專利名稱：：一種輔酶q10藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的以輔酶Q10為活性成份的注射給藥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：輔酶Q10是一種脂溶性醌類化合物，廣泛存在于植物、微生物細(xì)胞內(nèi)以及動(dòng)物的心臟、肝臟、脾臟和腎臟中，具有多種生物學(xué)功能，具有劑量小、毒性低、能輔助治療多種疾病的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。輔酶Q10具有天然抗氧化和細(xì)胞代謝激活的作用，能顯著提高人體免疫力。臨床主要用于壞血病、再生障礙性貧血、十二指腸潰瘍、急慢性病毒性肝炎、亞急性肝壞死、充血性心臟病、肺氣腫等病的治療以及癌癥患者的輔助治療。輔酶Q10難溶于水，遇光易分解，給其制劑研究帶來許多難題，如口服制劑生物利用度低，注射劑品種單一等問題。輔酶Q10注射劑僅有注射液而沒有凍干制劑，而輔酶QIO注射液仍存在含量下降快、有關(guān)物質(zhì)增加快、容易產(chǎn)生渾濁沉淀等諸多質(zhì)量問題，使臨床應(yīng)用受到限制，也影響臨床用藥的安全性。目前，尚沒有能滿意地解決凍干粉針制劑溶解性問題的研究結(jié)果。針對(duì)已上市輔酶Q10注射劑存在的問題，近年來公開了多種相關(guān)技術(shù)，從不同角度進(jìn)行研究，試圖解決難溶性藥物輔酶Q10制備成注射劑所存在的問題，但是，未見利用本發(fā)明所述藥物組合物增溶輔酶QIO，解決輔酶Q10凍干制劑溶解性問題的研究。例如，CN1235575公開了一種由輔酶Q10為活性成分、聚山梨酯80等為增溶劑、甘露醇等為賦形劑的無菌凍干制劑的處方和制備方法，產(chǎn)品具有很好的穩(wěn)定性，但沒有解決產(chǎn)品的復(fù)溶性問題，缺乏臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，本發(fā)明為注射液不存在凍干制劑的復(fù)溶問題。CN1593392公開了一種輔酶Q10凍干粉針劑及其制備方法，其輔酶Q10為活性成分、吐溫和硬脂酸聚烴氧酯的混合物為增溶劑，解決了普通小水針的不穩(wěn)定性和輔酶Q10溶解性差的問題。伹該制劑使用前，需在50-IOO'C水浴融化凍干粉末再加入注射用水后才能使用，臨床應(yīng)用不方便。CN1270702C公開了一種輔酶Q10靜脈輸注注射液及其制備方法，其輔酶Q10為活性成分、聚山梨酯80為增溶劑、氯化鈉等為滲透壓調(diào)節(jié)劑，解決了小容量注射液存在的易出現(xiàn)渾濁沉淀問題，但高溫試驗(yàn)結(jié)果顯示其含量穩(wěn)定性較差，并且其分解產(chǎn)物(有關(guān)物質(zhì))增加較快，致使產(chǎn)品有效期較短。CN1823748公開了一種輔酶Q10脂質(zhì)體的藥物制劑及其制備工藝，其輔酶Q10為活性成分、大豆磷脂等為脂質(zhì)成分，可以制備成注射用凍干制劑，但其脂質(zhì)體的制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高。CN1861045公開了一種輔酶Q10靜脈輸注注射液，其輔酶Q10為活性成分、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯的混合物為增溶劑，可以解決輔酶Q10的穩(wěn)定性問題，但該混合增溶劑用于靜脈注射會(huì)產(chǎn)生更嚴(yán)重的毒副作用。CN1857239公開了一種輔酶Q10注射乳劑及制備方法，以輔酶Q10為有效藥物成份，添加注射用植物油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、輔助乳化劑和注射用水，經(jīng)乳化制備成注射乳劑?？梢越鉀Q輔酶Q10的穩(wěn)定性問題，但乳劑存在易分層、儲(chǔ)存條件苛刻等問題。CN1965805公開了一種輔酶Q10亞微乳注射液及制備方法，該制劑由輔酶QIO、大豆油、卵磷脂、甘油、油酸和注射用水，通過高速勻漿機(jī)攪拌或超聲波振蕩形成初乳，經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)制備成輔酶Q10亞微乳劑。該種制劑是一種水包油型亞微乳劑，將主藥輔酶包裹在水包油微球油相中，從而減輕注射刺激性反應(yīng)，以及溶血、過敏副反應(yīng)，具有靶向作用，可提高藥效。但是，乳劑存在易分層、儲(chǔ)存條件苛刻等問題。本發(fā)明人公開了"一種新組合輔酶Q10注射液"(CN101278907)，由輔酶QIO，聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯和注射用水組成。該注射液選用新型增溶劑聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯，可顯著提高臨床用藥的安全性和患者的依從性，并且可賦予產(chǎn)品更良好的穩(wěn)定性和更長(zhǎng)的有效期。但是，從加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)看，其穩(wěn)定性還不十分理想。同時(shí)，該發(fā)明只解決了輔酶Q10注射液存在的貯藏過程中容易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的問題，而不能解決輔酶Q10凍干制劑使用前的溶解性問題。