專(zhuān)利名稱：可流動(dòng)陶瓷膠泥的制作方法
可流動(dòng)陶瓷膠泥
背景技術(shù)：
在骨缺損治療領(lǐng)域已提出了多種植入物制劑。除了傳統(tǒng)的骨移植，使用或探索了許多合成的骨移植物，包括韌性膠泥。韌性膠泥可特定用于在對(duì)象中填充骨空隙和刺激骨再生。使用有膠泥樣稠度的組合物有利于將骨空隙填料置于骨缺損位置，所述位置通常為不規(guī)則形狀。為了填充這些空隙，外科醫(yī)生可采用骨空隙填料并將其涂抹到缺損內(nèi)或用手使其成形。已開(kāi)發(fā)了許多產(chǎn)品以嘗試處理對(duì)生物相容性骨漿的所述手術(shù)需求，例如來(lái)自相關(guān)血液的回收自患者的自體骨粒是潤(rùn)濕且粘性的，所述骨粒被裝入骨空隙。雖然認(rèn)為自體骨是骨缺損愈合的金標(biāo)準(zhǔn)，但需要大量額外手術(shù)，這會(huì)引起與所述手術(shù)相關(guān)的潛在不良事件，極端情況下包括死亡。植入材料可受益自支架材料如生物相容性陶瓷或其他礦物支架的存在。然而，生 物相容性陶瓷一般是硬的脆物質(zhì)，使得其難以顯著水平納入具有膠泥樣稠度的組合物。添加陶瓷硬塊往往會(huì)破壞膠泥團(tuán)，產(chǎn)生的組合物易碎且缺乏植入前處理和植入后持久所需的粘結(jié)性。蛋白如BMP-2、⑶F-5和BMP-7顯示誘導(dǎo)骨生長(zhǎng)，但這種骨生長(zhǎng)需要限于治療對(duì)象中的特定位置。因此，優(yōu)選將這些蛋白限于所需治療位點(diǎn)。不幸的是，這已被證明難以完成且使用這些蛋白的結(jié)果受限或需要大量蛋白來(lái)獲得所需結(jié)果。需要可塑或可流動(dòng)植入組合物，其可將治療劑應(yīng)用于局部區(qū)域并使所述治療劑長(zhǎng)時(shí)間保留于此，例如至少I(mǎi)周。本文討論的任何發(fā)表物或參考文獻(xiàn)用于描述發(fā)明背景和提供涉及其實(shí)施的其他細(xì)節(jié)。本文中任何內(nèi)容不應(yīng)解釋為承認(rèn)本發(fā)明人無(wú)權(quán)憑借在先發(fā)明而先于所述公開(kāi)。說(shuō)明書(shū)與納入的任何參考文獻(xiàn)之間有抵觸，或明顯抵觸時(shí)，以說(shuō)明書(shū)為優(yōu)先且不考慮參考文獻(xiàn)的抵觸或明顯抵觸方面。發(fā)明概述在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明提供可流動(dòng)骨空隙填料用于需要骨再生的醫(yī)療情況。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨空隙填料包括多糖、陶瓷材料和顯示熱固性從而在室溫時(shí)以粘性液體存在且在約體溫時(shí)以凝膠存在的聚合物。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨空隙填料包括多糖、陶瓷材料和顯示熱固性從而在室溫時(shí)作為粘性液體存在且在約體溫時(shí)作為凝膠存在的聚合物、和治療劑。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨空隙填料包括多糖、陶瓷材料和聚氧化こ烯(PEO)/聚氧化丙烯(PPO)/聚氧化こ烯(PEO) (ΡΕ0/ΡΡ0/ΡΕ0型聚合物)。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨空隙填料包括多糖、陶瓷材料和聚氧化こ烯(PEO)/聚氧化丙烯(PPO)/聚氧化こ烯(PEO) (ΡΕ0/ΡΡ0/ΡΕ0型聚合物)和治療劑。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨空隙填料包括多糖、陶瓷顆粒和ΡΕ0/ΡΡ0/ΡΕ0嵌段聚合物。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨空隙填料包括藻酸鹽、陶瓷顆粒、ΡΕ0/ΡΡ0/ΡΕ0嵌段聚合物和治療劑。合適ΡΕ0/ΡΡ0/ΡΕ0嵌段聚合物示例是普朗尼克(Pluronic) F-127 (泊咯沙姆(POlOXamer)407，PF-127)。在本發(fā)明的ー個(gè)方面，陶瓷顆粒通過(guò)熱固性聚合物和多糖的凝膠樣稠度結(jié)合在一起而沒(méi)有化學(xué)交聯(lián)。可選地，所述骨空隙填料可包括至少ー種干燥或粉末狀組分和至少ー種液體組分，其比例使得至少ー種干燥組分和至少ー種液體組分的組合生成具有膠泥樣稠度的骨空隙填料。