專利名稱：一種寵物用復(fù)方透皮搽劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用治療藥物的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種寵物用復(fù)方透皮搽劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
寵物皮膚病是一種常見的多呈慢性經(jīng)過的疾病，由于患部瘙癢，動物表現(xiàn)煩躁不安，因搔抓或擦墻導(dǎo)致患部皮膚破損，從而發(fā)生繼發(fā)性細(xì)菌感染等。若得不到及時治療加上衛(wèi)生條件又差，皮膚病常經(jīng)久不愈，癢螨、疥螨、虱、蚤等體外寄生蟲的侵襲將使病情日益加重。寵物皮膚病主要分為細(xì)菌性、真菌性、寄生蟲性、變態(tài)反應(yīng)性以及營養(yǎng)缺乏性皮膚病，但以寄生蟲性、真菌性及厭氧菌性皮膚病發(fā)病率較高。例如犬寄生蟲性皮膚病的臨床發(fā)病率約占皮膚病的60%以上。通過對274只皮膚病犬的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)蠕形螨病占28. 30%,疥螨病占26. 12%，耳癢螨病占15. 06%，真菌性皮膚病占15. 74% ;其中螨蟲和真菌混合感染性皮膚病占45. 58%。見[謝潔英、劉叢麗、王立波，犬常見皮膚病的種類、病因及癥狀，養(yǎng)殖技術(shù)顧問，2006. 7]。通過對856只觀賞犬和軍(警)犬皮膚病調(diào)查，其中半數(shù)以上為螨的感染，螨病中常見的有疥螨、耳癢螨和蠕形螨，兩種螨同時感染的情況也較多，調(diào)查結(jié)果顯示，犬皮膚病中疥螨病占45. 49%，耳癢螨病占20. 84%，蠕形螨病占9. 22%，真菌性皮膚病占12. 36%。 可見臨床主要為螨病和真菌性皮膚病，螨病中常見的螨蟲有疥螨、蠕形螨和耳癢螨，而蠕形螨病有逐年上升的趨勢。見[王祥生、劉文森，犬頑固性皮膚病診斷與綜合防治，中國獸醫(yī)寄生蟲病，2004，12 (I) : 55-58] 0動物蠕形螨病在皮膚病中危害最大，尤其在寵物犬類，它是由蠕形螨寄生于犬皮脂腺或毛囊而引起的一種頑固性寄生蟲性皮炎。臨床上病初可見患犬眼圈周圍、鼻梁上部、耳朵周圍的皮膚發(fā)紅，也有在背部、頸部、腹部和大腿內(nèi)側(cè)，并逐漸破潰，流出黃色膿汁或紅色膿血并有脫毛。由于螨蟲對皮膚的機(jī)械性刺激和其分泌毒素對皮膚的刺激，出現(xiàn)劇癢、皮膚出血和皮膚的嚴(yán)重化膿性炎癥現(xiàn)象，在潰爛皮膚內(nèi)部極易引起厭氧性細(xì)菌感染，嚴(yán)重地增加了臨床治療的難度。伊維菌素是從土壤微生物阿佛曼鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥，具有廣譜、高效、用量小和安全等優(yōu)點，伊維菌素對體內(nèi)外寄生蟲特別是線蟲和節(jié)肢動物具有良好的驅(qū)殺作用，可用于防治畜禽的多種寄生蟲病，例如伊維菌素對犬的耳癢螨、疥螨均有良好的驅(qū)殺作用，還可以預(yù)防犬心絲蟲病，且一次投藥可同時驅(qū)殺體內(nèi)外寄生蟲而得到廣泛的應(yīng)用。伊維菌素在皮膚表面或經(jīng)透皮深入到皮下及真皮層、脂肪層后，存留時間長,可產(chǎn)生持久的良好驅(qū)殺體表寄生蟲作用。近年來，獸醫(yī)科技工作者們投入了大量的精力進(jìn)行伊維菌素的制劑研制開發(fā)，已經(jīng)開發(fā)并應(yīng)用于獸醫(yī)臨床的伊維菌素制劑主要有注射劑、片劑、膠囊劑、粉劑、口服液、軟膏、搽劑等等，都已相繼投放市場。