本發(fā)明是本發(fā)明人在CN101278907發(fā)明的基礎(chǔ)上，通過大量的進(jìn)一步研究而獲得的一種水溶性良好的注射給藥的輔酶QIO藥物組合物，它既克服現(xiàn)有輔酶Q10注射液存在的貯藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的問題，又解決現(xiàn)有技術(shù)沒有解決的凍干制劑使用前的溶解性問題。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明的目的在于提供一種水溶性良好的注射給藥的輔酶Q10藥物組合物，以克服現(xiàn)有輔酶Q10注射液存在的貯藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的問題，同時(shí)解決現(xiàn)有技術(shù)沒有解決的凍干制劑使用前的溶解性問題。5本發(fā)明是在對(duì)難溶藥物輔酶Q10進(jìn)行充分增溶研究的基礎(chǔ)上，對(duì)許多種表面活性劑、表面活性助劑、增溶劑、油性組分的組合進(jìn)行了大量研究，研究出以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15，BASF公司生產(chǎn))為增溶劑增溶輔酶QIO，以中鏈甘油酸酯為油性組分，以注射用水為溶劑，制備出良好溶解性的輔酶Q10凍干制劑。同時(shí)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物以SolutolHS15、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種為增溶劑，以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長(zhǎng)鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性，均可以獲得溶解性滿意的輔酶Q10凍干制劑；本發(fā)明的藥物組合物用幾種表面活性劑進(jìn)行復(fù)合增溶，同時(shí)調(diào)節(jié)組合物的pH值為27，有利于提高輔酶Q10凍干粉針劑的溶解性和穩(wěn)定性。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種輔酶Q10藥物組合物，包括(1)以輔酶Q10為活性組分，(2)以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種為增溶劑，(3)以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長(zhǎng)鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性組分，(4)以注射用水為溶劑，用酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為27。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，所述活性組分輔酶QIO與增溶劑的重量比為1:301000，優(yōu)選重量比為1:50500;所述活性組分輔酶QIO與油性組分的重量比為i:2ioo，優(yōu)選重量比為i:550。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，還可以加入環(huán)糊精衍生物，其中活性組分輔酶Q10與環(huán)糊精衍生物的重量比為i:o.5iooo，優(yōu)選重量比為i:2500。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯80。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，所述聚乙二醇(PEG)選自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-400。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，所述泊洛沙姆(poloxamer)選自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一種或二種，優(yōu)選為泊洛沙姆188。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物選自聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油中的一種或兩種，優(yōu)選為聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述中鏈甘油酸酯為Ced2脂肪酸的甘油單、雙、三酯的一種或多種，優(yōu)選為Cs和Cu)脂肪酸的甘油三酯的一種或兩種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述中鏈甘油酸酯的衍生物為聚乙二醇化衍生產(chǎn)物。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述中長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸為C828羧酸。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述中長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸為C1422的一、二、三、四、五、六烯酸的一種或多種。