專利名稱：抗粘連材料的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于防止活體組織相互粘連的抗粘連材料，更具體地涉及具有優(yōu)異的生物適合性、生物吸收性以及縫合強度的抗粘連材料。
背景技術：
在諸如心臟外科、整形外科、腦神經(jīng)外科、腹部外科、婦產(chǎn)科等臨床領域中存在一嚴重的問題，即、在各種類型的外科手術后或者由于外傷，受損部位處的活體組織相互之間發(fā)生粘連。組織之間的粘連例如可導致疼痛或者損壞功能，而且如果嚴重的話，將另外需要進行手術以分離粘連的組織。另外，粘連相對于原有疾患還導致再手術困難的問題。為防止活體組織的粘連，已開發(fā)出用于覆蓋并保護有可能發(fā)生粘連的組織的抗粘連材料。實際上，再生氧化纖維素布、透明質(zhì)酸-羧甲基混合膜等已被實際用作抗粘連材料。
更具體而言，為使這些抗粘連材料能夠發(fā)揮抗粘連作用，該抗粘連材料應在必要的期間內(nèi)存在于有可能發(fā)生粘連的施用部位(患病部位)上是必須的，以便在施用部位處的組織之間起到屏障的作用，并最終分解，然后被身體吸收。換言之，抗粘連材料需要具有優(yōu)異的生物適合性、生物吸收性等。
即使抗粘連材料如上所述具有優(yōu)異的生物適合性等，其還必須能夠牢固地固定在所述施用部位處，以充分發(fā)揮這些功能。作為用于此目的的固定方法，通常使用的方法是用縫合線縫合、用粘合劑粘結(jié)等。
但是，上述常規(guī)抗粘連材料例如難以發(fā)揮抗粘連功能并同時在必要的期間內(nèi)在身體中保持其形態(tài)，而且因為其不具有可耐受縫合、粘結(jié)等的強度，在某些情況下有可能破裂。因此，處置以及在施用部位處固定該抗粘連都是困難的。
例如，近年已研究開發(fā)用明膠膜形成的、具有優(yōu)異的生物適合性、生物吸收性等并已實際使用的抗粘連材料(例如，特開平11-239610號公報、特開平2000-37450號公報)，但是它們粘結(jié)并固定于施用部位處的組織表面上的能力較差。因此，為在施用部位處固定抗粘連材料，使用如上所述的縫合和/或粘結(jié)法。但是，此等明膠膜在施用于組織上時，吸收組織中的水分并變?yōu)榘乃z態(tài)，出現(xiàn)難以通過縫合來固定的困難。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有優(yōu)異的生物適合性和生物吸收性以及優(yōu)異的縫合及粘結(jié)強度的抗粘連材料。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的抗粘連材料是一種用明膠膜形成的抗粘連材料，并且具有以下結(jié)構在明膠膜中配置由可生物降解的聚合物制成的增強材料。在本發(fā)明中，所述抗粘連材料是指“用于防止活體組織粘連的材料”，而可生物降解的聚合物是指“在生物體內(nèi)被分解和吸收的聚合物”。應注意的是，在本發(fā)明中，明膠膜例如可以是多孔的或者無孔的。
在本發(fā)明中，在明膠膜中配置由可生物降解的聚合物制成的增強材料，由此增強明膠膜，并賦予足夠的強度。因此，抗粘連材料易于固定在施用部位處，而且在必要的時間內(nèi)都可保持固定。這使得明膠膜的抗粘連效果能夠在施用部位處充分發(fā)揮。另外，因為增強材料是由已在臨床中被實際認可具有生物適合性的、可生物降解的聚合物制成，例如可避免殘存在生物體內(nèi)、引起與組織的異物反應的問題。因此，本發(fā)明的抗粘連材料在諸如外科手術等臨床領域中是特別有用的。
在根據(jù)本發(fā)明的抗粘連材料中，所述增強材料優(yōu)選配置在明膠膜要經(jīng)受縫合的部分(以下稱為縫合部分)中。通過在縫合部分中配置增強材料，完全可以避免縫合時明膠膜被撕破的問題。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，因為防止粘連是明膠膜的功能，除縫合部分以外的部分優(yōu)選是明膠膜，而且增強材料優(yōu)選沿明膠膜的邊緣部設置。本發(fā)明之抗粘連材料的形狀沒有特殊的限制，除片狀外，還可以是筒狀。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，增強材料優(yōu)選是布狀體或者膜狀體，而且所述膜狀體例如可以是多孔膜或者無孔膜。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，明膠膜中增強材料的配置沒有特殊的限制。例如，可使用粘結(jié)劑等使它們一體化，但優(yōu)選增強材料和明膠膜是通過完全或者部分侵入到增強材料內(nèi)部的明膠發(fā)生凝膠化而成為一體的。因此，使增強材料內(nèi)部的明膠凝膠化，也可同時進行明膠膜的形成以及一體化。另外，因為不需要使用粘結(jié)劑等其他手段使明膠膜和增強材料一體化，可進一步使制造過程簡便，而且它們可牢固地一體化。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，作為增強材料的前述布狀體沒有特殊的限制，但優(yōu)選是無紡布、紡織物、編織物、或者編帶，更優(yōu)選是至少一種選自于以下組中的復合體無紡布與紡織物的復合體、無紡布與編織物的復合體、以及無紡布與編帶的復合體。
上述無紡布優(yōu)選是例如通過熔噴、針刺、紡粘、急驟紡絲等方法制成的無紡布。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，所述布狀體優(yōu)選進行熱壓處理。該熱壓處理提高了纖維之間的粘結(jié)性并防止起毛。
所述布狀體的性質(zhì)及形狀沒有特殊的限制，但是布狀體優(yōu)選具有5-200g/m2的密度，這是因為可得到足夠的強度，并優(yōu)選具有10-500μm的厚度。
布狀體優(yōu)選具有0.3-200N的拉線張力。該拉線張力例如是通過以下方法測定的。