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨空隙填料包括多糖、陶瓷材料和治療劑。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述產(chǎn)物包括藻酸鹽、陶瓷材料和治療劑。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨空隙填料包括藻酸鹽、磷酸三鈣和含有至少ー種骨形態(tài)發(fā)生蛋白和/或生長(zhǎng)分化因子的治療劑。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明的陶瓷是α -磷酸三鈣(TCP)、β -TCP、和/或羥基磷灰石(HA)，其可包括或不包括取代，如硅取代的磷酸鈣或TCP。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物中不包含易溶解鈣源，例如TCP和HA是緩慢溶解的鈣源，而硫酸鈣是易溶解鈣源。可用于本發(fā)明的治療劑包括但不限于蛋白的TGF-β家族成員，如TGF-βΙ、TGF-β 2、TGF-β 3、TGF-β 4、TGF-β 5 (參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 5，284，763;ΕΡ0376785;和 美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 4,886,747)、GDF-12 (參見(jiàn) TO 96/02559)、ΒΜΡ-2 (BMP_2a)、BMP-3、BMP_3b、BMP-4 (BMP-2b)、BMP-5、BMP-6、BMP-7 (OP-I)、BMP-8 (0P-2)、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13 5 (參見(jiàn) W093/00432; WO 94/26893; WO 94/26892, WO 95/16035)、⑶F_l、⑶F-3、⑶F-5、⑶F-6、⑶F-7、⑶F_9、⑶F-10、⑶F-ll、VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D,VEGF-E, CTGF-U CTGF-2、CTGF-3、抗 TNFa、PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C, PDGF-D, UM 礦化蛋白、IGF-I、IGF-II、FGF、β _2_微球蛋白、和/或其組合。所述治療劑可以是重組人蛋白，由于其能以相對(duì)無(wú)限供給生成，為非免疫原性且不傳播傳染病。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨形態(tài)發(fā)生蛋白是rhBMP-2、rhBMP-4、rhBMP-7、⑶F_5、其異ニ聚體和/或同ニ聚體。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述治療劑包括重組人BMP-2、GDF-5和/或BMP-7。還參見(jiàn)Wozney等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，366，875;Wang等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，877，864;Wang等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，108，922; Wang等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，116，738; Wang等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，013，649; Wozney等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，106, 748;和Wozney等的PCT專(zhuān)利號(hào)W093/00432; Celeste等的TO94/26893;和Celeste等的W094/26892 (參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利7，365，051;美國(guó)專(zhuān)利5, 013, 649;國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi) WO 88/00205; WO 89/10409; WO 90/11366; WO 91/05802; WO92/15323;W0 91/18098;W093/00432 ; WO 93/09229;W0 94/01557;W0 94/26893;W094/26892;W094/15949;WO 95/01801;W0 95/01802 和 EP 0 626 451)。