但是這些劑型在吸收使往往存在“峰谷”現(xiàn)象，難以維持平穩(wěn)的吸收速度。同時，對于動物的皮膚病尤其是病原性疾病，在確定病原之后輕癥病例可以選用一種藥物，對于重癥病例，單獨應(yīng)用一種藥物治療的效果不會理想，要注意選用兩種或兩種以上藥物同時治療，治療效果更佳，同時要注意疾病的繼發(fā)感染，除了針對病原用藥之外，還應(yīng)當(dāng)應(yīng)用其他類型的藥物，例如寄生蟲性皮膚病、真菌性皮膚病都易繼發(fā)機(jī)體厭氧菌感染，這時應(yīng)注意聯(lián)合用藥，配合使用相應(yīng)的抗菌類藥物才能達(dá)到理想的治療效果。因此，開發(fā)一種更理想的伊維菌素藥劑具有重要的實際意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種寵物用復(fù)方透皮搽劑。所述復(fù)方透皮搽劑以伊維菌素和甲硝唑為活性組分，其治療效果優(yōu)于現(xiàn)有的伊維菌素單方制劑。所述的復(fù)方透皮搽劑具有持久而緩慢的殺滅厭氧菌和隱藏在皮下的疥螨、癢螨和蠕形螨作用，避免了全身毒副作用的發(fā)生，患病寵物更易接受治療。本發(fā)明的另一目的在于公開所述復(fù)方透皮搽劑的制備方法。本發(fā)明的另一目的在于公開所述復(fù)方透皮搽劑的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的通過如下技術(shù)方案予以實現(xiàn)
一種寵物用復(fù)方透皮搽劑，由如下組分組成
伊維菌素O. Γ O. 5份，甲硝唑O. 5^1. 5份，氮酮5 15份，甘油甲縮醛1(Γ30份，丙二醇 15CT250份；其中，伊維菌素和甲硝唑的單位為重量單位g，氮酮、甘油甲縮醛及丙二醇的單位為體積單位mL。所述的復(fù)方透皮搽劑為一種淡黃色的油性透明液體。所述復(fù)方透皮搽劑中，伊維菌素是一種具有廣譜、高效、用量小和安全等優(yōu)點，對動物體內(nèi)外寄生蟲特別是線蟲和節(jié)肢動物，如犬耳癢螨、疥螨等具有良好的驅(qū)殺作用的抗寄生蟲藥物。甲硝唑又名滅滴靈，對大多數(shù)厭氧菌具有較強(qiáng)的作用，臨床主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、皮膚軟組織、骨和關(guān)節(jié)等部位的感染以及脆弱擬桿菌引起的心內(nèi)膜炎、敗血癥及腦膜炎等。同時具有廣譜抗原蟲作用，是目前用于抗滴蟲和抗阿米巴原蟲的首選藥物。它對皮膚軟組織經(jīng)寄生蟲性病原侵害后的厭氧菌感染具有良好的防治效果。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，伊維菌素與甲硝唑二者聯(lián)合使用，能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，比單一的伊維菌素制劑有更良好的治療效果。氮酮又稱N-月桂基氮雜環(huán)庚烷-2-酮，對親油、親水性藥物和活性成分均有明顯的透皮助滲作用，在配方中作為高效透皮促進(jìn)劑；甘油甲縮醛為溶解伊維菌素和甲硝唑的藥物溶解劑；丙二醇為助溶劑及油性稀釋劑。作為一種優(yōu)選方案，所述寵物用復(fù)方透皮搽劑優(yōu)選為由如下組分組成伊維菌素
O.5g,甲硝唑I. 5g,氮酮IOmL,甘油甲縮醒20 mL,丙二醇250 mL。作為一種優(yōu)選方案，所述寵物用復(fù)方透皮搽劑優(yōu)選為由如下組分組成伊維菌素