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，所述pH值優(yōu)選25;所述酸度調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、偏酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、鹽酸、己二酸、富馬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、檸檬酸鈉、檸酸酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-己二胺中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的一種或多種。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，所述環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-a-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、甲基-環(huán)糊精、磺丁基-e-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選為羥丙基-3-環(huán)糊精。本發(fā)明的藥物組合物，按照注射劑劑型的不同要求，可進(jìn)一步加入賦形劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或多種，制備成注射液或凍干制劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述賦形劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選葡萄糖、山梨醇、甘露醇的一種或多種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚中的一種或多種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油和碳酸氫鈉中的一種或多種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述活性成分輔酶QIO的用量為輔酶Q10注射劑臨床應(yīng)用的任何有效劑量。IVV本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物通過常規(guī)的制備方法將其制備成注射液或凍干制劑。制備方法為(I)將輔酶Q10與增溶劑和油性組分的依次混合和攪拌溶解；(ID將上述混合液制備成注射液，即加入各種輔料(賦形劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑的一種或多種)，混合后加入活性炭攪拌除熱原，經(jīng)過0.8um濾膜脫炭后，再經(jīng)0.22wra濾膜過濾除菌和分裝；(III)將冷凍千燥前溶液經(jīng)常規(guī)冷凍干燥技術(shù)制成凍干粉針劑。本發(fā)明的藥物組合物可以制備成注射用凍干粉針劑，該粉針劑可以用注射用水、5%和10%葡萄糖注射液、生理鹽水、葡萄糖氯化鈉注射液直接溶解，獲得澄明注射液。本發(fā)明最獨(dú)特的特征之一是將難溶藥物的熱點(diǎn)增溶技術(shù)應(yīng)用于輔酶QIO的增溶，利用復(fù)合表面活性劑增溶的理念，以一種或多種常用親水性表面活性劑為增溶劑，以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長(zhǎng)鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性組分，以注射用水為溶劑，制備出高穩(wěn)定性和溶解性良好的注射用輔酶Q10凍干粉針劑，克服了現(xiàn)有輔酶Q10注射液存在貯藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的質(zhì)量問題，解決了現(xiàn)有技術(shù)沒能解決的輔酶Q10凍千制劑使用前的溶解性問題。本發(fā)明另一個(gè)獨(dú)特的特征之一是完全選擇符合注射劑要求的增溶劑和油性組分進(jìn)行研究，充分考慮了輔酶Q10注射劑臨床用藥的安全性。本發(fā)明再一個(gè)獨(dú)特的特征之一是該組合物需要用酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液或凍干前溶液的pH值，從而獲得具有更好溶解性和穩(wěn)定性的輔酶Q10注射劑。按所述pH值范圍調(diào)節(jié)時(shí)可獲得更加良好溶解性和存放過程中的穩(wěn)定性，而在上述范圍之外則效果不顯著。本發(fā)明是在對(duì)難溶藥物輔酶Q10的增溶進(jìn)行充分研究的基礎(chǔ)上，對(duì)許多種表面活性劑、表面活性助劑、增溶劑、油性組分的組合進(jìn)行了大量研究。首先，通過大量的文獻(xiàn)査閱，研究分析各種增溶劑的特性，剔除雖然能夠增溶輔酶QIO，但具有強(qiáng)烈毒副作用，不適合用于注射劑的增溶劑，如陰離子表面活性劑和陽離子表面活性劑，而主要研究非離子表面活性劑。其次，對(duì)非離子表面活性劑進(jìn)行分類，再剔除能夠用于難溶性藥物注射劑增溶，但毒副反應(yīng)報(bào)道較多且較嚴(yán)重的增溶劑。再次，通過試驗(yàn)研究，對(duì)余下的能夠用于輔酶QIO增溶且毒副反應(yīng)較低的增溶劑，采用單一增溶和復(fù)合增溶研究，確定增溶體系的穩(wěn)定性和凍干制劑的溶解性均滿意的組合，從而獲得各種組分的最佳配比。最后，發(fā)現(xiàn)以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15，BASF公司生產(chǎn))為增溶劑增溶輔酶QIO，以中鏈甘油酸酯為油性組分，以注射用水為溶劑，可以制備出良好溶解性的輔酶Q10凍千制劑。