本發(fā)明的多糖包括但不限于藻酸鹽、殼聚糖、淀粉、糖原、纖維素、幾丁質(zhì)、阿拉伯木聚糖、酸性多糖、細(xì)菌多糖、細(xì)菌莢膜多糖和其組合。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明提供促進(jìn)骨修復(fù)和再生的方法。所述方法包括制備本文所述組合物，將所述組合物應(yīng)用于骨缺損，和使缺損區(qū)域的骨再生。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，發(fā)明提供含有第一容器和第二容器的醫(yī)療藥盒，其中所述第一容器包括多糖和陶瓷的混合物，顯示熱固性的聚合物可選也存在，所述第二容器包括其中可有或沒(méi)有溶解治療劑的水性稀釋劑。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述藥盒包括含多糖和陶瓷(其可選還包括熱固性聚合物)的第一容器，含稀釋劑的第二容器和含凍干蛋白如BMP-2、OP-I、和/或GDF-5的第三容器，其中所述藥盒內(nèi)組分存在的量可使得凍干蛋白在稀釋劑中重建且稀釋剤/蛋白混合物加入多糖和陶瓷(可包括額外的熱固性聚合物)時(shí)所得混合物具有膠泥樣稠度。可選地，所述藥盒包括含ニ價(jià)陽(yáng)離子的水溶液如氯化鈣溶液的額外容器(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)2007254042和美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)20110028393，這是2009年7月30日提交的共有美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?2/512,651)?？蛇x地，所述治療劑可與第一容器中的多肽和陶瓷混合并用第二容器中存在的水性稀釋劑再水合，其中所述混合物生成具有膠泥樣稠度的骨空隙填料。例如，藻酸鹽，陶瓷，凍干治療劑如BMP-2或⑶F-5、和泊咯沙姆407可存在于第一容器中或容器內(nèi)區(qū)域，水溶液可存在于第二容器中或容器內(nèi)區(qū)域，其中所述第一和第二容器或區(qū)域適合連接從而水溶液和粉末可混合且濕潤(rùn)混合物可引入對(duì)象(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利6，267，154和5，328，462)。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述藥盒包括含多糖、陶瓷和稀釋劑(其可選還包括熱固性聚合物)的第一容器，含治療劑例如凍干蛋白如BMP-2、OP-U和/或GDF-5的第二容器，其中所述治療劑可在應(yīng)用于對(duì)象前與運(yùn)載體混合。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，水溶液或稀釋劑可以是磷酸鹽緩沖鹽水、生理鹽水、水、緩沖液、血液、骨髓抽出物或其組合。本文所述藥盒的組分可以藥瓶、注射器、或本領(lǐng)域已知的其他合適容器遞送。ー些 或全部組分可無(wú)菌生成或最終滅菌以最小化或消除生物負(fù)荷。儲(chǔ)存可以為室溫、冷藏、冷凍或超冷以保留材料的功能性。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，發(fā)明提供含多糖和陶瓷的干燥混合物，其中所述多糖與陶瓷的比例為約I:ト約1:20、約I:ト約1:10、約1:2-約1:10、約1:3-約1:8，表示為干重。所述組合物還可包括熱固性聚合物，多糖與熱固性聚合物的重量比為約1:1-約1:20、約1:2-約1:10、約1:3-約1:10、約1:6-約1:8。所述組合物還可包括治療劑，多糖與治療劑的重量比為約1:0. 001-約1:0. I、約1:0. 003-約1:0. 04、約1:0. 01-約1:0. 04、約 1:0. 000000 ト約 1:0. 6、約 1:0. 00001-約 1:0. 3、約 1:0. 0001-約 1:0. 16、或約1:0.001-約0·08。