O.2g,甲硝唑I. Og,氮酮IOmL,甘油甲縮醒15 mL,丙二醇200 mL。作為一種優(yōu)選方案，所述寵物用復(fù)方透皮搽劑的制備方法，包括如下步驟
(1)按配方加入甘油甲縮醛和部分丙二醇，混勻，加熱至4(T6(TC，得到混合溶液；
(2)按配方將伊維菌素和甲硝唑加入步驟(I)所得的混合溶液中，使其在混合溶液中均勻溶解；(3)步驟(2)處理完畢后，依次加入氮酮和余下的丙二醇，攪勻，即得所述復(fù)方透皮搽劑。制成的復(fù)方透皮搽劑分裝入經(jīng)洗凈干燥的50mL或IOOmL塑料瓶或玻璃瓶內(nèi)。所述復(fù)方透皮搽劑的使用方法，為采用棉簽涂擦、澆注或通過連接特制噴嘴頭噴灑在寵物體表的局部病變皮膚區(qū)域內(nèi)，使其成薄層狀均勻涂布，每天使用I次，視病狀嚴(yán)重程度，以2 4次為一療程。所述寵物用復(fù)方透皮搽劑作為治療寵物重癥型皮膚病藥劑中的應(yīng)用。更具體地說，所述寵物用復(fù)方透皮搽劑應(yīng)用于治療寵物的體外寄生蟲如疥螨、蠕形螨、耳癢螨等侵襲及其皮膚軟組織厭氧菌繼發(fā)或/和混合感染的嚴(yán)重型皮膚病的藥劑。作為一種優(yōu)選方案，所述寵物優(yōu)選為犬或貓。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果
本發(fā)明拓展了獸醫(yī)臨床上伊維菌素的劑型類型，并與抗厭氧菌藥物甲硝唑合理配伍， 加入透皮劑氮酮等制成可滲透入皮膚內(nèi)進(jìn)行有效治療寵物重癥型皮膚病的復(fù)方透皮搽劑。 所述復(fù)方透皮搽劑通過皮膚涂擦給藥方式，藥物經(jīng)透皮吸收進(jìn)入皮膚內(nèi)層、真皮層及脂肪層，產(chǎn)生持久而緩慢的殺滅厭氧菌和隱藏在皮下的疥螨、癢螨和蠕形螨作用，且其施藥后在患處吸收速度平穩(wěn)，無其它劑型吸收的“峰谷”現(xiàn)象，從而避免了全身毒副作用的發(fā)生，患畜更易接受治療。已通過藥效實驗證實，所述復(fù)方透皮搽劑的療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單一伊維菌素藥劑。所述復(fù)方透皮搽劑還具有刺激性小、毒性低、穩(wěn)定性高等優(yōu)點，具有很好的實際應(yīng)用價值。本發(fā)明還為合理開發(fā)和使用伊維菌素提供實際依據(jù)，具有重要的實際意義。
具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但具體實施例并不對本發(fā)明作任何限定。實施例I
復(fù)方透皮搽劑配方組分如下伊維菌素O. 5g，甲硝唑I. 5g，氮酮10mL，甘油甲縮醛20 mL,丙二醇 250 mL。制備方法如下
Cl)先量取20 mL甘油甲縮醛和50 mL丙二醇混勻，加熱至40°C ；
(2)精確稱量O.5g伊維菌素和I. 5g甲硝唑，投入至步驟(I)制得的預(yù)熱好的70 mL的甘油甲縮醛與丙二醇混合液中，邊投入邊攪拌均勻，使其溶解；
(3)在步驟(2)制得的混合液中依次加入10mL氮酮和200 mL丙二醇繼續(xù)攪勻，即得所述復(fù)方透皮搽劑。制得的復(fù)方透皮搽劑，裝入經(jīng)洗凈干燥的50mL或IOOmL塑料瓶或玻璃瓶內(nèi)。實施例2
復(fù)方透皮搽劑配方組分如下伊維菌素O. 2g，甲硝唑I. Og,氮酮10mL，甘油甲縮醛15 mL,丙二醇 200 mL。制備方法如下(1)先量取15mL甘油甲縮醛和35 mL丙二醇混勻，加熱至60°C ；
(2)精確稱量O.2g伊維菌素和1.Og甲硝唑，投入至步驟(I)制得的預(yù)熱好的50 mL甘油甲縮醛與丙二醇混合液中，邊投入邊攪拌均勻，使其溶解；
