專利名稱：一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及到一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
恩諾沙星又名乙基環(huán)丙沙星、恩氣沙星。系統(tǒng)命名:I-樸內(nèi)基-rJ- (4~乙基-I-喊嗪基)-6-氟-1，4- 二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。本品目前被國家指定為動物專用藥，屬于氟奎諾酮類之化學(xué)合成抑菌劑，為微黃色或淡黃色結(jié)晶性粉末，在水中極微溶解，在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。其鹽酸鹽及乳酸鹽均易溶于水，一般酸鹽比較穩(wěn)定，鈉鹽溶解 度較高。恩諾沙星在1987年由德國拜爾公司研制成功并投入使用。恩諾沙星在其母環(huán)C6上引入的氟原子是氟喹諾酮類藥物的特征取代基，它可以增強對細菌DNA螺旋酶的抑制能力，并可提高對G+菌，如葡萄球菌的抗菌作用；C7位上引入的哌嗪基，不僅可以增強藥物的抗菌能力，而且還可擴大藥物的抗菌譜，但也會誘導(dǎo)產(chǎn)生副作用。恩諾沙星在哌嗪基上還引入了乙基，在增強藥物對組織穿透力的同時，也降低了藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。目前恩諾沙星已被廣泛應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖業(yè)，主要用于治療畜禽細菌性疾病和支原體感染。恩諾沙星殺菌作用具有濃度依賴性，在組織和血漿中，恩諾沙星的濃度必須較高并且維持足夠長的時間才能對目標(biāo)病原體起到抑制作用。不過由于恩諾沙星最小抑菌濃度(MIC)相對較低，而且和最小殺菌濃度(MBC)相近，因此具有很強的抗菌活性，特別是對各種革蘭氏陰性菌，此外對金黃色葡萄球菌、霉形體、綠膿桿菌以及細胞內(nèi)寄生菌等也很敏感。恩諾沙星對大多數(shù)革蘭氏陰性菌的MIC平均值一般不超過0.25 yg/ml，對金黃色葡萄球菌、各種鏈球菌、化膿桿菌的MIC平均值不超過O. 75 μ g/ml，對丹毒桿菌、霉形體的MIC 值平均分別為 O. 06 μ g/ml 和 O. 06 μ g/ml。近年來，國內(nèi)外許多學(xué)者就恩諾沙星在不同家畜體內(nèi)的代謝作了大量研究。恩諾沙星在牛、綿羊、馬、豬、犬、兔、鴨和魚等體內(nèi)均顯示出優(yōu)良的藥動學(xué)特征。在許多動物體內(nèi)，恩諾沙星可脫去乙基而轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)，動物種類不同，環(huán)丙沙星的代謝率不同。由于環(huán)丙沙星對畜禽多種致病菌的抗菌活性要強于恩諾沙星，因此在估計血漿及組織中恩諾沙星活性時要同時考慮恩諾沙星及環(huán)丙沙星的濃度。恩諾沙星進入動物體后，約1(Γ50%能被動物體吸收，并很快分布于機體組織及體液中。恩諾沙星在體內(nèi)消除緩慢，半衰期長，在豬以靜脈注射時為19.47 h，雞以靜注時為5 h、內(nèi)服為9 h。在畜禽臨床使用給藥中，飲水給藥是最方便最快捷的給藥方式，所以可溶性粉劑在臨床中使用最為普遍，然而可溶性粉在生產(chǎn)時不僅會因粉塵飛揚對生產(chǎn)者的健康產(chǎn)生不利的影響，另外粉劑的流動性引起的混合時離析會影響藥物的均勻度，再者粉劑由于總的表面積較大，在貯存期間容易受到外界溫度、濕度的影響造成粉劑的變色，有效成分失效等缺點。而片劑是指藥物與藥用輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。片劑不僅使用時計量準(zhǔn)確，含量均勻，而且由于體積較小，致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，因而化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，另外片劑的生產(chǎn)機械化、自動化程度較高，可以降低生產(chǎn)成本。但是片劑在畜禽使用時由于存在一定的崩解時間問題，所以在獸藥市場上，片劑并不流行，因此不難發(fā)現(xiàn)目前市場上恩諾沙星制劑多為恩諾沙星注射液、可溶性粉等制劑，僅有少數(shù)廠家擁有恩諾沙星片劑，但是如果能解決片劑溶解緩慢問題的話，那么片劑在畜禽市場上必將有很大的前景，帶著這樣的問題，我們通過不斷的實驗摸索開發(fā)研制了鹽酸恩諾沙星泡騰分散片，以期發(fā)揮恩諾沙星更大的市場效應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決恩諾沙星片劑在畜禽臨床使用時溶解時間過長而養(yǎng)殖戶不易接受的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種易溶于水、運輸方便、且適口性優(yōu)良的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片新品及其制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下 一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，由下述重量份數(shù)的組分組成鹽酸恩諾沙星原料藥5 20份、堿性泡騰劑1(Γ35份、酸性泡騰劑5 25份、粘合劑f 3份、填充劑78. 98 116. 9份、矯味劑O. 02 O. I份。所述堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、粘合劑、填充劑、矯味劑均可在本領(lǐng)域技術(shù)人的常規(guī)范圍內(nèi)選擇。所述堿性泡騰劑優(yōu)選無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上的組合。所述酸性泡騰劑優(yōu)選檸檬酸、蘋果酸、富馬酸中的一種或兩種以上的組合。所述粘合劑優(yōu)選聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合，或者為羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、明膠、蔗糖中的一種或兩種以上的組合。所述填充劑優(yōu)選糊精、果糖、阿拉伯糖、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、微晶纖維素、棉子糖、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖、乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、口服葡萄糖、無水葡萄糖、元明粉、可溶性淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上的組合。所述矯味劑優(yōu)選阿斯巴甜、甜菊素中一種或兩種以上的組合。一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片的制備方法，其特征在于首先將配方量的粘合劑用無水乙醇或水溶解，備用；然后將配方量的鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑混合均勻，再用含有粘合劑的無水乙醇或水溶液潤濕造粒，干燥，整粒，壓片，即得恩諾沙星泡騰分散片；其中，當(dāng)粘合劑為聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合時，粘合劑用無水乙醇溶解；而當(dāng)粘合劑為為羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙甲纖維素、蔗糖中的一種或兩種以上的組合時，粘合劑用水溶解。較好地，首先將配方量的粘合劑用無水乙醇溶解配制成重量/體積百分比(g/ml) 5^15%的粘合劑無水乙醇溶液。較好地，鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑在混合均勻之前分別過40 60目篩。用法用量為畜禽，飲水，r6g/100L水(按鹽酸恩諾沙星原料藥計)，連用3飛d。本發(fā)明恩諾沙星泡騰分散片在遇到含水的媒介時會產(chǎn)生大量的二氧化碳氣體，該氣體在水中生成一方面具有一定程度的攪拌的作用，另一方面氣泡造成沒有溶出的片劑表面生成微觀通道，使得水分更易滲入，進一步促進反應(yīng)發(fā)生，因此呈現(xiàn)出前期產(chǎn)生大量氣泡，而迅速溶解的現(xiàn)象。
通過本發(fā)明方法制備出的恩諾沙星泡騰分散片，具有攜帶運輸方面，生物利用度高的優(yōu)點，泡騰分散片在水中能產(chǎn)生大量的氣泡，并能在較短的時間內(nèi)溶解，具有藥物起效快，生物利用度高的特點，另外恩諾沙星在臨床中使用時，注射劑有一定的刺激性，造成動物應(yīng)激刺激，飲水和拌料時有一定適口性問題，因為恩諾沙星味道苦澀，而本發(fā)明制備的恩諾沙星泡騰分散片在迅速溶于水時可以產(chǎn)生大量的二氧化碳氣體，使得溶液呈酸性，能麻痹味蕾而起到矯味作用，對于藥物的苦味、澀味均有所改善。同時泡騰分散片在使用不需稱量可直接使用的優(yōu)點，使用于養(yǎng)殖戶中個體或者群體的發(fā)病治療。
具體實施例方式下面以具體實施例來進一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍不受限于此。實施例I :首先取Ig聚維酮加入IOml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取5g鹽酸恩諾沙星原料藥、IOg碳酸氫鈉、5g檸檬酸、78. 98g可溶性淀粉、O. 02g阿斯巴甜分別過40目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液IOml潤濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成IOOg顆粒，然后整粒，壓成50片，片重2g。用法用量為禽，飲水，每100L中加50片， 攪拌溶解后使用，連用3 5d。實施例2 :首先取2g聚維酮加入20ml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取IOg鹽酸恩諾沙星原料藥、15g碳酸氫鈉、15g檸檬酸、109. 95g可溶性淀粉、O. 05g阿斯巴甜分別過50目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液20ml潤濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成150g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重3g。用法用量為禽，飲水，每100L中加25片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實施例3 :首先取3g聚維酮加入30ml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取20g鹽酸恩諾沙星原料藥、35g碳酸氫鈉、25g朽1檬酸、116. 9g可溶性淀粉、O. Ig阿斯巴甜分別過60目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液30ml潤濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成200g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重4g。用法用量為禽，飲水，每100L中加12. 5片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實施例4 :首先取Ig聚維酮加入IOml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取5g鹽酸恩諾沙星原料藥、IOg碳酸氫鈉、5g富馬酸、78. 98g可溶性淀粉、O. 02g阿斯巴甜分別過40目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液IOml潤濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成IOOg顆粒，然后整粒，壓成50片，片重2g。用法用量為禽，飲水，每100L中加50片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實施例5 :首先取2g聚維酮加入20ml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取IOg鹽酸恩諾沙星原料藥、15g碳酸氫鈉、15g富馬酸、109. 95g可溶性淀粉、O. 05g阿斯巴甜分別過50目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液20ml潤濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成150g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重3g。用法用量為禽，飲水，每100L中加25片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。實施例6 :首先取3g聚維酮加入30ml的無水乙醇中，充分攪拌至徹底溶解后備用，取20g鹽酸恩諾沙星原料藥、35g碳酸氫鈉、25g富馬酸、116. 9g可溶性淀粉、O. Ig阿斯巴甜分別過60目篩、混合均勻后，用10%聚維酮無水乙醇溶液30ml潤濕造粒，冷風(fēng)揮去乙醇，制成200g顆粒，然后整粒，壓成50片，片重4g。用法用量為禽，飲水，每100L中加12. 5片，攪拌溶解后使用，連用3 5d。 測試試驗
本發(fā)明恩諾沙星泡騰分散片泡騰效果考察
按100L水中加入5g (按鹽酸恩諾沙星原料藥計)給藥方式，我們以十倍劑量來觀察泡騰片的泡騰效果，添加情況詳見下表，分為靜止和攪拌兩種情況分別觀察泡騰效果(I)靜止觀察，結(jié)果顯示將實施例廣6的泡騰片投入水中，泡騰片立即產(chǎn)生氣泡，隨之崩解，在3分鐘內(nèi)溶解完全。(2)攪拌觀察，結(jié)果顯示將實施例1飛的泡騰片投入水中，泡騰片立即產(chǎn)生氣泡，崩解和溶解均在I分鐘內(nèi)完成，泡騰效果非常明顯。
__十倍劑量 實施例2.泡騰片2L水+5片
實施例3泡滕片4L水+5片
實施例4泡滕片IL水+5片
實施例5泡滕片ZL水+5片
實施例6泡騰片4L水+5片
權(quán)利要求
1.一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于由下述重量份數(shù)的組分組成鹽酸恩諾沙星原料藥5 20份、堿性泡騰劑1(Γ35份、酸性泡騰劑5 25份、粘合劑f 3份、填充劑78. 98 116. 9份、矯味劑O. 02 O. I份。
2.如權(quán)利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述堿性泡騰劑為無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或兩種以上的組合。
3.如權(quán)利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述酸性泡騰劑為檸檬酸、蘋果酸、富馬酸中的一種或兩種以上的組合。
4.如權(quán)利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述粘合劑為聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合，或者為羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙甲纖維素、蔗糖中的一種或兩種以上的組合。
5.如權(quán)利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述填充劑為糊精、果糖、阿拉伯糖、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、微晶纖維素、棉子糖、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖、乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、口服葡萄糖、無水葡萄糖、元明粉、可溶性淀粉、鹿糖、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上的組合。
6.如權(quán)利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片，其特征在于所述矯味劑為阿斯巴甜、甜菊素中一種或兩種以上的組合。
7.一種制備如權(quán)利要求I所述的畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片的方法，其特征在于首先將配方量的粘合劑用無水乙醇或水溶解，備用；然后將配方量的鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑混合均勻，再用含有粘合劑的無水乙醇或水溶液潤濕造粒，干燥，整粒，壓片，即得恩諾沙星泡騰分散片；其中，當(dāng)粘合劑為聚維酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或兩種以上的組合時，粘合劑用無水乙醇溶解；而當(dāng)粘合劑為為羧甲基纖維素鈉、明膠、羥丙甲纖維素、蔗糖中的一種或兩種以上的組合時，粘合劑用水溶解。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于首先將配方量的粘合劑用無水乙醇或水溶解配制成5 15%的粘合劑無水乙醇或水溶液。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于鹽酸恩諾沙星原料藥、堿性泡騰劑、酸性泡騰劑、填充劑、矯味劑在混合均勻之前分別過4(Γ60目篩。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開了一種畜禽專用恩諾沙星泡騰分散片及其制備方法。由下述重量份數(shù)的組分組成鹽酸恩諾沙星原料藥5~20份、堿性泡騰劑10~35份、酸性泡騰劑5~25份、粘合劑1~3份、填充劑78.98~116.9份、矯味劑0.02~0.1份。通過本發(fā)明方法制備出的恩諾沙星泡騰分散片，具有攜帶運輸方面，生物利用度高的優(yōu)點，泡騰分散片在水中能產(chǎn)生大量的氣泡，并能在較短的時間內(nèi)溶解，具有藥物起效快，生物利用度高的特點，另外本發(fā)明制備的恩諾沙星泡騰分散片在迅速溶于水時可以產(chǎn)生大量的二氧化碳氣體，使得溶液呈酸性，能麻痹味蕾而起到矯味作用，對于藥物的苦味、澀味均有所改善。同時泡騰分散片在使用不需稱量可直接使用的優(yōu)點，使用于養(yǎng)殖戶中個體或者群體的發(fā)病治療。
文檔編號A61K31/496GK102697751SQ20121017297
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月30日
發(fā)明者劉升, 柴保國, 賀培益, 陳圓圓, 高義 申請人:河南牧翔動物藥業(yè)有限公司