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述組合物可形成某一形狀，如置于骨空隙或塑造為某一形狀，且外表面可用ニ價(jià)陽(yáng)離子處理，如ニ價(jià)鈣陽(yáng)離子、鋅、銅、鍶、鐵(II)和/或鎂。這種表面處理在植入物表面產(chǎn)生相對(duì)薄的交聯(lián)藻酸鹽膜，其可用于錨定移植物到周?chē)M織，防止細(xì)胞浸潤(rùn)到移植物中，和/或減緩組合物和/或組合物組分的溶解或再吸收。在另外ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療患者的方法，所述方法包括將本文所述組合物植入患者，且藥盒包括無(wú)菌條件下包裝的所述組合物。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述植入組合物可混合自體移植物、血液、血液衍生物如血小板和/或干細(xì)胞、骨髄、骨髓提取物和骨髓衍生物如血小板和/或干細(xì)胞。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述陶瓷材料可包括磷酸三鈣(α和/或β )、羥磷灰石、Bioglass 、雙相磷酸鈣、珊瑚羥基磷灰石、和其他生物相容性陶瓷。雙相磷酸鈣是可用于本發(fā)明的特定合成陶瓷，例如磷酸三鈣羥基磷灰石混合物，重量比為約50:50-約95: 5、約70:30-約95: 5、約80:20-約90:10、或約85:15。磷酸鈣材料可采用粒狀形式，平均粒徑為約 O. 001-4. 0mm、約 O. 002-2. 0mm、約 O. 01-1. Omm 或約 O. 02-0. 5mm。在另ー個(gè)示例性實(shí)施方式中，可添加ー個(gè)或多個(gè)成孔劑。成孔劑可由任何生物相容性、生物可降解物質(zhì)構(gòu)成，所述物質(zhì)能形成顆粒且能在生產(chǎn)植入物期間至少基本保留其形狀，但放置成接觸水溶液如體內(nèi)環(huán)境時(shí)發(fā)生快速降解或溶解。所述成孔劑可為無(wú)機(jī)或有機(jī)，例如它們可由明膠、有機(jī)聚合物(例如聚こ烯醇)、聚氨酯、聚正酷、PLA、PGA、和PLGA共聚物、糖、鈣鹽、氯化鈉、磷酸鈣或其混合物制成。成孔劑顆?？蔀榧s100-約500微米。在一個(gè)實(shí)施方式中，某ー給定形態(tài)的所有成孔劑顆?？删哂屑s100-約500微米的至少ー種平均軸向、橫向、或水平尺寸。在一些實(shí)施方式中，使用的所有成孔劑顆?？瑟?dú)立具有約100-約500微米的至少ー種軸向、橫向、或水平尺寸。在一些實(shí)施方式中，使用的所有成孔劑顆?？晒餐哂屑s100-約500微米的至少ー種平均軸向、橫向、或水平尺寸。在一些實(shí)施方式中，所述成孔劑顆粒的至少ー種尺寸可為約100微米或更大，或約120微米或更大，或約140微米或更大。在一些實(shí)施方式中，所述成孔劑顆粒的至少ー種尺寸可為約500微米或更小，約425微米或更小，約350微米或更小，約300微米或更小，或約250微米或更小。在一些實(shí)施方式中，所述成孔劑顆?？删哂屑s120-約400微米的至少ー種尺寸。其他示例性實(shí)施方式以及其特征和優(yōu)勢(shì)通過(guò)本文描述對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)。 發(fā)明詳述為了促進(jìn)理解本發(fā)明原理，采用參考某些實(shí)施方式和特定語(yǔ)言以描述本發(fā)明。應(yīng)理解不意在對(duì)發(fā)明范圍構(gòu)成任何限制，所述骨空隙填料中的這類(lèi)改變和進(jìn)一步修飾以及這種進(jìn)ー步應(yīng)用本文所述發(fā)明原理視作為發(fā)明所涉及領(lǐng)域技術(shù)人員正?？上氲降?。在描述發(fā)明的上下文中(特別在下列權(quán)利要求內(nèi)容中)使用術(shù)語(yǔ)“ー個(gè)”和“ー種”和“所述”和類(lèi)似表述用于涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文另有說(shuō)明或與上下文明顯抵觸。本文所用的“生物相客”表示所用材料引起很少或不引起體內(nèi)免疫應(yīng)答且對(duì)生物系統(tǒng)或生物體沒(méi)有顯著不良或有害效果。本文所用的“熱固性聚合物”表示相轉(zhuǎn)變溫度高于約室溫(約22_25°C)的在大約體溫(約37°C)轉(zhuǎn)變成凝膠樣狀態(tài)的聚合物。本文所用的“骨空隙填料”或類(lèi)似短語(yǔ)表示能流入或注模入骨缺損的可流動(dòng)或可塑組合物，所述骨缺損如裂縫、裂隙、缺ロ等，例如合成植入物(如金屬假體)與骨頭之間需要骨再生的缺ロ。