(3)在步驟(2)制得的混合液中依次加入10mL氮酮和165 mL丙二醇繼續(xù)攪勻，即得所述復(fù)方透皮搽劑。制得的復(fù)方透皮搽劑，裝入經(jīng)洗凈干燥的50mL或IOOmL塑料瓶或玻璃瓶內(nèi)。以實施例I制得的復(fù)方透皮搽劑為例，考察其的皮膚急性毒性、皮膚刺激性及穩(wěn)定性，過程及結(jié)果如實施例3飛所示。實施例3 復(fù)方透皮搽劑的皮膚急性毒性試驗
按我國食品藥品管理局制定的《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，取12只清潔級新西蘭種白兔，體重在2. 2^2. 4kg范圍內(nèi)，公母各半，隨機(jī)分為 3組，每組4只(公母各2只)，分別設(shè)定為A組混合溶媒對照組；B組正常完整皮膚復(fù)方透皮搽劑給藥組；C組破損皮膚復(fù)方透皮搽劑給藥組。所有實驗兔于給藥前24h將兔背部脊柱兩側(cè)毛脫掉干凈，去毛范圍約相當(dāng)于體表面積的10%左右，破損皮膚組則在脫毛區(qū)用手術(shù)刀片或針頭劃破皮膚呈“# ”型，以皮膚輕度滲血為準(zhǔn)，劃痕面積為3cm X 3cm。按組涂布各受試物24h后，用溫水洗去殘留受試物，觀察涂藥后7天內(nèi)各組兔體重變化、有無出現(xiàn)以下中毒癥狀及傷亡情況輕度震顫、運動失調(diào)、 厭食等中毒癥狀；呼吸、心率、瞳孔對光反射是否正常；有無出現(xiàn)明顯的中毒癥狀和死亡情況；有無皮膚紅腫、滲出、潰爛等皮膚局部反應(yīng)。試驗結(jié)果表明，所有試驗兔均表現(xiàn)正常，均無輕度震顫、運動失調(diào)、厭食等中毒癥狀；呼吸、心率、瞳孔對光反射均正常；各組皮膚紅腫、滲出、潰爛等反應(yīng)見下表I。表I三個試驗組的皮膚急性毒性試驗結(jié)果
組別試鑾縫理雜區(qū) 纖金身中霉麵m7天后霞膚觀察結(jié)犟評價AmW. 對擬組16M6,無任何膚紅Jf, 瓚騰臟無罨性B殼整霞膚I 給藥祖I 16無016,無任何R膚紅潘，滲出、 讚爛等Sfi無毒性C破揚度膚 itmi16無1546,無任何R陜紅胂、滲出， 潰爛等反應(yīng)，IE I個區(qū)域出現(xiàn) ,魔疼膚紅但無滲出，m 爛等反應(yīng)無纖
實施例4 復(fù)方透皮搽劑的皮膚刺激性試驗
按我國食品藥品管理局制定的《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 的要求，取4只清潔級新西蘭種白兔，臨床觀察均健康，無皮膚病癥狀，體重在2. 5kg左右， 公母各半。采用標(biāo)準(zhǔn)的皮膚斑貼法進(jìn)行試驗。在兔背側(cè)軀干兩邊對稱選取4個3X 3cm2面積的去毛區(qū)，其面積總和約為體表面積的1/10。以交叉對稱的第1、4區(qū)和第2、3區(qū)內(nèi)用大頭針將皮膚劃成形擦傷口，觀察復(fù)方透皮搽劑對擦傷皮膚的刺激作用。對照組以每兔的第1、4區(qū)為對照，用混合溶媒每區(qū)涂布O. 5mL后以斑貼塊覆蓋。斑貼塊為4-6層紗布， 折疊成2. 5 cm2的正方形塊。藥物組在每兔的第2、3區(qū)將復(fù)方透皮搽劑涂敷在去毛部位皮面(每個區(qū)均勻涂布O. 5mL)，將紗布塊蓋上用膠布固定好。經(jīng)12小時后去斑貼，觀察局部反應(yīng)。評價標(biāo)準(zhǔn)對局部反應(yīng)按相關(guān)試驗要求的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，在24、48、72小時觀察反應(yīng)與評分。以各次觀察得分的平均數(shù)，定量地評定對局部皮膚刺激作用強(qiáng)度。評分結(jié)果在 2分以下者為輕微刺激，2飛分者為中等局部刺激，在6分及以上者為強(qiáng)刺激物。試驗結(jié)果表明，所有試驗兔涂布區(qū)域皮膚均表現(xiàn)正常，均無明顯紅腫、滲出、潰爛等刺激性反應(yīng)見下表2。表2三試驗組的皮膚刺激性試驗(24、48、72小時)