測量拉線張力的方法制備樣品(5mm×50mm)，將該樣品長度方向的兩端固定，使得兩個夾頭之間的距離為20mm。使帶有針的3-0尼龍線(Nesco Suture，1/2圓形針)(商品名Nesco Suture，由AZWELL Inc.制造)在所述樣品之長度方向的中點并距離寬度方向的邊緣2mm處穿過所述樣品，然后將線的端部固定在距離穿有所述線的點50mm處。接著，使該樣品保持固定狀態(tài)，以100mm/min的速度牽拉線的端部，并使用測量裝置(商品名Instron 4302，由Instron Corporation制造)測定最大的拉力(拉線張力)。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，作為增強材料的膜狀體沒有特殊的限制，而且可使用通過已知方法制得的膜狀體，所述方法例如是擠壓法、澆鑄(流延)法、擠出法等。膜狀體優(yōu)選具有例如與布狀體相同的厚度。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，可生物降解的聚合物優(yōu)選是至少一種選自于以下組中的聚合物聚乳酸、乳酸-己內(nèi)酯共聚物、和聚乙醇酸，其中優(yōu)選聚乳酸和/或乳酸-己內(nèi)酯共聚物，因為它們在形成增強材料時具有合適的降解性和吸收性。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，所述增強材料優(yōu)選經(jīng)過親水化處理。通過使增強材料的表面具有親水性，可使增強材料與明膠膜實現(xiàn)優(yōu)異的一體化，由此幾乎不會使增強材料與明膠膜分離。親水化處理法的例子包括等離子體處理、輝光放電處理、電暈放電處理、臭氧處理、表面接枝處理、涂層處理、化學處理、紫外線照射處理等，其中優(yōu)選等離子體處理。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，明膠膜優(yōu)選是經(jīng)過交聯(lián)的交聯(lián)膜，以便例如在所希望的時間過去后在體內(nèi)分解。這是因為，如上所述，抗粘連材料需要在必要的期間內(nèi)存在于施用部位上并發(fā)揮抗粘連功能，但在所述時間過去后，則需要它們在體內(nèi)分解并被吸收，以避免與組織的異體反應。應注意的是，明膠膜的交聯(lián)度越高時，表明該明膠膜在體內(nèi)的分解越慢。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，明膠膜優(yōu)選是通過至少一種選自于以下組中的方法交聯(lián)的紫外線處理、熱處理、化學交聯(lián)劑處理等。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，明膠膜優(yōu)選是在4-40W的紫外燈、照射時間0.1-100小時、照射距離5-100cm的條件下交聯(lián)的。應注意的是，紫外照射處理根據(jù)例如紫外線強度(即紫外燈的功率)、照射時間、照射距離等不同的條件表現(xiàn)出不同的交聯(lián)度。因此，上述條件可根據(jù)所希望的明膠膜分解時間來適當?shù)卮_定。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，明膠膜在生物體中存在的時間優(yōu)選為12小時-30天。在本發(fā)明中，“在生物體中存在的時間”是指從在生物體內(nèi)施用抗粘連材料開始直至明膠膜在生物體內(nèi)分解并吸收所用的時間(以下稱為“分解時間”)。應注意的是，即使是相同的明膠膜，由于明膠膜所施用的器官不同，也會在生物體內(nèi)存在不同的時間。因此，在生物體內(nèi)存在的時間優(yōu)選根據(jù)施用部位來確定。
在本發(fā)明的抗粘連材料中，從易于處理的角度看，明膠膜優(yōu)選具有20-2000μm的厚度。
因為本發(fā)明的抗粘連材料使用在生物體中，明膠中包含的內(nèi)毒素的濃度優(yōu)選超過0、但不高于200EU/g，更優(yōu)選不超過檢測限，以確保安全性。應注意的是，理想上不包含內(nèi)毒素，也就是說，內(nèi)毒素的含量為零，但這是不實際的。因此，其下限被描述為“超過0”。另外，優(yōu)選的是本發(fā)明的抗粘連材料基本上不包含其他的毒性物質(zhì)，或者其他毒性物質(zhì)的含量在合法或者醫(yī)學上允許的范圍內(nèi)。


圖1是本發(fā)明抗粘連材料的一個實施例的平面圖。
圖2是根據(jù)上述實施例的抗粘連材料的截面圖。
圖3是本發(fā)明之抗粘連材料的另一個實施例的截面圖。
圖4是本發(fā)明之抗粘連材料的另一個實施例的截面圖。
圖5是本發(fā)明之抗粘連材料的另一個實施例的立體圖。
圖6是本發(fā)明之抗粘連材料的另一個實施例的立體圖。
圖7是顯示本發(fā)明之抗粘連材料的一個實施例的雙環(huán)編織物的示意圖。
圖8A-8C是上述實施例之抗粘連材料的圖。圖8A是所述材料的平面圖，圖8B是所述材料的立體圖，而圖8C是由所述抗粘連材料切下的樣品的立體圖。
圖9是用于評估在上述實施例中的抗粘連材料的縫合性以及剝離性的測定狀態(tài)的平面示意圖。
具體實施例方式
如上所述，雖然明膠膜的分解時間隨施用部位而變化，但是本發(fā)明的明膠膜優(yōu)選例如在12小時-90天、更優(yōu)選在1-30天、特別是優(yōu)選在2-7天的時間內(nèi)分解。如果分解時間不低于12小時，則有可能充分地防止組織的粘連，而如果分解時間不超過90天，特別是不超過30天，則有可能在有效地防止粘連的同時，明膠膜在施用部位不產(chǎn)生抗粘連作用以外的反應(例如異體反應等)。
明膠膜的厚度可根據(jù)例如施用部位、所希望的明膠膜分解時間等來適當?shù)卮_定，并且例如可以在20-2000μm的范圍內(nèi)，優(yōu)選在30-500μm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在50-200μm的范圍內(nèi)。例如不低于20μm的明膠膜厚度可進一步提高強度，而不超過2000μm的厚度則可進一步提高柔軟性，由此使明膠膜易于處置。
上述明膠膜具有通過以下方法測定的含水率，其例如在70-99％之間，優(yōu)選為75-97.5％，更優(yōu)選為80-95％。應注意的是，該含水率表示，例如在較低時，明膠膜在生物體外的分解則較慢。如果明膠膜是通過交聯(lián)得到的，則含水率表示當其較低時，交聯(lián)度越高，而且明膠膜在生物體內(nèi)的分解越慢。
含水率例如是通過以下方法測定的。首先，明膠膜浸沒在25℃的水中12小時，然后測量其濕重。隨后，用真空干燥器完全干燥該膜，并測量如此干燥的膜的干重。接著，將上述重量代入以下等式中，由此計算出含水率含水率(％)＝100×(濕重-干重)/(濕重)明膠膜的原料例如包括由諸如牛、豬、馬、家雞等哺乳動物和鳥類的骨、腱、皮膚、雞冠中提取出來的明膠。此等明膠可例如通過由上述動物中提取來制備，但通常也可以使用市售產(chǎn)品。提取方法沒有特殊的限制，例如包括酸處理、堿處理等已知方法。
作為市售明膠，例如僅包含非常少量的內(nèi)毒素并因而安全性優(yōu)異的堿處理明膠是優(yōu)選的。更具體而言，此等明膠的例子包括由Nippi Inc.制造的來自牛的堿處理明膠和來自豬的酸處理明膠等。
另外，除明膠外，作為明膠膜的材料，可使用添加劑。所述添加劑的例子包括甘油、聚乙二醇、透明質(zhì)酸，以使膜具有柔軟性，還包括抗菌劑、抗炎劑等。