本文值范圍的列舉僅意在用作獨(dú)立指落入該范圍的各單獨(dú)值的速記方法，除非本文另有說(shuō)明，各単獨(dú)值納入說(shuō)明書(shū)，就好像其在本文中単獨(dú)列舉那樣。本文所述的全部方法可以任何合適順序進(jìn)行，除非本文另有說(shuō)明或與上下文明顯抵觸。使用本文提供的任何和所有示例或示例性語(yǔ)言(例如“如”)僅意在更好闡明本發(fā)明而不是限制發(fā)明范圍，除非另有權(quán)利要求。說(shuō)明書(shū)中的任何語(yǔ)言不應(yīng)解釋為指示任何非權(quán)利要求的元素對(duì)本發(fā)明實(shí)施必要。本文所用的“包含”、“包括”、“含有”、“特征為”和其語(yǔ)法等價(jià)物是包含或開(kāi)放式術(shù)語(yǔ)，它們不排除其他未列舉元素或方法步驟，但也應(yīng)理解包括更限制性術(shù)語(yǔ)“由…組成”和“基本由…組成”。本文所用的“約”指近似或相當(dāng)接近。術(shù)語(yǔ)“陶瓷”指基于生物相容性磷酸鈣的組合物如磷酸三鈣(α和/或β )、羥基磷灰石、硅取代的磷酸鈣、硅取代的羥基磷灰石、焦磷酸鈣、其組合或類(lèi)似組合物。本文所用的“哺乳動(dòng)物”表示哺乳類(lèi)的溫血脊椎動(dòng)物，包括但不限于人、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(如黒猩猩、猿、猩猩和猴)、大鼠、小鼠、兔子、綿羊、貓、狗、牛、馬等。
本文所用的“治療有效量”或“有效量”表示給予時(shí)引起生物活性改變例如促進(jìn)骨、軟骨和/或其他組織(如維管組織)生長(zhǎng)、抑制炎癥、降低或緩解疼痛，或在對(duì)象中具有所需效果的量。治療有效量根據(jù)多種因素而變化，包括藥劑的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、給藥途徑、患者狀況和特征(性別、年齡、體重、健康、大小等)、癥狀程度、同步治療、治療頻率和所需效果。本文所用的化合物重量以無(wú)水提供，因此含有約41%干重普朗尼克(Pluronic)F127、7%干重超純MVG藻酸鈉、53%干重β -磷酸三鈣、和治療劑的組合物還可包含足夠量的水溶液如水以使所述化合物均勻混合。然而，重量百分?jǐn)?shù)表示為干重而不涉及溶解該化合物并生成可流動(dòng)物質(zhì)所用的水量，因?yàn)樗蚱渌芤旱牧靠筛鶕?jù)干燥組分的水合狀態(tài)和終產(chǎn)物所需稠度而變化。如本文所用，本發(fā)明在某些方面涉及植入式醫(yī)療骨空隙填料，和制備并使用所述 骨空隙填料的方法。在具體實(shí)施方式
中，骨誘導(dǎo)醫(yī)療植入物包括結(jié)合陶瓷材料，至少ー種粘合劑如多糖和/或熱固性聚合物，以及治療劑如BMP-2、GDF-5或BMP-7的可流動(dòng)組合物。在某些實(shí)施方式中，所述陶瓷材料的平均粒度可小于約4mm、小于約3mm、小于約2_、小于約1_、小于約O. 5_、或小于約50 μ m和/或大孔隙直徑小于約1，000 μ m、小于約500 μ m、小于約300 μ m、小于約200 μ m、或小于約100 μ m (假定為大致圓形橫截面積)。例如，陶瓷材料可具有50-850 μ m的粒度。合適的熱固性聚合物包括但不限于泊咯沙姆407(普朗尼克F-127)、泊咯沙姆338 (普朗尼克F-108)、泊咯沙姆237 (普朗尼克F-87)、泊咯沙姆188 (普朗尼克F-68)、泊咯沙姆124 (普朗尼克L-44)、泊咯沙姆331 (測(cè)試到最多至O. 5克/千克天-1)，反泊咯沙姆(ΡΡ0-ΡΕ0-ΡΡ0)、泰卓尼克(Tetronics) (PE0-PP0-EDA-PP0-PE0)、反泰卓尼克(PP0-PE0-EDA-PE0-PP0)(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利3，925，241)。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述熱固性聚合物存在的終濃度為大于約20%重量/體積、大于約22%重量/體積、大于約25%重量/體積、或大于約30%重量/體積。合適的多糖包括但不限于植物源性多糖如藻酸鹽、殼聚糖、果膠、淀粉、糖原、纖維素、幾丁質(zhì)、阿拉伯木聚糖、酸性多糖、細(xì)菌多糖、細(xì)菌莢膜多糖和其衍生物。所述多糖的水溶液可在接觸反離子水溶液后形成離心交聯(lián)凝膠。例如，用于離子交聯(lián)藻酸鹽和果膠多糖的有用試劑包括陽(yáng)離子膠凝劑，優(yōu)選包括ニ價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子。