專利名稱：陰道粘膜消毒殺菌制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及陰道消毒殺菌系列制劑，具體講涉及西地碘婦科用藥。
背景技術(shù)：
碘作為消毒殺菌劑廣泛應(yīng)用于消毒已逾一個(gè)世紀(jì)。碘堪稱高效低毒殺菌劑，它不僅對(duì)各種細(xì)菌，對(duì)需氧菌和厭氧菌都有殺滅作用，不僅如此，對(duì)各種真菌，病毒也均有無選擇性的殺滅作用。但由于碘元素的活性決定了它的化學(xué)穩(wěn)定性差，難溶于水，臭味大，對(duì)皮膚粘膜有刺激性，不能直接用于粘膜消毒。上述缺點(diǎn)不同程度的限制了碘在醫(yī)藥方面的應(yīng)用。
在婦科疾病中宮頸炎、盆腔炎、陰道炎、宮頸糜爛、外陰瘙癢等疾病發(fā)病率極高，這些婦科常見病和多發(fā)病程度不同地影響了廣大婦女的身心健康。究其發(fā)病原因無不直接或間接與諸如細(xì)菌、真菌、或病毒一類微生物感染有關(guān)。治療和預(yù)防上述疾病的藥物大多是抗菌素，如克霉唑、氟康唑、聯(lián)苯芐唑等。使用的劑型有陰道栓、泡騰片、外用洗液等，由于這些疾病的發(fā)病機(jī)理，尤其是致病微生物的復(fù)雜性、發(fā)病部位環(huán)境的特殊性，以及上述抗菌素抗菌譜的局限性以及耐藥性，有的藥物最初對(duì)某種真菌有效，一段時(shí)間后便產(chǎn)生了耐藥菌株而無效，而有的藥物對(duì)細(xì)菌特別是厭氧菌效果較差，對(duì)病毒根本無效。
雖然作為消毒殺菌劑的碘具有對(duì)各種微生物無選擇性的殺滅作用，它直接鹵化菌體蛋白而滅活各種微生物，且不產(chǎn)生耐藥性。由于碘對(duì)粘膜有強(qiáng)烈的刺激性，理化性質(zhì)不穩(wěn)定，所以不能直接用于陰道或外陰粘膜消毒。原因是溶度高時(shí)，殺菌效果好，但對(duì)粘膜刺激性大，碘溶度低于于100ug/ml時(shí)，穩(wěn)定性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是利用現(xiàn)代藥劑技術(shù)，成功研制納米級(jí)的西地碘，提高碘的溶出度、溶出速度和穩(wěn)定性，在碘溶度10ug/ml以上能有效殺滅各種微生物，無刺激性，而且理化性質(zhì)穩(wěn)定。用于治療陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛和外陰瘙癢的陰道粘膜消毒殺菌系列制劑。
本發(fā)明提供的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于所述陰道粘膜消毒殺菌系列制劑包括西地碘。
本發(fā)明提供的優(yōu)選的陰道粘膜消毒殺菌系列制劑中包括β-環(huán)糊精與冰片、薄荷油或薄荷腦形成的包合物。
本發(fā)明提供的再一優(yōu)選的陰道粘膜消毒殺菌制劑中包括崩解劑、致酸劑、稀釋劑。
本發(fā)明提供的又一優(yōu)選陰道粘膜消毒殺菌制劑中的西地碘為冷凍干燥法制備的西地碘。
本發(fā)明提供的另一優(yōu)選的陰道粘膜消毒殺菌制劑中，所述西地碘為納米級(jí)西地碘。納米級(jí)西地碘溶出度極快，遇水后速溶即達(dá)飽和，而普通碘溶出度很慢，15分鐘以上才能達(dá)飽和溶解度。因此，納米級(jí)西地碘起效快。
本發(fā)明提供的最優(yōu)選的陰道粘膜消毒殺菌制劑中，按百分重量計(jì)，含西地碘0.10-25.0％。
本發(fā)明提供的制劑為利用藥劑技術(shù)，用冷凍干燥方法制備西地碘凍干粉，配以薄荷、冰片助劑制得顆粒劑、泡騰片、分散片。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明提供的制劑其有效碘在10ug/ml劑量以上，就能有效殺滅各種微生物，可用于治療由細(xì)菌、真菌、病毒所致的婦科陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛、外陰瘙癢等婦科疾病，其制劑理化性質(zhì)穩(wěn)定，刺激性小或無刺激性。
本發(fā)明提供的制劑中，采用的載體為環(huán)糊精及其衍生物，這種載體為優(yōu)良的分子膠囊載體。首先以環(huán)糊精為分子膠囊載體物，采用包合工藝，冷凍干燥方法制得西地碘凍干粉，形成粒徑達(dá)到納米級(jí)分子膠囊物。制成含西地碘的顆粒劑、分散片、泡騰片。
本發(fā)明中所說的載體材料為α-CD、β-CD、γ-CD及環(huán)糊精衍生物，如羥丙基α-CD、羥丙基β-CD、羥丙基γ-CD、羥甲基β-CD、二甲基β-CD、碘丁基醚β-CD、麥芽糖-β-CD等。這些載體，與碘形成1∶1主客分子包合物。其配比為碘化 3.0-15％，碘 1.0-20.0％β-環(huán)糊精70.0-96.0％本發(fā)明提供的制備西地碘凍干粉工藝中，于β-環(huán)糊精溶液中，加入由碘和碘化鉀配置的水溶液，配制碘-β環(huán)糊精包合物。將配置的碘-β環(huán)糊精包合物溶于蒸餾水中，經(jīng)高壓高速勻質(zhì)機(jī)攪拌均質(zhì)，迅速降溫，冷凍干燥得納米級(jí)西地碘凍干粉。
除用碘化鉀和碘化鈉類助溶劑制備成的碘溶液制備碘-β環(huán)糊精包容物外，也可用醇一類有機(jī)溶劑溶解碘，制成碘的醇類溶液，其后再將其加到β環(huán)糊精的水溶液中，制備碘-β環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明提供的顆粒劑遇水迅速溶解，形成高效低毒消毒液，并根據(jù)需要用水調(diào)節(jié)比例，可形成不同溶度的消毒液，可直接用于外陰粘膜的消毒，也可用于陰道粘膜的沖洗，治療由細(xì)菌、真菌、病毒引起的陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛等婦科疾病，療效確切，使用方便，無刺激性。
本發(fā)明提供的西地碘泡騰片、分散片可直接植入陰道內(nèi)，在體液的作用下迅速崩解釋放碘分子，達(dá)到治療由細(xì)菌、真菌、病毒引起的陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛等婦科疾病的目的。還可將本發(fā)明提供的西地碘泡騰片、分散片溶解在水中，形成西地碘溶液，用于陰道、皮膚、粘膜沖洗消毒。
本發(fā)明中的環(huán)糊精及其衍生物包括α、β、γ-環(huán)糊精類、烷基取代環(huán)糊精類，如如甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精；黃甲基醚-β-環(huán)糊精，麥芽糖基-β-環(huán)糊精。
本發(fā)明中的稀釋劑包括甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、山梨醇、木醇等。
本發(fā)明中的崩解劑包括玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、CMC-Na、交聯(lián)CMC-Na等。
本發(fā)明中的致酸劑包括檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、酒石酸氫鉀、富馬酸、馬來酸、山梨酸、琥珀酸、山梨酸、硼酸、已二酸等。
本發(fā)明中的粘合劑包括聚乙稀吡咯烷、聚乙二醇系列物，低取代羥丙基纖維素，CMC-Na。
本發(fā)明提供的制劑中輔佐藥物為如薄荷腦、薄荷油、冰片。
本發(fā)明中堿式鹽為NaHCO3。
為了更好的發(fā)揮西地碘作用，與如下輔料配伍如稀釋劑甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、山梨醇、木醇等；崩解劑玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、CMC-Na、交聯(lián)CMC-Na等；致酸劑檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、酒石酸氫鉀、富馬酸、馬來酸、山梨酸、琥珀酸、山梨酸、硼酸、已二酸等；粘合劑聚乙稀吡咯烷、聚乙二醇系列物，低取代羥丙基纖維素，CMC-Na等，在處方中適當(dāng)加入輔佐藥物薄荷腦或冰片或薄荷油的β-CD包合物，制成包括新型西地碘制劑—顆粒劑、分散片，加入堿式鹽制成泡騰片。
下面以顆粒劑為例說明其處方中各種配比1、西地碘 0.10-25.0％
(1)碘化鉀 3.0-15％(2)碘 1.0-20.0％(3)β-環(huán)糊精 70.0-96.0％2、薄荷腦β-環(huán)糊精包合物 1.0-25％(1)薄荷腦 3.0-25％(2)β-環(huán)糊精 75.0-97％3、蘋果酸 0.5-3.0％4、乳糖 10.0--60％5、甘露醇 12％-35.4％6、膠聯(lián)PVP(聚乙稀聚吡咯烷酮) 2.5-20.0％7、聚乙二醇4000 0.5-5.0％按上述配比將西地碘、薄荷腦-β環(huán)糊精包合物，蘋果酸，乳糖，甘露醇和膠聯(lián)PVP以等量逐漸混合均勻，以聚乙二醇4000水溶液作粘合劑成軟材，造粒，干燥，整粒，分裝即得。
具體實(shí)施方案實(shí)施例一 制備西地碘凍干粉，方法11、取碘化鉀12g，加水40ml，再加碘18g，研磨使其溶解，備用。
2、取β環(huán)糊精75g，置1000ml燒瓶中，加水300ml于60-90℃水浴加熱，攪拌使其全部溶解，備用。
3、將碘溶液在攪拌下加入到所配制的β-環(huán)糊精溶液中，維持水浴溫度60-90℃，持續(xù)攪拌2小時(shí)，降溫，過濾，低溫真空干燥，干燥物粉碎過80目篩，得碘-β-環(huán)糊精包合物---西地碘，碘含量12-20％，得率90％以上。
4、碘-β-環(huán)糊精包合物，攪拌條件下溶解在純化水中，經(jīng)高壓高速均質(zhì)機(jī)均質(zhì)處理，將所得溶液冷凍干燥得西地碘凍干粉。該凍干粉粒徑達(dá)納米級(jí)。
實(shí)施例二 制備西地碘凍干粉，方法21、取18g碘，攪拌下加入適量乙醇制成碘醇溶液，備用。
2、取β環(huán)糊精75g，置1000ml燒瓶中，加水300ml于60-90℃水浴加熱，攪拌使其全部溶解，備用。
3、攪拌下將碘醇溶液加到β-環(huán)糊精溶液中，維持水浴溫度60-90℃，持續(xù)攪拌2小時(shí)，降溫，過濾，低溫真空干燥，干燥物粉碎過80目篩，得碘-β-環(huán)糊精包合物---西地碘，碘含量12-20％，得率90％以上。
4、碘-β-環(huán)糊精包合物，攪拌條件下溶解在純化水中，在高壓高速均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，溶液冷凍干燥得西地碘凍干粉。該凍干粉粒徑達(dá)納米級(jí)。
實(shí)施例三 制備薄荷腦-β環(huán)糊精包合物75℃下，將環(huán)糊精加入500ml燒瓶中，于其中加入300ml水。再于75℃水浴中加熱，攪拌溶解。另取薄荷腦10g，溶于適量乙醇中溶解，再置于上述燒瓶中，50℃下攪拌2小時(shí)，放置至室溫，減壓條件下布氏漏斗過濾沉淀，刮出白色固體物，低溫真空干燥，粉碎過80目篩，即得薄荷腦環(huán)糊精包合物。
實(shí)施例四 制備西地碘顆粒劑稱取西地碘50g，薄荷腦-β環(huán)糊精包合物40g，聚乙稀聚吡咯酮150g，乳糖300g，甘露醇170g，蘋果酸60g，以等量遞升法混合均勻，過20目篩，加4％聚乙二醇4000水溶液適量制成軟材，制粒，低溫干燥，整粒，分裝即得標(biāo)題顆粒劑。
實(shí)施例五 制備西地碘陰道分散片1、處方(1000片用量)西地碘15.0g乳糖 750g聚乙稀聚吡咯烷酮 166g富馬酸57g已二酸105g薄荷腦-β-環(huán)糊精包含物40gPVPk-30 10％水溶液適量2、制備工藝(一)(1)將上述處方中的乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、富馬酸、己乙酸粉碎過80目篩，備用。
(2)按上述處方用量稱取西地碘、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、富馬酸、薄荷腦-β-環(huán)糊精包含物，己二酸以等量遞升法混合均勻后，在高速混合機(jī)中混合，加入10％PVPk-30水溶液適量，攪拌，造粒，濕顆粒置60℃烘箱干燥，整粒，異性沖模壓片即得。理論片重為1.2g/片。
3、制備工藝(二)按上述處方用量稱取西地碘、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、富馬酸、薄荷腦-β-環(huán)糊精包含物和已二酸，混合均勻，其粉末直接壓片，即得。理論片重1.2g/片。
實(shí)施例六 西地碘陰道泡騰片處方及其制備方法1、處方(1000片用量)西地碘7.5g富馬酸407g枸櫞酸102gNaHCO3564g交聯(lián)PVP 66g薄荷腦-β-環(huán)糊精包含物40g10％品PVPk-30水溶液 適量2、制備工藝(1)將上述處方量的富馬酸、枸鹽酸、交聯(lián)PVP、NaHCO3分別粉碎過80目篩，備用。
(2)稱取處方西地碘7.5g，枸鹽酸102g，交聯(lián)PVP30g，富馬酸200g，以等量遞升法混合均勻，加10％PVPk-30水溶液適量，制成軟材，制粒，60℃干燥，整粒備用。
(3)稱取處方用量NaHCO3546g，交聯(lián)PVP36g，混合均勻，過40目篩備用，或β-環(huán)糊精包合處理。
(4)稱取西地碘7.5g，富馬酸207g，薄荷腦-β-環(huán)糊精包含物40g以等量遞升法混合均勻，過40目篩3次備用。
(5)將上述(2)、(3)和(4)步驟所得物料混合均勻，用平面卵形沖模壓片，制片操作在溫度和30％相對(duì)濕度下進(jìn)行。理論設(shè)計(jì)片重1.2g/片。
實(shí)施例七 本發(fā)明提供的西地碘制劑對(duì)致病微生物的殺滅試驗(yàn)結(jié)果表1、殺菌試驗(yàn)效果

結(jié)果表明，本發(fā)明提供的西地碘制劑有較強(qiáng)的殺滅細(xì)菌作用。
表2、本發(fā)明提供的制劑對(duì)細(xì)菌繁殖體的殺滅作用

結(jié)果表明，本發(fā)明提供的西地碘制劑對(duì)細(xì)菌繁殖體有較強(qiáng)的殺滅作用。
表3、本發(fā)明提供的制劑對(duì)白色念珠菌滅殺效果

結(jié)果表明，本發(fā)明提供的西地碘制劑對(duì)白色念珠菌有較強(qiáng)的殺滅作用。
表4、本發(fā)明提供的制劑對(duì)脊髓非質(zhì)炎病毒1型殺滅效果

結(jié)果表明，本發(fā)明提供的西地碘制劑對(duì)病毒有較強(qiáng)殺滅作用。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員閱讀本專利申請(qǐng)后可以進(jìn)行種種變更和修改，但這些變更和修改均在申請(qǐng)待批權(quán)利要求保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于所述陰道粘膜消毒殺菌制劑藥物包括西地碘。
2.根據(jù)權(quán)力要求1的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑包括和β-環(huán)糊精與冰片、薄荷油或薄荷腦形成的包合物。
3.根據(jù)權(quán)力要求1的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑包括崩解劑、致酸劑、稀釋劑。
4.根據(jù)權(quán)力要求1的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑含冷凍干燥法制備的西地碘。
5.根據(jù)權(quán)力要求2或3的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑含冷凍干燥法制備的西地碘。
6.根據(jù)權(quán)力要求5的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑，所述西地碘為納米級(jí)西地碘。
7.根據(jù)權(quán)力要求6的陰道粘膜消毒殺菌制劑，其特征在于，所述陰道粘膜消毒殺菌制劑，按百分重量計(jì)，含西地碘0.10-25.0％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種陰道粘膜消毒殺菌制劑，它包括西地碘，并含有稀釋劑、崩解劑、致酸劑、粘合劑。本發(fā)明具有有效殺滅各種微生物，無刺激性，而且理化性質(zhì)穩(wěn)定，用于治療陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛和外陰瘙癢的陰道粘膜消毒殺菌系列制劑。
文檔編號(hào)A61P15/02GK1634131SQ20041008888
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月8日
發(fā)明者夏敏, 張同祥 申請(qǐng)人:北京國藥龍立生物醫(yī)藥新技術(shù)有限公司