明膠膜可如下制造通過例如澆鑄法、擠出法等方法使明膠成膜，其中優(yōu)選使用澆鑄法。
通過澆鑄法成膜例如可以按照以下方式進行。
首先，原料明膠溶解在加溫狀態(tài)的溶劑中。溶劑例如可以使用蒸餾水、二甲基亞砜(DMSO)等，以及它們的混合液。從易于處置的角度看，蒸餾水是優(yōu)選的。每100ml的溶劑中所添加的明膠比例例如是0.1-50g，優(yōu)選是1-30g，更優(yōu)選是5-20g。溶解溫度例如是在10-80℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在30-70℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在40-60℃的范圍內(nèi)。另外，溶解時間沒有特殊的限制，只要上述明膠能夠溶解即可，而且例如在1分鐘-100小時的范圍內(nèi)，優(yōu)選在5分鐘-5小時的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在10分鐘-24小時的范圍內(nèi)。
如果除明膠外還包含如上所述的添加劑，在每1g明膠中添加的添加劑的比例為例如1mg-20g，優(yōu)選為5mg-10g，更優(yōu)選為10mg-5g。
此等明膠溶液澆鑄在petri皿中，然后干燥，由此產(chǎn)生明膠膜。Petri皿的尺寸沒有特殊的限制，并且可以根據(jù)所希望的膜的長度、寬度、厚度等因素來變化，或者在成膜后，可將所述膜在使用前切成希望的尺寸。
每單位面積(cm2)的petri皿中優(yōu)選澆鑄例如0.01-3ml、更優(yōu)選0.03-1ml、特別優(yōu)選0.05-0.5ml的明膠溶液。
干燥可例如在自然干燥、加熱干燥、減壓干燥(真空干燥)、強制排氣干燥、強制循環(huán)對流等條件下進行。具體而言，干燥溫度例如是-40至90℃，優(yōu)選為0-50℃，更優(yōu)選為10-30℃。干燥時間例如是1-100小時，優(yōu)選為3-50小時，更優(yōu)選為5-24小時。
前述一系列成膜步驟優(yōu)選例如在清潔臺和清潔室內(nèi)無菌地實施。其目的是防止明膠膜被操作中各種病菌繁殖所污染。因此，優(yōu)選使用經(jīng)過滅菌的制造設備，例如使用高壓釜、使用環(huán)氧乙烷氣體(EOG)、用熱空氣、施加電子射線等方法進行滅菌處理。另外，明膠溶液還優(yōu)選在例如通過常規(guī)已知的過濾滅菌而被滅菌后進行上述步驟。
由此得到的明膠膜可原樣使用，但是如上所述優(yōu)選進一步交聯(lián)，因為這樣做可以將生物體內(nèi)的分解時間設定在所希望的時間內(nèi)。
交聯(lián)方法例如包括紫外線(UV)照射、熱處理、使用化學交聯(lián)劑的處理等?；瘜W交聯(lián)劑的例子包括醛、環(huán)氧化物、碳二亞胺、異氰酸酯、單寧、鉻等。醛例如包括甲醛、戊二醛、酸醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、鄰苯二甲醛、雙醛淀粉、聚丙烯醛、聚甲丙烯醛等。環(huán)氧化物的例子包括甘油二縮水甘油醚、山梨醇二縮水甘油醚、乙二醇二縮水甘油醚、聚乙二醇二縮水甘油醚、聚甘油聚縮水甘油醚等。碳二亞胺的例子包括水溶性碳二亞胺(例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺、環(huán)己基-3-(2-嗎啉基乙基)碳二亞胺等)、二環(huán)己基碳二亞胺等。所用化學交聯(lián)劑的類型沒有特殊的限制，只要明膠被交聯(lián)即可，而且例如可以單獨使用一種交聯(lián)劑，或者聯(lián)合使用兩種或更多種交聯(lián)劑。
在上述交聯(lián)法中，UV照射是優(yōu)選的。UV照射使得能夠容易地得到具有更優(yōu)異效果的交聯(lián)明膠膜，例如在較短的時間內(nèi)在生物體內(nèi)分解，不殘存低分子量的毒性化學物質(zhì)，而且?guī)缀醪粫巩a(chǎn)品變形。
如果通過UV照射進行交聯(lián)，其照射條件，例如UV燈的功率、照射時間、照射距離等，可適當?shù)馗鶕?jù)所希望的明膠膜分解時間來設定。UV燈的功率例如在4-40W的范圍內(nèi)，優(yōu)選在8-30W的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在12-20W的范圍內(nèi)。照射時間例如在0.1-100小時的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.5-60小時的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1-50小時的范圍內(nèi)。照射距離例如是5-100cm，優(yōu)選是10-90cm，更優(yōu)選是20-80cm。
更具體而言，例如，如果UV燈的功率是在4-40W的范圍內(nèi)，照射時間和照射距離分別優(yōu)選是在0.1-100小時和5-100cm的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，如果UV燈的功率是在8-30W的范圍內(nèi)，照射時間和照射距離分別優(yōu)選是在0.5-60小時和10-90cm的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選地，如果UV燈的功率是在12-20W的范圍內(nèi)，照射時間和照射距離分別優(yōu)選是在1-50小時和20-80cm的范圍內(nèi)。
具體而言，本發(fā)明的發(fā)明人所做的實驗證明在以下條件下制造的交聯(lián)明膠膜在分解性、安全性、強度等方面是優(yōu)異的UV燈的功率是15W，照射時間為5-30小時，而照射距離為30-70cm。例如，在UV燈的功率為15W、照射時間為20小時、照射距離為60cm的條件下交聯(lián)的厚度為100μm的交聯(lián)明膠膜，如果縫合在大鼠的腹腔內(nèi)，在約1周的時間內(nèi)分解并消失，而如果縫合在狗的心膜內(nèi)，則在約4周的時間內(nèi)分解并消失。在上述條件下制備以根據(jù)不同的施用部位而具有所希望的分解時間的交聯(lián)明膠膜被證明具有優(yōu)異的實用性，特別是在臨床中。
接下來，因為本發(fā)明的增強材料是用于增強明膠膜，其在明膠膜發(fā)揮作用后不必殘留在體內(nèi)，而是被分解和吸收，并且為了防止增強材料殘留在體內(nèi)并與施用部位處的組織產(chǎn)生無用的異體反應，增強材料必須應該被分解和吸收。為此目的，可使用由如上所述的可生物降解的聚合物制成的布狀體、膜狀體等。
應注意的是，增強材料可由單層構成，或者是包括兩個或更多個層的層壓體。如果是層壓體，可由一個種類的布狀體或膜狀體構成，或者可由例如兩種或者更多種類的布狀體或膜狀體構成。
增強材料沒有特殊的限制，只要其如上所述不殘留在生物體內(nèi)即可，但因為是用于增強目的，希望其具有某種程度的強度和柔軟性，另外還有可分解性。另外還優(yōu)選的是，基于臨床中的實際使用，增強材料具有生物適合性，而且很少導致異體反應和炎癥。因此，如上所述，該生物可降解的聚合物例如包括聚乳酸、乳酸-己內(nèi)酯共聚物、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、乳酸-乙二醇共聚物、聚二噁烷酮、乙醇酸-己內(nèi)酯共聚物、乙醇酸-碳酸亞丙基酯共聚物、乙醇酸-二噁烷酮-碳酸亞丙基酯共聚物、膠原、殼多糖、脫乙酰殼多糖、血纖維蛋白等。優(yōu)選使用聚乳酸、乳酸-己內(nèi)酯共聚物、聚乙醇酸、或者膠原。
前述布狀體的形式例如包括紡織物、無紡布、編織物、編帶如平編帶等，其中特別優(yōu)選無紡布，這是因為其具有相互緊密纏繞在一起的細纖維，而且由此不具有方向性，能夠容易地設定厚度，并提供優(yōu)異的柔軟性。編織物和紡織物是特別優(yōu)選的，因為它們在易于設定厚度、柔軟性、強度和拉線張力方面更為優(yōu)異。另外，使無紡布與編織物、紡織物和編帶中的任意一種一體化而形成的材料(復合體)是特別優(yōu)選的，因為此等材料同時具有兩者的優(yōu)點。
如果增強材料是如上所述的布狀體，拉線張力例如優(yōu)選在0.3-200N范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.4-150N的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在0.5-100N的范圍內(nèi)。應注意的是，該數(shù)值是通過以上所述方法測定的。
布狀體的密度例如在5-200g/m2的范圍內(nèi)，優(yōu)選在8-80g/m2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在10-60g/m2的范圍內(nèi)。
布狀體可適當?shù)馗鶕?jù)明膠膜的尺寸和所希望的強度來確定，并具有例如在10-1000μm、優(yōu)選20-800μm、更優(yōu)選30-600μm范圍內(nèi)的厚度。另外，如果布狀體是如上所述的層壓體，其厚度例如在10-1000μm的范圍內(nèi)，優(yōu)選在20-800μm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在30-600μm范圍內(nèi)。應注意的是，這同樣適用于作為增強材料的膜狀體。
無紡布可通過例如熔噴、針刺、紡粘、急驟紡絲等通常已知的方法制成，其中特別優(yōu)選熔噴法，這是因為該方法不需要使用溶劑，而且通過降低纖維的直徑并緊密地纏繞細纖維可容易地制造細的織物。
熔噴法是一種制造自粘性微纖維網(wǎng)的方法，其中例如由擠出機的噴嘴將熔融材料用高速氣流噴射在累積絲網(wǎng)上，使得如此噴射的材料片交叉并纏繞。
如果制造由聚乳酸或聚乙醇酸制成的無紡布，則使用通過聚合丙交酯或乙交酯而得到的聚合物作為原料。如果制造由乳酸-己內(nèi)酯共聚物制成的無紡布，則使用通過混合并聚合丙交酯或己內(nèi)酯而得到的共聚物。在后一種情況下，丙交酯(A)與己內(nèi)酯(B)的摩爾比(A∶B)例如在85∶15至40∶60的范圍內(nèi)，優(yōu)選在82∶18至42∶58的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在80∶20至45∶55的范圍內(nèi)。
通過上述方法制得的無紡布等的布狀體，可以按原樣在本發(fā)明的抗粘連材料中用作增強材料，但優(yōu)選進一步進行熱壓處理，以便如上所述避免產(chǎn)生絨毛如起毛，并提高纖維的粘結(jié)。
熱壓處理可例如在形成無紡布的網(wǎng)后立即實施，或者在真空加熱干燥后實施。應注意的是，所述處理優(yōu)選在增強材料如無紡布的兩側(cè)都進行。
如果在形成網(wǎng)后立即實施熱壓處理，則可例如在以下條件下進行溫度為65-95℃，壓力為0.01-5MPa，優(yōu)選的溫度是70-85℃，壓力為0.05-2MPa，更優(yōu)選的溫度是75-80℃，壓力為0.1-1MPa。
另一方面，在后一種情況下，真空加熱干燥例如在以下條件下進行。干燥溫度例如是在40-135℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為50-125℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為60-115℃的范圍內(nèi)。干燥時間例如是1-70小時的范圍內(nèi)，優(yōu)選為5-50小時的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為10-30小時的范圍內(nèi)。
隨后，熱壓處理優(yōu)選在以下條件中進行。例如，處理條件是溫度在80-110℃的范圍內(nèi)，壓力在0.01-5MPa的范圍內(nèi)，優(yōu)選的溫度在85-105℃的范圍內(nèi)，壓力在0.05-2MPa，更優(yōu)選的溫度在90-100℃的范圍內(nèi)，壓力在0.1-1MPa的范圍內(nèi)。如果加熱溫度不低于80℃，則可有效地消除起毛，同時如果加熱溫度不超過110℃，則可維持優(yōu)異的柔軟性。
如果增強材料例如是由如上所述的兩層或更多層布狀體構成的兩層或更多層的層壓體，則可在布狀體層壓之后進行熱壓處理，以使布狀體一體化。
另外，增強材料優(yōu)選進行親水化處理，以提高增強材料與明膠膜的粘結(jié)性。如上所述，親水化處理例如包括等離子體處理、輝光放電處理、電暈放電處理、臭氧處理、表面接枝處理、涂層處理、化學處理、紫外線照射處理等，其中特別優(yōu)選等離子體處理。
等離子體處理的條件沒有特殊的限制，并優(yōu)選例如在以下條件中實施壓力為1.33-1330Pa的氧氣氛中，溫度在0-100℃的范圍內(nèi)，功率在5-200W的范圍內(nèi)，更優(yōu)選的是，氧氣氛的壓力為5-500Pa，溫度在10-50℃的范圍內(nèi)，功率在10-100W的范圍內(nèi)。處理時間例如可在1-1000秒的范圍內(nèi)，優(yōu)選在3-600秒的范圍內(nèi)。
在上述等離子體處理中，除所述的氧氣外，例如還可以使用空氣、氮氣、氬氣、氦氣、氨、一氧化碳、或者水蒸氣。
本發(fā)明的抗粘連材料具有如上所述將增強材料配置在明膠膜上的結(jié)構，而且其形狀和尺寸沒有特殊的限制，并可例如根據(jù)施用部位適當?shù)卮_定。例如，其總長度在0.5-50cm的范圍內(nèi)，總寬度在0.3-20cm的范圍內(nèi)，而且總厚度在20-2000μm的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，其總長度在0.7-30cm的范圍內(nèi)，總寬度在0.4-15cm的范圍內(nèi)，而且總厚度在30-500μm的范圍內(nèi)。更優(yōu)選的是，其總長度在1-20cm的范圍內(nèi)，總寬度在0.5-10cm的范圍內(nèi)，而且總厚度在50-200μm的范圍內(nèi)。
增強材料的尺寸根據(jù)例如施用部位以及明膠膜的尺寸來適當?shù)卮_定。明膠膜中設置增強材料的位置沒有特殊的限制，但是因為在本發(fā)明的抗粘連材料中明膠膜發(fā)揮抗粘連的作用，增強材料優(yōu)選在盡可能最小的為縫合、與粘合劑的粘結(jié)等提供充分增強作用的區(qū)域中與明膠膜一體化。因此，如上所述，增強材料優(yōu)選設置在明膠膜的縫合部分中，并且增強材料(無紡布、膜等)優(yōu)選僅沿明膠膜的邊緣部設置。
更具體而言，如果明膠膜的長度為0.5-50cm、寬度為0.3-20cm、厚度為20-2000μm，則增強材料優(yōu)選沿明膠膜的邊緣部設置，其寬度為1-30mm，更優(yōu)選為1.5-20mm，特別優(yōu)選為2-10mm。另外，厚度優(yōu)選在10-1000μm的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在20-800μm的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在30-600μm的范圍內(nèi)。
上述抗粘連材料，在明膠膜上設置有增強材料的部分，優(yōu)選具有例如在0.20-200N范圍內(nèi)的拉線張力，更優(yōu)選在0.25-150N范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在0.30-100N的范圍內(nèi)。
作為在交聯(lián)明膠膜上設置增強材料的方法，例如有以下五種方法。應注意的是，這些方法僅通過制造如圖1之平面圖(俯視圖)所示的沿明膠膜11的邊緣部設置增強材料12的抗粘連材料來說明。
第一個方法如下。首先，如上所述，在petri皿中澆鑄明膠溶液，然后將如圖1所示的方框架形式的增強材料浸漬于其中，使所述明膠溶液滲入增強材料的內(nèi)部。在此情況下，增強材料優(yōu)選進行親水化處理，或者明膠溶液進行脫氣處理，以使所述內(nèi)部充分浸漬明膠溶液。接著如前所述使明膠凝膠化并干燥。如圖2的截面圖(沿圖1中箭頭線I-I的截面圖)所示，這導致增強材料中的明膠發(fā)生凝膠化，并同時形成明膠膜，由此制成抗粘連材料，其中明膠膜21以及其中包含該明膠膜的增強材料22相互一體化。應注意的是，上述圖中的圓點示意性地代表明膠，以表示在無紡布中材料凝膠化的明膠，并且這也適用于圖3和4。
第二個方法如下。首先，在petri皿中澆鑄明膠溶液，然后使明膠開始凝膠化。在明膠完全凝膠化之前，在剛好凝膠化之前的明膠上放置方框架形式的增強材料。使明膠完全凝膠化，然后干燥。因為該方法使明膠溶液部分地滲入到增強材料中，所以明膠在增強材料中發(fā)生凝膠化，并同時形成明膠膜，如圖3的截面圖所示，在所制得的抗粘連材料中，增強材料32和明膠膜31相互一體化。
該方法不需要例如用于明膠溶液充分浸漬增強材料的脫氣處理等，因此與第一個方法相比更易于進行一體化。
第三個方法是，例如由已通過第二個方法一體化的增強材料和明膠膜構成的復合體浸漬在明膠溶液中，其方式是增強材料朝向明膠溶液。如圖4所示，由此形成的抗粘連材料具有以下結(jié)構增強材料42嵌在明膠膜41和43中。在此等結(jié)構的抗粘連材料中，例如，增強材料不暴露在該材料的表面上。因此，可以使明膠膜與施用部位的整個區(qū)域接觸。
第四個方法如下。在相互對置并具有所希望的厚度的玻璃板之間夾持具有所希望形狀的無紡布，然后在玻璃板之間傾倒明膠溶液。冷卻進行凝膠化，然后干燥。在此情況下，明膠溶液部分地滲入到增強材料中，并隨后凝膠化。其結(jié)果是，在所得到的抗粘連材料中，增強材料和明膠膜相互一體化。另外，因為增強材料不暴露在表面上，如通過第三個方法得到的抗粘連材料，例如可以使明膠膜與施用部位的整個區(qū)域接觸。
上述方法利用了明膠溶液向增強材料中的滲入，這樣，明膠溶液在增強材料的整個或者部分內(nèi)部區(qū)域中發(fā)生凝膠化。因此，這些方法能夠使明膠膜和增強材料充分一體化，而且由此得到的抗粘連材料不會發(fā)生例如增強材料在使用期間的分離，并能夠在抗粘連材料的縫合等時維持優(yōu)異的強度。應注意的是，一體化的方法并不限于以上方法，而且還可通過例如使用粘合劑等來實現(xiàn)。另外，在一體化之后，可進行如上所示的交聯(lián)處理。再者，本發(fā)明并不囿于如上所述的增強材料設置在部分明膠膜中的實施方案，而且還可采用其中增強材料設置在整個明膠膜表面上的實施方案。
另外，雖然如上所述其中增強材料設置在明膠膜上的本發(fā)明抗粘連材料可以片狀形式使用，其還可例如成形為筒狀(該抗粘連材料以下稱為筒狀抗粘連材料)。
此等筒狀抗粘連材料例如可用作用于腱或神經(jīng)的抗粘連材料，或者作為用于神經(jīng)的誘導管。更具體而言，切斷神經(jīng)的兩端都插入筒狀抗粘連材料的圓筒中，在此狀態(tài)下縫合所述神經(jīng)和所述筒狀抗粘連材料的縫合部分(其中設置有增強材料的部分)。
筒狀抗粘連材料的結(jié)構是，例如，如圖5的立體圖所述，增強材料52沿筒狀明膠膜51兩端(縱向的兩端)的周邊設置。其尺寸沒有特殊的限制，并且可以例如根據(jù)施用部位來確定。例如，其總長度在0.3-30cm的范圍內(nèi)，內(nèi)徑在1mm-1cm的范圍內(nèi)，而且明膠膜和增強材料分別具有如上所述的厚度。
上述筒狀抗粘連材料可例如通過以下方法來制備。首先，制備長方形的明膠膜，然后在寬度方向上的兩端以及長度方向上的兩端設置增強材料。接著卷成筒狀，并使明膠膜寬度方向上的兩端在設置有增強材料的位置處重疊，然后用粘合劑粘結(jié)或者用可生物降解的縫線進行縫合。由此即可得到筒狀的抗粘連材料。應注意的是，在本發(fā)明的抗粘連材料中，增強材料可設置在筒狀明膠膜的內(nèi)表面或者外表面上，但是考慮到明膠膜應提供抗粘連作用而且切斷神經(jīng)等的端部要嵌入在所述筒中，如圖5所示，優(yōu)選增強材料52設置在明膠膜的外表面上。
制造筒狀抗粘連材料的方法并不僅限于上述制造方法。例如，筒狀抗粘連材料可如下制造將明膠膜卷成筒狀并通過粘合劑、如上所述的明膠凝膠化等進行粘結(jié)，由此形成筒狀體，然后在其端部設置增強材料?；蛘撸矤羁拐尺B材料如下制造將明膠和增強材料放入筒狀模具中，使明膠凝膠化，然后進行干燥。
另外，雖然使用的是如上所述的片狀抗粘連材料，但在實際使用時也可使用筒狀體。例如。如圖6的立體圖所示，其中增強材料62設置在明膠膜62寬度方向上的端部的抗粘連材料卷成筒狀，并在切斷的腱等被縫合后，將所述抗粘連材料卷繞在縫合部位附近并覆蓋該部位，然后縫合設置有增強材料62的部分。在此情況下，可以筒狀體的形式來使用。
實施例實施例1制造無紡布-1使用重均分子量(MW)為95萬的聚L-乳酸作為原料通過熔噴法制備無紡布，在該方法中使用螺桿直徑為20mm的常規(guī)小型擠出機進行熔噴。熔噴壓出板(150mm寬)由126個噴嘴組成，該噴嘴的直徑為0.3mm。使用氮氣清洗料斗中的空氣，然后在250℃的噴嘴溫度下進行紡絲。使用齒輪泵調(diào)節(jié)吐出量以及帶式運輸機的速度，以控制層壓量，由此制造兩種無紡布，即、無紡布A(密度20g/m2，厚度350μm)和無紡布B(密度35g/m2，厚度350μm)。這些無紡布在105℃下進行干燥20小時，以除去殘留的單體并促進結(jié)晶。
制造無紡布-2使用重均分子量(MW)為40萬的聚L-乳酸-ε-己內(nèi)酯共聚物(共聚比(摩爾比)L-乳酸∶ε-己內(nèi)酯＝75∶25)作為原料通過熔噴法制備無紡布，在該方法中使用螺桿直徑為20mm的常規(guī)小型擠出機進行熔噴。熔噴壓出板(150mm寬)由126個噴嘴組成，該噴嘴的直徑為0.3mm。使用氮氣清洗料斗中的空氣，然后在270℃的噴嘴溫度下進行紡絲。使用齒輪泵調(diào)節(jié)吐出量以及帶式運輸機的速度，以控制層壓量，由此制造3種無紡布，即、無紡布C(密度20g/m2，厚度200μm)、無紡布D(密度30g/m2，厚度300μm)和無紡布E(密度45g/m2，厚度450μm)。
熱壓加工-1在95℃的溫度、0.5MPa(5kgf)的壓力下用熱壓機對無紡布A(密度20g/m2，厚度200μm)進行擠壓處理，使其前、后表面各進行一次擠壓處理，由此得到厚度為35μm的無紡布A2，而且其表面是平滑的。另外，按照相同的方式處理無紡布B(密度35g/m2，厚度350μm)，得到其表面已平滑且厚度為50μm的無紡布B2。
熱壓加工-2在78℃的溫度、0.1MPa(1kgf)的壓力下用熱壓機對無紡布D(密度30g/m2，厚度300μm)進行擠壓處理，使其前、后表面各進行一次擠壓處理，因此其兩個表面都是平滑的。在擠壓處理后，該無紡布在70℃下進行真空干燥12小時，除去殘留的單體，由此得到已促進其中結(jié)晶的無紡布D2(厚度100μm)。另外，按照相同的方式處理無紡布E(密度45g/m2，厚度450μm)，得到無紡布E2(厚度200μm)。
與明膠膜的一體化將以上得到的各無紡布切成9cm長、7cm寬的長方形，并切除其內(nèi)部部分(長度方向為7cm，寬度方向為5cm)，由此得到長方框形的無紡布，其中每側(cè)部分的寬度為1cm(外側(cè)尺寸為9cm×7cm，內(nèi)部尺寸為7cm×5cm)。
接下來將明膠溶解在蒸餾水中，得到10重量％的溶液。將該溶液澆鑄在petri皿(尺寸14cm×10cm)中，然后將經(jīng)過以上切割的無紡布放置于其上，使明膠溶液滲入無紡布中。用空氣干燥該織物，由此得到由已一體化的無紡布和明膠膜構成的復合體。將該復合體切成無紡布各邊寬度為5cm，而且兩個表面都通過向其上投射紫外線進行交聯(lián)處理，其中使用滅菌燈(東芝株式會社制造，GL-15，波長254nm，UV燈的功率15W，照射距離45cm)對兩個表面分別照射10小時。
按照以下方法測量每個如此得到的復合體(抗粘連材料)的掛線強度。另外，使用按照相同方式制得的明膠膜作為對比例1的樣品，但是該明膠膜不與無紡布復合。對于這些對比例樣品和對照樣品，也如上所述測量它們的掛線強度。
測量拉線張力由以上各復合體切割由明膠膜和無紡布構成的層壓體(5mm×50mm)，并將如此切下的部分用作樣品。每個樣品浸沒在生理鹽水溶液中30分鐘后，將該樣品長度方向的兩端固定，使得兩個夾頭之間的距離為20mm。使帶有針的3-0尼龍線(Nesco Suture，1/2圓形針)(商品名Nesco Suture，由AZWELL Inc.制造)在所述樣品之長度方向的中點并距離寬度方向的邊緣2 mm處穿過所述樣品，然后將線的端部固定在距離穿有所述線的點50mm處。接著，使該樣品保持固定狀態(tài)，以100mm/min的速度牽拉線的端部，并使用測量裝置(商品名Instron 4302，由InstronCorporation制造)測定最大的拉力(拉線張力)。應注意的是，對于每個樣品測量5次，并確定平均值。結(jié)果示于以下表1中。
表1

共聚物L-乳酸-ε-己內(nèi)酯共聚物由表1可以看出，通過與無紡布一體化而得到的復合體(抗粘連材料)與作為對比例1的明膠膜相比具有更高的最大力，因此它們具有優(yōu)異的縫合性。特別是如果無紡布是由聚L-乳酸制成時，得到更高的最大力。另外還可以看出，通過增加密度，也可得到更高的張力。再者，還發(fā)現(xiàn)通過進行熱壓處理，可減少無紡布的起毛，而且能夠?qū)崿F(xiàn)明膠膜與優(yōu)異一體化以及更高的最大力。
實施例2和對比例2使用如下所示的增強材料制成抗粘連材料(實施例2-1至2-10)，并評估它們的功能。作為對比例2，使用與對比例1相同的明膠膜，并進行相同的評估。用作增強材料的布狀體、以及制造抗粘連材料的方法如下所示。應注意的是，將各增強材料切成9cm長、7cm寬的長方形，然后切除內(nèi)部部分(長度方向為7cm，寬度方向為5cm)，這樣使用長方框形的增強材料，其中每側(cè)部分的寬度為1cm(外側(cè)尺寸為9cm×7cm，內(nèi)部尺寸為7cm×5cm)。
(A)制造布狀體的方法1、MB無紡布按照與上述實施例1中“制造無紡布-1”相同的方式通過熔噴法使用聚L-乳酸作為原料制造無紡布。由此制得的無紡布的厚度為75μm，密度為35g/m2。
2、平紋組織織物使用常規(guī)織機得到平紋組織的布狀體。其厚度為160μm，密度為61g/m2。
3、雙環(huán)編織物用細度為56分特(dtex)的線制成雙環(huán)編織物，其厚度為215μm，環(huán)密度(縱向)為13，環(huán)密度(橫向)為12，而密度為31g/m2?！翱v向”的環(huán)密度是指“縱行方向上在1.27cm(1/2英寸)的增強材料中環(huán)的數(shù)目”，而“橫向”的環(huán)密度是指“編織機圓周方向上的環(huán)的數(shù)目”(以下相同)?！癲tex(分特)”是根據(jù)the International System of Units(IS)的細度單位。圖7顯示了雙環(huán)編織物的編織組織示意圖。應注意的是，所述“圓周方向”是指編織機的圓筒和針盤旋轉(zhuǎn)的方向(橫向密度)(以下相同)。
4、雙螺紋編織物該織物是用21織(21-gauge)雙羅紋編織機編織的。用細度為56dtex的線形成的雙羅紋編織物的環(huán)密度(縱向)為29，環(huán)密度(橫向)為31.4，厚度為530μm，而密度為83g/m2。雙羅紋編織物的圓周方向上的環(huán)密度，是指在其前側(cè)上由針筒針形成的環(huán)的數(shù)目與在其背面上由針盤針形成的環(huán)的數(shù)目之和。此外，橫向環(huán)的總和為15.7×2＝31.4。
5、平針編織物該織物是用17織(17-gauge)環(huán)形編織機編織的。用細度為56dtex的線形成的平針編織物的環(huán)密度(縱向)為17，環(huán)密度(橫向)為15，厚度為215μm，而密度為30g/m2。
6、細針距平針織物該織物是用32織(32-gauge)細針距分紗編織機編織的。細針距平針織物是指編織得環(huán)密度高的織物。用細度為56dtex的線形成的細針距平針編織物的環(huán)密度(縱向)為28，環(huán)密度(橫向)為18.4，厚度為215μm，而密度為43g/m2。
7、細針距圓形羅紋編織物(羅紋組織)該織物是用21織(21-gauge)圓形羅紋編織機編織的。用細度為56dtex的線形成的細針距圓形羅紋的環(huán)密度(縱向)為27，環(huán)密度(橫向)為30，厚度為310μm，而密度為62g/m2。應注意的是，圓形羅紋編織物的圓周方向上的環(huán)密度(橫向)，是指在其前側(cè)上由針筒針形成的環(huán)的數(shù)目與在其背面上由針盤針形成的環(huán)的數(shù)目之和。
(B)制造抗粘連材料的方法實施例2-1將經(jīng)過切割的MB無紡布放置在與實施例1相同種類的petri皿上，然后向其上澆鑄10重量％的明膠溶液，由此用明膠溶液浸漬該織物。接著原樣進行空氣干燥，使得無紡布和明膠膜相互一體化。將該復合體切成無紡布各邊寬度為5cm，而且兩個表面都通過向其上投射紫外線進行交聯(lián)處理，其中使用滅菌燈(東芝株式會社制造，GL-15，波長254nm，UV燈的功率15W，照射距離45cm)對兩個表面分別照射10小時。如此得到的復合體被用作抗粘連材料。
實施例2-2至2-5在實施例2-2、2-3、2-4和2-5中，分別使用平紋組織織物、雙環(huán)編織物、雙羅紋編織物、和平針織物作為增強材料。首先，按照與實施例2-1相同的方式將經(jīng)過切割的增強材料放置在petri皿中，然后向其上澆鑄明膠溶液。接著原樣進行空氣干燥，使得無紡布和明膠膜相互一體化。按照與實施例2-1相同的方式對它們進行交聯(lián)處理，由此得到抗粘連材料。
實施例2-6用兩片通過上述用于制造布狀體的方法(A)得到的MB無紡布夾住一片細針距平針織物，通過熱擠壓機在110℃、0.5MPa(5kgf)的條件下對它們進行擠壓處理，使其前、后表面都被擠壓一次。使用如此得到的織物作為增強材料，按照與實施例2-2相同的方式制備抗粘連材料。
實施例2-7用兩片通過上述用于制造布狀體的方法(A)得到的MB無紡布夾住一片細針距平針織物，然后按照與實施例2-6相同的方式對它們進行擠壓處理，并按照與實施例2-2相同的方式由該層壓體制備抗粘連材料，不同之處在于，層壓體進一步在室溫、67Pa(0.5torr)的氧氣和50W的條件下進行等離子體處理30秒。
實施例2-8按照與實施例2-7相同的方式制備抗粘連材料，不同之處在于，使用通過上述用于制造布狀體的方法得到的圓形羅紋編織物替代細針距平針編織物。
(C)評估抗粘連材料的功能1、縫合性和剝離性如圖8A-8C所示，由制得的抗粘連材料8中切下10mm寬、50mm長的片，并作為樣品。圖8A是抗粘連材料的平面圖，圖8B是該材料的立體圖，而圖8C是由所述抗粘連材料切下的樣品的立體圖。應注意的是，在這些圖中，所示的抗粘連材料似乎在明膠膜81與其中增強材料82和明膠膜81層壓在一起的層壓部分之間有水平差異，但這僅是示意性的表示。實際上，其例如是如圖2所示的形式，而且?guī)缀鯖]有水平差異，這是因為如上所述明膠溶液浸漬在增強材料中。圖8A和圖8B中的虛線表示切下樣品的部分，而所切的樣品包括包含明膠膜81和增強材料82的層壓部分以及僅有明膠膜81的單層部分。圖8C顯示了樣品的尺寸。由圖8C中箭頭A所示方向觀察的樣品的圖是該樣品的平面圖。如此切割下來的樣品浸沒在生理鹽水溶液中30分鐘。
接下來，如圖9所示固定浸沒后的上述樣品。圖9是經(jīng)過如此固定的樣品的平面圖，其是通過沿圖8C中箭頭A所示方向觀察樣品而得到的。首先，如圖9的平面圖所示，在僅由明膠膜81構成的單層部分的長度方向上的兩端用固定件91固定，使得兩個夾頭之間的距離為20mm。接下來，使帶有針的3-0尼龍線(Nesco Suture，1/2圓形針)(商品名NescoSuture，由AZWELL Inc.制造)(圖中用92表示)在所述樣品之長度方向的中點并在層壓部分中距離寬度方向的邊緣2mm處穿過所述樣品，然后將線的端部固定在距離穿有所述線的點50mm處。接著，使該樣品保持固定狀態(tài)，沿圖9中箭頭B所示的方向(樣品的寬度方向)以100mm/min的速度牽拉線的端部，并觀察此時增強材料和明膠的縫合性和粘結(jié)性。應注意的是，如果樣品被評價為A-C，側(cè)認為具有充分的實際應用性。
A(◎)僅由明膠膜構成的部分破斷，而在由明膠膜和增強材料構成的層壓部分中，既沒有發(fā)生破斷也沒有增強材料的剝離。
B(○)在由明膠膜和增強材料構成的層壓部分中，當張力不低于1N時，發(fā)生破斷或者增強材料的剝離。
C(△)在由明膠膜和增強材料構成的層壓部分中，當張力不低于0.3N時，發(fā)生破斷或者增強材料的剝離。
D(×)在由明膠膜和增強材料構成的層壓部分中，當張力低于0.3N時，發(fā)生破斷或者增強材料的剝離。
2、增強材料的強度按照與上述評估縫合性和剝離性相同的方式，將每個抗粘連材料切成10mm×50mm大小，并用作樣品。在僅由明膠膜81構成的單層部分的長度方向上的兩端用固定件91固定，使得兩個夾頭之間的距離為20mm。接下來，使帶有針的3-0尼龍線(Nesco Suture，1/2圓形針)(商品名Nesco Suture，由AZWELL Inc.制造)(圖中用92表示)在所述樣品之長度方向的中點并在層壓部分中距離寬度方向的邊緣2mm處穿過所述樣品，然后將線的端部固定在距離穿有所述線的點50mm處。接著，使該樣品保持固定狀態(tài)，沿圖9中箭頭B所示的方向(樣品的寬度方向)以100mm/min的速度牽拉線的端部，并觀察增強材料破裂時的張力。根據(jù)以下評價標準來評估觀察結(jié)果。應注意的是，如果樣品被評價為A-C，側(cè)認為具有充分的實際應用性。
A(◎)張力不低于2N時，增強材料也不破裂。
B(○)張力不低于1N時，增強材料也不破裂。
C(△)張力不低于0.3N時，增強材料也不破裂。
D(×)張力低于0.3N時，增強材料破裂。
3、外觀評估在與明膠膜一體化之前的各增強材料的外觀。
A(◎)增強材料是均勻的，無圖案。
B(○)增強材料具有細小的表面紋路，而且橫向纖維密度與縱向纖維密度之間的差異不明顯。
C(△)增強材料具有細小的表面紋路，而且橫向纖維密度與縱向纖維密度之間的差異明顯。
D(×)增強材料具有粗糙的表面紋路(纖維密度低于10/cm)。
針對以上形成的抗粘連材料(2-1至2-9)的功能評估的結(jié)果示于以下表2中。另外，表2還顯示了增強材料所用的原料(聚合物的類型)、線的細度(單位分特(dtex))、環(huán)密度(縱向、橫向)、厚度(μm)和密度(g/m2)。對于實施例2-6至2-9中所用的增強材料，顯示了它們在各種處理(熱壓處理、等離子體處理)后的厚度和密度。
表2

如表2所示，使用實施例2-1至2-9的各種布狀體的增強材料，可制備實用性非常優(yōu)異的抗粘連材料。發(fā)現(xiàn)在這些增強材料中，特別是通過使MB無紡布與細針距平針織物、雙羅紋編織物、或者圓形羅紋編織物并施加等離子體處理而得到的增強材料，具有極為優(yōu)異的縫合性等性能。
從實施例2-6和2-7的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，對增強材料施加等離子體處理可進一步提高增強材料與明膠膜的一體化，并改善縫合性(剝離性)。另外，從實施例2-4和2-8的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果使雙羅紋編織物和無紡布一體化并進行等離子體處理，明膠與增強材料的一體化將被進一步增強，而且還提高了縫合性。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如上所述，本發(fā)明的抗粘連材料可牢固地固定在生物體內(nèi)的預定部位上，而且能夠有效地防止組織的粘連。另外，如果該材料成形為筒狀，則可用作腱、神經(jīng)等的抗粘連材料，或者作為神經(jīng)用的誘導管。在完成防止粘連的作用后，本發(fā)明的抗粘連材料在生物體內(nèi)分解并吸收。因此，該材料不會導致任何有關安全性的問題。
權利要求
1.一種包含明膠膜的抗粘連材料，其還包括由可生物降解的聚合物制成并設置在明膠膜中的增強材料。
2.如權利要求1所述的抗粘連材料，其中該抗粘連材料的形狀是片狀或筒狀。
3.如權利要求1或2所述的抗粘連材料，其中所述增強材料配置在明膠膜要經(jīng)受縫合的部分中。
4.如權利要求1-3之一所述的抗粘連材料，其中所述增強材料沿明膠膜的邊緣部設置。
5.如權利要求1-4之一所述的抗粘連材料，其中增強材料是布狀體或者膜狀體。
6.如權利要求1-5之一所述的抗粘連材料，其中所述增強材料和明膠膜是通過完全或者部分侵入到增強材料內(nèi)部的明膠的凝膠化而成為一體的。
7.如權利要求5或6所述的抗粘連材料，其中所述布狀體是至少一種選自于以下組中的布狀體無紡布、紡織物、編織物、和編帶。
8.如權利要求5-7之一所述的抗粘連材料，其中所述布狀體是至少一種選自于以下組中的布狀體無紡布與紡織物的復合體、無紡布與編織物的復合體、以及無紡布與編帶的復合體。
9.如權利要求7所述的抗粘連材料，其中所述無紡布是通過至少一種選自于以下組中的方法制成的熔噴、針刺、紡粘、和急驟紡絲。
10.如權利要求9所述的抗粘連材料，其中所述無紡布進行熱壓處理。
11.如權利要求7-10之一所述的抗粘連材料，其中所述布狀體的密度為5-200g/m2。
12.如權利要求7-11之一所述的抗粘連材料，其中所述布狀體的厚度為10-1000μm。
13.如權利要求7-12之一所述的抗粘連材料，其中所述布狀體的拉線張力為0.3-200N。
14.如權利要求1-13之一所述的抗粘連材料，其中所述可生物降解的聚合物是至少一種選自于以下組中的聚合物聚乳酸、乳酸-己內(nèi)酯共聚物、和聚乙醇酸。
15.如權利要求14所述的抗粘連材料，其中在乳酸-己內(nèi)酯共聚物中乳酸(A)與己內(nèi)酯(B)的摩爾比(A∶B)在85∶15-40∶60的范圍內(nèi)。
16.如權利要求1-15之一所述的抗粘連材料，其中所述增強材料經(jīng)過親水化處理。
17.如權利要求16所述的抗粘連材料，其中所述親水化處理的方法是至少一種選自于以下組中的處理等離子體處理、輝光放電處理、電暈放電處理、臭氧處理、表面接枝處理、涂層處理、化學處理、和紫外線照射處理。
18.如權利要求1-17之一所述的抗粘連材料，其中所述明膠膜是經(jīng)過交聯(lián)的膜。
19.如權利要求18所述的抗粘連材料，其中所述明膠膜是通過至少一種選自于以下組中的方法交聯(lián)的紫外線處理、熱處理、和化學交聯(lián)劑處理。
20.如權利要求18或19所述的抗粘連材料，其中所述明膠膜是在4-40W的紫外燈、照射時間0.1-100小時、照射距離5-100cm的條件下交聯(lián)的。
21.如權利要求1-20之一所述的抗粘連材料，其中所述明膠膜在生物體中存在的時間為12小時-90天。
22.如權利要求1-21之一所述的抗粘連材料，其中所述明膠膜具有20-2000μm的厚度。
23.如權利要求1-22之一所述的抗粘連材料，其中所述明膠中包含的內(nèi)毒素的濃度在200EU/g以下。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有優(yōu)異的生物適合性和生物吸收性以及優(yōu)異的縫合/粘結(jié)強度的抗粘連材料。由相互之間經(jīng)過一體化的明膠膜11和增強材料12構成的抗粘連材料是如下得到的將由生物體內(nèi)分解吸收性聚合物制成的增強材料12放置在明膠溶液中，使所述明膠溶液滲透在該增強材料12中，然后使明膠凝膠化并干燥。所述增強材料12設置在明膠膜11的縫合部分以及邊緣處是優(yōu)選的。明膠膜11優(yōu)選是經(jīng)過交聯(lián)的明膠膜，而增強材料12是無紡布。
文檔編號A61K9/70GK1543361SQ0281597
公開日2004年11月3日 申請日期2002年6月12日 優(yōu)先權日2001年6月15日
發(fā)明者松田晶二郎, 田中好, 筏義人 申請人:郡是株式會社, 株式會社Jms