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物以SolutolHS15、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種為增溶劑，以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長(zhǎng)鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性，均可以獲得穩(wěn)定性良好和溶解性滿意的輔酶Q10凍干制劑。因此，本發(fā)明針輔酶Q10注射液的穩(wěn)定性和凍干制劑的穩(wěn)定性及溶解性進(jìn)行了全面的研究工作，通過對(duì)各增溶劑、油性組分、賦形劑、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑種類的篩選，各組分添加量和PH值范圍的優(yōu)化，增溶劑復(fù)合增溶的研究等等，最后開發(fā)出本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物，成功地克服了現(xiàn)有輔酶Q10注射液存在貯藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的質(zhì)量問題，解決了現(xiàn)有技術(shù)沒能解決的輔酶Q10凍干制劑使用前的溶解性問題。利用本發(fā)明輔酶Q10藥物組合物制備成的輔酶Q10注射劑，具有與普通輔酶Q10注射液和利用上述
背景技術(shù)：
中制備的輔酶Q10注射劑顯著不同的以下特點(diǎn)1、該注射劑克服了現(xiàn)有輔酶Q10注射液存在貯藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的質(zhì)量問題，解決了現(xiàn)有技術(shù)沒能解決的輔酶Q10凍千制劑使用前的溶解性問題。2、該注射劑具有良好的水溶性，可以用臨床常用溶媒溶解，獲得澄明注射液，具有很高的臨床醫(yī)生用藥的方便性。3、該注射劑所用增溶劑和油性組分完全符合注射劑要求，為臨床注射劑常用，具有良好的臨床用藥安全性。4、該注射劑具有很好的穩(wěn)定性，可以常溫(1030°C)儲(chǔ)存，而普通輔酶Q10注射液的儲(chǔ)存溫度為2CTC以下。5、該注射劑可制備成含水量低于3%的凍千制劑，有利于降低儲(chǔ)存和運(yùn)輸成本。6、該注射劑的制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量控制簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)，也可大大降低患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。具體實(shí)施方案下面通過具體優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。本發(fā)明的各種改進(jìn)和變化對(duì)本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員是顯而易見的。本發(fā)明輔酶Q10藥物組合物最終需要制備成輔酶Q10注射液和凍干粉針劑進(jìn)行應(yīng)用，下面將根據(jù)不同的劑型，按照每1000瓶藥品計(jì)算列舉實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步說明。輔酶Q10注射液，按照常規(guī)注射液的制備方法，經(jīng)過配制、活性炭處理、過濾除菌、灌封、高溫滅菌等工序制備成輔酶Q10注射液。列舉實(shí)施例l到實(shí)施例ll進(jìn)行說明，但本發(fā)明不僅限于此。實(shí)施例l:輔酶QIO5g，聚山梨酯80150g，中鏈甘油三酯10g，硫脲15g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至2L。實(shí)施例2:輔酶QIO5g，聚山梨酯80150g，聚氧乙烯(40)蓖麻油100g,中鏈甘油三酯20g，焦亞硫酸鈉5g，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值5.0，用注射用水定容至2L。實(shí)施例3:輔酶QIO5g，聚山梨酯80100g，泊洛沙姆188150g,亞麻酸20g，亞硫酸氫鈉2.5g,用乳酸調(diào)節(jié)pH值3.5，用注射用水定容至2L。實(shí)施例4:輔酶QIO5g,SolntolHS15250g，亞麻酸30g，半胱氨酸3g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值2.5，用注射用水定容至2L。實(shí)施例5:輔酶QIO5g，SolutolHS154000g，油酸250g，焦亞硫酸鈉5g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至5L。實(shí)施例6:輔酶QIO5g，聚山梨酯80180g，SolutolHS15800g,中鏈甘油三酯120g，焦亞硫酸鈉5g,用磷酸調(diào)節(jié)pH值5.0,用注射用水定容至2L。實(shí)施例7:輔酶QIO5g,聚山梨酯80100g，SolutolHS15300g,中鏈甘油三酯70g，羥丙基-e-環(huán)糊精300g，焦亞硫酸鈉5g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至2L。實(shí)施例8:輔酶QIO5g，聚山梨酯80100g，SolutolHS15500g，PEG400170g，中鏈甘油三酯70g，焦亞硫酸鈉5g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值2.0，用注射用水定容至2L。實(shí)施例9:輔酶QIO5g，聚山梨酯40300g，SolutolHS151500g，聚氧乙烯(35)蓖麻油50g，油酸150g，生育酚2g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值3.0，用注射用水定容至2L。實(shí)施例10:輔酶QIO5g，聚山梨酯801000g，SolutolHS153500g，PEG400500g，中鏈甘油三酯500g，硫脲150g，氯化鈉2550g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.0,用注射用水定容至500U實(shí)施例ll:輔酶QIO5g，聚山梨酯80500g，SolutolHS152000g，PEG400200g，中鏈甘油三酯300g，硫脲75g，葡萄糖5000g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至IOOL。輔酶Q10凍干粉針劑，按照常規(guī)凍干制劑的制備方法，經(jīng)過配制、活性炭處理、過濾、分裝、冷凍干燥等工序制備成輔酶Q10凍千粉針劑。列舉實(shí)施例12到實(shí)施例20進(jìn)行說明，但本發(fā)明不僅限于此。實(shí)施例12:輔酶QIO5g，聚山梨酯80250g，中鏈甘油三酯75g，丙三醇160g，甘露醇300g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至2L。實(shí)施例13:輔酶QIO5g，聚山梨酯40150g，中鏈甘油三酯10g,羥丙基-環(huán)糊精200g，甘露醇200g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值3.5，用注射用水定容至2L。實(shí)施例14:輔酶QIO5g,聚氧乙烯(35)蓖麻油200g，羥丙基-Y-環(huán)糊精100g，二十碳五烯酸100g，乳糖300g，用乳酸調(diào)節(jié)pH值5.0，用注射用水定容至2L。實(shí)施例15:輔酶QIO5g，聚山梨酯40150g，泊洛沙姆188250g，十二碳六烯酸80g，乙醇100g，木糖醇250g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.0,用注射用水定容至2L。實(shí)施例16:輔酶QIO5g，SolutolHS15100g，中鏈甘油三酯80g，羥丙基-0-環(huán)糊精100g，乳糖150300g，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值4.5，用注射用水定容至2L。實(shí)施例17:輔酶QIO5g，聚山梨酯80250g，SolutolHS15290g，PEG200150g，中鏈甘油三酯100g，甘露醇150g,山梨醇250g，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值4.5，用注射用水定容至2L。實(shí)施例18:輔酶QIO5g，聚山梨酯80150g，SolutolHS15480g，PEG600200g，中鏈甘油三酯PEG衍生物100g，甘露醇250g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值2.0，用注射用水定容至2L。實(shí)施例19:輔酶QIO5g，聚山梨酯80250g，SolutolHS15300g，聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油100g,中鏈甘油三酯65g，甘露醇250g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值2.5，用注射用水定容至2L。10實(shí)施例20:輔酶QIO5g，聚山梨酯801000g，SolutolHS152000g,聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油500g，中鏈甘油三酯500g，甘露醇1500g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值3.5，用注射用水定容至5L。實(shí)施例19列舉了輔酶Q10注射液實(shí)施例中裝量為2ml/支規(guī)格的小針，因此，輔酶QIO與增溶劑以及輔酶QIO與油性組分的重量比均較??；實(shí)施例IO和實(shí)施例11列舉了輔酶QIO注射液實(shí)施例中裝量為500ml/瓶和100ml/瓶規(guī)格的輸液，因此，輔酶Q10與增溶劑以及輔酶Q10與油性組分的重量比均較大。研究結(jié)果表明，輔酶Q10與增溶劑的重量比可以超過i:iooo，輔酶Qio與油性組分的重量比也可以超過i:ioo，均可以獲得預(yù)期的穩(wěn)定性效果，但每劑量中所含增溶劑和油性組分的量就更高，會(huì)導(dǎo)致較大的不良反應(yīng)，同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)時(shí)過濾困難。實(shí)施例1220列舉了輔酶Q10凍干制劑實(shí)施例中每瓶裝2ml和5ral凍干前溶液的凍干制劑，若每瓶裝量更多，則輔酶Q10與增溶劑以及輔酶Q10與油性組分的重量比會(huì)更大，但將會(huì)大大增加凍干成本。本發(fā)明對(duì)溶液pH值進(jìn)行過細(xì)致的研究，對(duì)pH值范圍210的研究結(jié)果顯示，輔酶Q10注射液和凍干前溶液在優(yōu)化的pH值27范圍內(nèi)較穩(wěn)定，而偏堿性(pH值710)的溶液環(huán)境對(duì)輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干制劑的穩(wěn)定性不利，最優(yōu)化的pH值范圍為25。所用PH值調(diào)節(jié)劑涉及多種，優(yōu)化后的酸度調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸的一種或多種。本發(fā)明對(duì)輔酶Q10的用量未明確限定，根據(jù)臨床文獻(xiàn)，輔酶Q10注射液的用量通常為5rag，但是對(duì)某些疾病的治療其用量可以達(dá)到60mg，因此，輔酶Q10的有效劑量可以在5mg60mg之間。就本發(fā)明而言，輔酶Q10的用量無須限定。本發(fā)明的最終目的是制備成具有臨床應(yīng)用價(jià)值的輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干制劑，下面列舉實(shí)施例21和實(shí)施例22對(duì)本發(fā)明的實(shí)施效果進(jìn)行說明。實(shí)施例21:加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究。利用本發(fā)明上述優(yōu)選處方制備出的輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干粉針樣品，按照"化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則"進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月，測(cè)定其含量、有關(guān)物質(zhì)等質(zhì)量指標(biāo)，結(jié)果見表1表4所示。表l.加速試驗(yàn)結(jié)果(輔酶Q10注射液)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>l月微黃色澄明液100.240.254.18合格合格合格2月微黃色澄明液100.010.294.13合格合格合格3月微黃色澄明液99.570.334.05合格合格合格6月微黃色澄明液98.250.423.91合格合格合格表2.加速試驗(yàn)結(jié)果(輔酶Q10凍干粉針)\^目時(shí)間\\外觀含量(%)有關(guān)物質(zhì)(%)水分00無菌熱原不溶性微粒o月微黃色疏松塊狀103.420.211.82合格合格合格l月微黃色疏松塊狀103.220.231.86合格合格合格2月微黃色疏松塊狀103.090.211.80合格合格合格3月微黃色疏松塊狀102.780.211.82合格合格合格6月微黃色疏松塊狀102.110.341.84合格合格合格表3.加速試驗(yàn)結(jié)果(輔酶Q10注射液)\^目時(shí)間\\外觀含量(%)有關(guān)物質(zhì)(%)無菌熱原不溶性微粒o月微黃色澄明液100.790.204.28合格合格合格3月微黃色澄明液100.670.254.25合格合格合格6月微黃色澄明液100.550.274.23合格合格合格表4.長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(輔酶Q10凍干粉針)\^目外觀含量(%)有關(guān)物質(zhì)(%)水分(%)無菌熱原不溶性微粒o月微黃色疏松塊狀103.420.201.82合格合格合格3月微黃色疏松塊狀103.430.221.86合格合格合格6月微黃色疏松塊狀103.400.221.83合格合格合格表1表4結(jié)果顯示，利用本發(fā)明制備的輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干粉針均具有良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例22:剌激性試驗(yàn)研究利用本發(fā)明最優(yōu)選處方制備出的輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干粉針樣品，按照"化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則"，對(duì)全身用藥的過敏性、溶血性、血管剌激性等進(jìn)行了試驗(yàn)研究。結(jié)果表明本發(fā)明制備出的輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干粉針對(duì)全身用藥無溶血性、無血管刺激性和無過敏反應(yīng)。1權(quán)利要求1、一種輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，包括如下組分(1)以輔酶Q10為活性組分，(2)以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚山梨酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種為增溶劑，(3)以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長(zhǎng)鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性組分，(4)以注射用水為溶劑，用酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為2～7。