權(quán)利要求
1.一種寵物用復(fù)方透皮搽劑，其特征在于，由如下組分組成伊維菌素O. Γ O. 5份，甲硝唑O. 5^1. 5份，氮酮5 15份，甘油甲縮醛1(Γ30份，丙二醇 15CT250份；其中，伊維菌素和甲硝唑的單位為重量單位g，氮酮、甘油甲縮醛及丙二醇的單位為體積單位mL。
2.如權(quán)利要求I所述寵物用復(fù)方透皮搽劑，其特征在于，由如下組分組成伊維菌素 O. 5g,甲硝唑I. 5g,氮酮IOmL,甘油甲縮醒20 mL,丙二醇250 mL。
3.如權(quán)利要求I所述寵物用復(fù)方透皮搽劑，其特征在于，由如下組分組成伊維菌素O.2g,甲硝唑I. Og,氮酮IOmL,甘油甲縮醒15 mL,丙二醇200 mL。
4.權(quán)利要求1 3中任意一項權(quán)利要求所述寵物用復(fù)方透皮搽劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(O按配方加入甘油甲縮醛和部分丙二醇，混勻，加熱至4(T6(TC，得到混合溶液；(2)按配方將伊維菌素和甲硝唑加入步驟(I)所得的混合溶液中，使其在混合溶液中均勻溶解；(3)步驟(2)處理完畢后，依次加入氮酮和余下的丙二醇，攪勻，即得所述復(fù)方透皮搽劑。
5.權(quán)利要求廣4中任意一項權(quán)利要求所述寵物用復(fù)方透皮搽劑作為治療寵物重癥型皮膚病藥劑中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述應(yīng)用，其特征在于，所述寵物為犬或貓。
7.權(quán)利要求Γ4中任意一項權(quán)利要求所述寵物用復(fù)方透皮搽劑的使用方法，其特征在于，采用涂擦、澆注或噴灑的方法，使其成薄層狀均勻涂布于寵物體表病變的皮膚區(qū)域。
全文摘要
本發(fā)明公開一種寵物用復(fù)方透皮搽劑及其制備方法和應(yīng)用。所述復(fù)方透皮搽劑由伊維菌素0.1~0.5份，甲硝唑0.5~1.5份，氮酮5~15份，甘油甲縮醛10~30份，丙二醇150~250份組成；其中，伊維菌素和甲硝唑的單位為重量單位g，氮酮、甘油甲縮醛及丙二醇的單位為體積單位mL。其制備方法為先將甘油甲縮醛和部分丙二醇，混勻預(yù)熱，然后加入伊維菌素和甲硝唑，完全溶解后，加入氮酮和余下的丙二醇攪勻，即得。本發(fā)明拓展了獸醫(yī)臨床上伊維菌素的劑型類型，并與抗厭氧菌藥物甲硝唑合理配伍，制成的復(fù)方透皮搽劑療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單一伊維菌素藥劑，且刺激性、毒性低，穩(wěn)定性高，可以作為一種治療寵物重癥型皮膚病藥劑，具有很好的實際價值。
文檔編號A61K31/7048GK102600195SQ201210075470
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月21日
發(fā)明者劉雅紅, 孫永學(xué), 曾東平, 曾振靈, 黃顯會 申請人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué)