專利名稱：一種氨基多糖-阿司匹林復(fù)合物納米微粒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于新藥研發(fā)領(lǐng)域一種氨基多糖_阿司匹林復(fù)合物納米微粒的 制備方法
背景技術(shù)：
急性心肌梗塞(AMI)與血栓栓塞性疾病的發(fā)病率與死亡率均甚高，研 究防治此類疾病的藥物為世人所矚目.自20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)阿司匹林(Aspirin, Asp) 具顯著的抗血小板聚集作用，70年代即用于AMI的治療和預(yù)防，循證醫(yī)學(xué)研究證明阿司匹 林是預(yù)防和治療卒中、心絞痛、心梗、老年性癡呆、偏頭痛等疾病的有效藥物，其可減少心、 腦及外周血管等血栓和栓塞事件達(dá)25%，然而口服Asp普通片劑，藥物在胃內(nèi)迅速釋放， 局部濃度過高，對胃腸道粘膜有剌激作用，尤其對于需要長期服藥的病人順應(yīng)性較差，臨床 常用的腸溶片能夠減輕胃粘膜損傷，但不降低消化道出血發(fā)生率，從而嚴(yán)重妨礙了 Asp的 更為廣泛應(yīng)用.此外，近年許多實驗研究發(fā)現(xiàn)，有的患者盡管服用常規(guī)劑量甚至較大劑量 的阿司匹林，但仍不能完全抑制血栓素的生成和血小板聚集，尤其對有癥狀動脈血栓患者 中，阿司匹林不能阻止至少75%的嚴(yán)重血管事件發(fā)生，即產(chǎn)生稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)或阿司匹林失敗(aspirin failire)現(xiàn)象，為此，國內(nèi)外嘗試了大量的研 究工作，旨在改善阿司匹林的性質(zhì)，尤其近年來這方面的研究報道較多，其研究基本點集中 于Asp在傳統(tǒng)緩釋材料下的釋放特性研究或是將阿司匹林和小分子物質(zhì)成鹽、酯，但大多 僅限于體外研究，臨床數(shù)據(jù)不充分，實際應(yīng)用效果尚無定論.對于AR的對策有文獻報道加 大阿司匹林劑量可以減少部分AR的發(fā)生，但由于繼發(fā)的出血和胃腸道反應(yīng)，常導(dǎo)致治療中 止.晚近又將氯吡格雷與阿司匹林合用，至于療效如何也有爭議.因此，迄今采取何種措施 提高阿司匹林的臨床療效、降低不良反應(yīng)、擴大其應(yīng)用范圍，克服AR現(xiàn)象仍是醫(yī)藥界研究 的熱點之一. 已有證據(jù)表明AR的發(fā)生與阿司匹林生物利用度，血小板功能，受體基因多態(tài)性等 多環(huán)節(jié)因素變化有關(guān)，由于全球有大量的患者依賴阿司匹林的抗血小板治療，所以關(guān)于阿 司匹林抵抗的研究已經(jīng)引起廣泛關(guān)注，其應(yīng)對措施除采用加大藥物劑量或兩種抗血小板藥 聯(lián)合應(yīng)用外，盡快開發(fā)新型阿司匹林替代藥物是預(yù)防和治療AR心血管病患者的更好選擇.
氨基多糖(chitosan， Chi)是從昆蟲、甲殼類動物骨骼和真菌細(xì)胞壁及一些綠藻 中提取的甲殼質(zhì)脫乙酰基衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為氨基葡萄糖聚合物，由于其來源豐富、對人體 無毒、優(yōu)良的生物相溶性和可降解性等優(yōu)點，倍受世界各國藥學(xué)研究人員的矚目.以糖及 其衍生物為基團對先導(dǎo)化合物進行化學(xué)修飾可以提高藥效，降低毒副作用，并與前體藥物 發(fā)揮協(xié)同抗病作用已得到國內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)同.本發(fā)明采用新方法研究制備了氨基多糖-阿 司匹林復(fù)合物納米微粒，經(jīng)查新證明國內(nèi)外無類同報告，該研究對于提高AR心血管疾病防 治效果、降低不良反應(yīng)并為開發(fā)理想的新型阿司匹林替代藥物提供了新的制造技術(shù)，具有 巨大的社會效益及經(jīng)濟效益.

發(fā)明內(nèi)容
該發(fā)明的目的是提供一種以氨基多糖衍生物為主要載體輔料制備氨基 多糖_阿司匹林復(fù)合物納米微粒的方法，以彌補已有技術(shù)的不足. 本發(fā)明采用氨基多糖(chitosan)衍生物和阿司匹林為原料，其具體方法是先將 氨基多糖衍生物溶解，在攪拌條件下將氨基多糖衍生物溶液和阿司匹林原料藥混合后，傾入到分散相溶液中，并向其中加入乳化劑、交聯(lián)劑等溶液，通過控制反應(yīng)溫度、體系酸堿度、 攪拌速度和固化時間，即得到氨基多糖_阿司匹林復(fù)合物納米微粒、溶劑和乳化劑的混合 液，最后將其分離，干燥得到本發(fā)明的固體產(chǎn)品. 本發(fā)明具有操作方便，制備技術(shù)工藝簡便穩(wěn)定和制造成本低廉等優(yōu)點.本發(fā)明對 原材料有廣泛的適用性，所有具有游離氨基的甲克質(zhì)衍生物均可以適用.因此，本發(fā)明的 原料來源十分廣泛.本發(fā)明的重要意義還在于復(fù)合物納米微粒制備中采用了復(fù)合交聯(lián)的 方法，結(jié)果使微粒更加致密、性能更加穩(wěn)定.本發(fā)明采用的材料安全無毒副作用、具有良好 的生物相容性、生物可降解性、成膜性能好等特點.本發(fā)明有望開發(fā)一類治療和預(yù)防AR心 血管疾病的理想藥物，具有良好的研究和開發(fā)應(yīng)用前景.因此，該發(fā)明技術(shù)具有很好經(jīng)濟 開發(fā)潛力.
具體實施例方式本發(fā)明采用氨基多糖(chitosan)衍生物為原料，先溶解得到氨 基多糖衍生物的溶液，氨基多糖衍生物溶液的濃度是4% _12%，可使用脫乙酰度范圍是 50% _98%，分子量為20， 000Da-2， 000， OODa的氨基多糖及其衍生物，阿司匹林的添加量是 氨基多糖的0. 1-6倍，在攪拌條件下將氨基多糖衍生物溶液和阿司匹林原料藥混合，傾入 到有機分散相中，混合液體積可以是有機分散相的1/6-1/24，向其中加入乳化劑及控制攪 拌速度、溫度、體系酸堿度和攪拌時間，即得到氨基多糖_阿司匹林復(fù)合物納米微粒、溶劑 和乳劑的混合液，最后將其分離、干燥得到固體產(chǎn)品氨基多糖_阿司匹林復(fù)合物納米微粒.
氨基多糖-阿司匹林復(fù)合物納米微粒溶液的酸堿度可以是pH l-12，攪拌速度可 以是1000-10000rpm，為了降低微粒粒徑攪拌速度可以是8000-20000rpm，攪拌時間可以是 0. 5-10小時，反應(yīng)溫度可以是5-6(TC，為了加速微粒固化，固化溫度可以降低到6-10°C .
考慮到阿司匹林水中易水解，復(fù)合物納米微粒制劑易于出現(xiàn)藥物突釋現(xiàn)象，采用 化學(xué)交聯(lián)劑如30%戊二醛與5%三聚磷酸鈉聯(lián)合應(yīng)用使微粒固化，交聯(lián)劑也可以是甲醛、 谷氨酸鈉、硫酸鈉其中的二者，交聯(lián)度可以是1 : 3-1 : 5;所使用的調(diào)節(jié)pH的試劑可以 是10%碳酸氫銨，也可以是氫氧化鈉、氨水、氫氧化鉀，鹽酸，醋酸；所使用的分散相可以是 甲苯，也可以是石蠟油、蓖麻油、精制豆油；所使用的乳化劑可以是吐溫80，也可以是司盤、 十二烷基硫酸鈉. 過濾或離心方式得到的氨基多糖_阿司匹林復(fù)合物納米微粒通過20-45 t:干燥便 得到微粒制品. 本發(fā)明的氨基多糖衍生物可以包括部分脫乙?；鶐锥≠|(zhì)、全部脫乙?；鶐锥≠|(zhì) (即氨基多糖)、羧甲基氨基多糖、羥乙基氨基多糖、羥丙基氨基多糖、氨基多糖季氨鹽、聚 乙烯醇接枝氨基多糖等.
具體實施方式
舉例
實施例1 將阿司匹林加入到聚乙烯醇接枝氨基多糖溶液中混合均勻后，在攪拌條件下滴入 到含有吐溫的5(TC精制豆油中，以7000r/min高速攪拌3h，然后在4(TC超聲乳化40min，待 溫度下降至3(TC，傾入乙醚中并立即加甲醛與谷氨酸鈉組成的復(fù)合交聯(lián)劑固化，減壓過濾 乙醚洗滌，揮去精制豆油和乙醚，室溫下干燥，即得深黃色氨基多糖_阿司匹林復(fù)合物納米 微粒. 實施例2
將阿司匹林加入到氨基多糖溶液中混合均勻后，在攪拌條件下滴入到含有十二烷 基硫酸鈉的40°C甲苯中，以5000r/min高速攪拌lh，然后在25。C超聲乳化20min，調(diào)節(jié)pH，
待溫度降至15t:，傾入乙醚中并立即加甲醛與三聚磷酸鈉組成的復(fù)合交聯(lián)劑固化，減壓過
濾乙醚洗滌，揮去甲苯和乙醚，加入梯度乙醇脫水，室溫干燥，即得淺黃色氨基多糖-阿司 匹林復(fù)合物納米微粒.
實施例3 將阿司匹林加入到氨基多糖季氨鹽溶液中混合均勻后，在攪拌條件下滴入到含有 司盤80的3(TC蓖麻油中，以6000r/min高速攪拌2h，然后在15。C超聲乳化30min，待溫度 下降至l(TC，傾入乙醚中并立即加戊二醛與三聚磷酸鈉組成的復(fù)合交聯(lián)劑固化，減壓過濾 乙醚洗滌，揮去蓖麻油和乙醚，室溫真空干燥，即得深黃色氨基多糖_阿司匹林復(fù)合物納米 微粒.
權(quán)利要求
一種氨基多糖-阿司匹林復(fù)合物納米微粒的制備方法。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基多糖_阿司匹林復(fù)合物納米微粒的制備方法，其制 備方法采用的是復(fù)合凝聚法。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基多糖_阿司匹林復(fù)合物納米微粒的制備方法，其復(fù) 合物納米微粒制備中采用了復(fù)合交聯(lián)的方法。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基多糖_阿司匹林復(fù)合物納米微粒的制備方法，其所 述的氨基多糖包括部分脫乙酰基幾丁質(zhì)、全部脫乙?；鶐锥≠|(zhì)(即氨基多糖)、羧甲基氨基 多糖、羥乙基氨基多糖、羥丙基氨基多糖、氨基多糖季氨鹽、聚乙烯醇接枝氨基多糖等.
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)合物納米微粒制備中采用了復(fù)合交聯(lián)的方法，其交聯(lián)劑是 甲醛、戊二醛、三聚磷酸鈉、谷氨酸鈉、硫酸鈉其中的二者。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備氨基多糖-阿司匹林復(fù)合物納米微粒的方法將氨基多糖衍生物溶解后與阿司匹林原料藥混合，傾入到分散相溶液中，并向其中加入乳化劑、交聯(lián)劑等溶液，通過控制反應(yīng)溫度、體系酸堿度、攪拌速度和固化時間，即得到氨基多糖-阿司匹林復(fù)合物納米微粒。本發(fā)明的突出特點是該技術(shù)方法具有操作方便、工藝簡便穩(wěn)定、原料來源十分豐富等優(yōu)點；本發(fā)明的重要意義還在于復(fù)合物納米微粒制備中采用了復(fù)合交聯(lián)的方法；本發(fā)明采用的材料安全無毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解性等特點；本發(fā)明有望開發(fā)一類防治心血管疾病的理想藥物，具有良好的研究和開發(fā)應(yīng)用前景；因此，該發(fā)明技術(shù)具有很好的經(jīng)濟開發(fā)潛力。
文檔編號A61K9/16GK101700228SQ200910128089
公開日2010年5月5日 申請日期2009年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月19日
發(fā)明者周莉, 宋益民, 范鳴浩 申請人:青島科技大學(xué)