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述活性組分輔酶QIO與增溶劑的重量比為i:30iooo，優(yōu)選重量比為i:so500;所述活性組分輔酶Qio與油性組分的重量比為i:2ioo，優(yōu)選重量比為l:550。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，還包括環(huán)糊精衍生物，其中活性組分輔酶Qio與環(huán)糊精衍生物的重量比為i:o.5iooo，優(yōu)選重量比為l:2500。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯80;所述聚乙二醇(PEG)選自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-400;所述泊洛沙姆(poloxamer)選自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一種或二種，優(yōu)選為泊洛沙姆188;所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物選自聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油中的一種或兩種，優(yōu)選為聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述中鏈甘油酸酯為Qd2脂肪酸的甘油單、雙、三酯的一種或多種，優(yōu)選為C8和C化脂肪酸的甘油三酯的一種或兩種；所述中鏈甘油酸酯的衍生物為聚乙二醇化衍生產(chǎn)物；所述中長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸為Qi8羧酸；所述中長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸為C,422的一、二、三、四、五、六烯酸的一種或多種。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述pH值優(yōu)選25;所述酸度調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、偏酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、鹽酸、己二酸、富馬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、檸檬酸鈉、檸酸酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-己二胺中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的一種或多種。7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-a-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、甲基-p-環(huán)糊精、磺丁基-(3-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選為羥丙基-環(huán)糊精。8、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述活性成分輔酶Q10的用量為輔酶Q10注射劑臨床應(yīng)用的任何有效劑量。9、根據(jù)權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，按照注射劑劑型的不同要求，可加入賦形劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或多種，制備成注射液或凍干制劑。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選葡萄糖、山梨醇、甘露醇的一種或多種；所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油和碳酸氫鈉中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開了一種輔酶Q10藥物組合物，主要包括如下組分(1)以輔酶Q10為活性組分，(2)以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種為增溶劑，(3)以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長(zhǎng)鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性組分，(4)以注射用水為溶劑。還可以加入賦形劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或多種，制備成注射液和凍干制劑。本發(fā)明制成的注射給藥的輔酶Q10注射劑較傳統(tǒng)的輔酶Q10注射劑具有更好的儲(chǔ)存和運(yùn)輸穩(wěn)定性、更高的臨床用藥的安全性和患者的依從性。該注射液的制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量控制簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K31/122GK101480381SQ20091010311公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2009年1月21日優(yōu)先權(quán)日2009年1月21日發(fā)明者喻文濤申請(qǐng)人:喻文濤