Q為NO2，NH2，CN，CSNH2，C(=NH)S-A，C(=NH)NHOH，C(=NH)-NH2，CH2-NH2，CH2NH-C(=NH)-NH2，NH-C(=NH)-NH2，CH2NHCO-烷基-NH2，CH2NHCO-Ar-C(=NH)NH2，CH2NHCO-Ar-CH2-NH2或DD為 X為OH，OA，AA，AA-AA’， 或 AA或AA1分別獨(dú)立，選自下列基團(tuán)，Alα，β-Alα，Arg，Asn，Asp，Gln，Glu，Gly，Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，Sar，Ser，Thr，Tyr，Val，C-烯丙基-Gly，C-炔丙基-Gly，N-芐基-Gly，N-苯乙基-Gly，N-芐基-β-Alα，N-甲基-β-Alα及N-苯乙基-β-Alα，其中的游離氨基或羧基也可以已知的保護(hù)基團(tuán)形式存在，R2為OH，A或Ar，R3為-(CH2)m-COOR5，R4為-(CH2)p-COOR5或-(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5，R5為H或A，m為1，2或3，n為1，2，3或4，p為0，1或2，q為0或1，r為1或2，A為帶有1-6個(gè)碳原子的烷基，-αlk-為帶有1-6個(gè)碳原子的亞烷基，且Ar為亞苯基。
2.權(quán)利要求式Ⅰ化合物的對映體和非對映體。
3.權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物，其中游離的氨基，脒基或胍基部分或全部被常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。
4.權(quán)利要求1中的化合物及其鹽類和/或溶劑化合物，(a)3-〔4-(7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;(b)3-〔4-(7-脒基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;(c)1-〔4-(6-脒基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸;(d)3-〔4-(6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;(e)2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕乙酸;(f)3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕丙酸;(g)2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸。
5.制備權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物的方法，其特征在于(a)用一種溶劑解或氫解劑使式Ⅰ化合物從其中某一種功能性衍生物中游離出來，或在于(b)使式Ⅱ化合物 其中R1的定義同前述，且Y為Cl，Br，I，OH或一種反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，或?yàn)橐环N易于發(fā)生親核取代的離去基團(tuán)，與式Ⅲ的吡啶衍生物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R的含義同前述，或在于(c)使R和/或R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一種R和/或R1基團(tuán)，使用以下方法-式Ⅰ化合物酯的水解，或-使式Ⅰ的羧酸酯化，使之轉(zhuǎn)化成酰胺或在肽合成條件下與氨基酸或肽相連接，或-對NO2和/或CN基團(tuán)進(jìn)行催化氫化，或-加氨氣使氰基轉(zhuǎn)化成C(＝NH)-NH2基團(tuán)，或-使氰基轉(zhuǎn)化成硫代氨甲?；?，或-使硫代氨甲?；D(zhuǎn)化成甲基硫亞氨基團(tuán)，或-將甲基硫亞氨基轉(zhuǎn)化成脒基，-加NH2OH使氰基轉(zhuǎn)化成C(＝NH)-NHOH基團(tuán)，或-將C(＝NH)-NHOH基團(tuán)轉(zhuǎn)化成脒基，-將CH2NH2基團(tuán)轉(zhuǎn)化成烷氧氨基甲基，或-將1，2，4-氧雜二唑或1，2，4-氧雜二唑啉酮基團(tuán)轉(zhuǎn)化成脒基基團(tuán)，和/或在于(d)用酸或堿將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成其一種鹽。
6.制備藥物組合物的方法，其特征在于使權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物和/或一種其生理上可接受的鹽與至少一種固體，液體或半液體賦形劑或輔助物質(zhì)一起，轉(zhuǎn)化成一種合適的給藥制型。
7.藥物組合物，其特征在于至少含有一種權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物和/或其一種生理上可接受的鹽用于控制疾病的用途。
9.權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物和/或其一種生理上可接受的鹽用于制備藥物的用途。
全文摘要
式I化合物及其相應(yīng)的5，6，7，8—四氫咪唑[1，2-α[吡啶衍生物，以及它們生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，可以抑制纖維蛋白原與相應(yīng)受體的聯(lián)結(jié)，從而可用來治療血栓形成，骨質(zhì)疏松，腫瘤病，中風(fēng)，心肌梗死，發(fā)炎，動脈硬化和溶骨性疾病。
文檔編號A61K31/44GK1111630SQ9510197
公開日1995年11月15日 申請日期1995年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月19日
發(fā)明者H·朱拉西克, J·甘特, H·沃茲格, S·伯諾塔特-丹尼洛斯基, G·梅爾澤 申請人:默克專利股份有限公司