用于這些目的的有用ニ價(jià)陽(yáng)離子包括堿土金屬，特別是鈣和鍶，例如氯化鈣。這些離子交聯(lián)劑通常作為鹽提供。用于鈣或其他鹽的有用陰離子反離子需要選自藥學(xué)上可接受陰離子如氯化物、葡糖酸鹽、氟化物、檸檬酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、こ酸鹽、硼酸鹽等。用于藻酸鹽或果膠化合物的特定優(yōu)選離子交聯(lián)劑由氯化鈣提供。還可使用所述離子多糖聚糖，其可與多價(jià)、陰離子膠凝劑進(jìn)行離子交聯(lián)。這種試劑包括金屬聚磷酸鹽，如堿金屬或聚磷酸銨、焦磷酸銨或偏磷酸銨。還可使用檸檬酸鹽。這些陰離子交聯(lián)劑也通常由鹽提供。用于聚磷酸鹽或其他鹽的陽(yáng)離子反離子可以是任何合適、生物相容或藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，包括例如鈉、鉀或銨。包括植物源性和動(dòng)物源性材料在內(nèi)的許多其他生物相容性多糖以及相應(yīng)離子交聯(lián)劑已知且也可用于本發(fā)明的各個(gè)方面。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述組合物形成某一形狀，例如置于骨空隙或塑造或擠壓為某一形狀，外表面可用ニ價(jià)陽(yáng)離子處理，如ニ價(jià)鈣陽(yáng)離子、鐵(II)和/或鎂。例如，所述表面可用氯化鈣水溶液處理。這種表面處理在植入物表面產(chǎn)生相對(duì)薄的交聯(lián)藻酸鹽膜，其可用于減緩組合物和/或組合物組分的溶解或再吸收，而不產(chǎn)生充分交聯(lián)以不利減緩溶解或再吸收。其他添加劑包括但不限于鹽、糖、鎮(zhèn)痛劑、消炎物質(zhì)、抗生素、防腐劑、射線照像標(biāo)記物和/或其他藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述組合物可接種有收獲的骨細(xì)胞、血細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、軟骨組織和/或骨組織，例如皮質(zhì)骨、自體骨、異體骨和/或異種骨。例如，所述組合物插入靶組織位點(diǎn)前可用骨組織/細(xì)胞潤(rùn)濕，例如從患者中抽出的骨髄，體積比例為約3:1、2:1、I: I、1:3或1: 2。所述骨組織/細(xì)胞可浸入提供的支架，所述支架可用手揉合，從而獲得可隨后填塞入骨軟骨缺損的柔性稠度?？蓪⑼獠繚?rùn)濕劑應(yīng)用于裝置以用于對(duì)象，如哺乳動(dòng)物，例如水性物質(zhì)如無(wú)菌水、生理鹽水、緩沖溶液(例如磷酸鈉緩沖溶液)、血液、骨髄、骨髄部分或其他液體介質(zhì)、提供合適潤(rùn)濕特性的乳液或懸液。生物相容性有機(jī)液體還可單獨(dú)使用或與水聯(lián)用。
本發(fā)明的植入物裝置還可包含其他有益物質(zhì)，包括例如防腐剤、助溶劑、懸浮劑、緩沖劑、增稠劑、離子強(qiáng)度和滲透壓調(diào)節(jié)劑和/或其他賦形劑。本文公開(kāi)的植入物裝置還可包括其他生物相容性且優(yōu)選生物可吸收物質(zhì)。這些材料包括例如天然聚合物如蛋白和多肽、葡糖氨基葡聚糖、蛋白聚糖、弾性蛋白、透明質(zhì)酸、硫酸皮膚素、藻酸鹽、或其混合物或復(fù)合體。治療劑可用發(fā)明裝置遞送。這些治療劑可包括例如抗菌劑、抗生素、抗分支桿菌齊U、抗真菌劑、抗病毒劑、抗癌藥、抗腫瘤藥、影響免疫應(yīng)答的藥劑、血鈣調(diào)節(jié)藥、用于葡萄糖調(diào)節(jié)的藥劑、抗凝劑、抗血栓藥、抗高血脂藥、心血管藥物、擬甲狀腺素藥和抗甲腺藥劑、腎上腺素能藥物、抗高血壓劑、膽堿能藥物、抗膽堿能類(lèi)、止痙攣藥、抗?jié)兯?、骨骼和平滑肌松藥、前列腺素、他汀?lèi)、防腐剤、過(guò)敏反應(yīng)的通用抑制劑、抗組胺、局部麻酔劑、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥拮抗藥、止咳藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗痙攣藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、抗抑郁劑、食欲抑制齊U、非留體類(lèi)抗炎藥、留體類(lèi)抗炎藥、抗氧化劑、血管舒縮藥、骨活躍劑、成骨因子、抗關(guān)節(jié)炎藥和診斷劑。治療劑還可包括自體或同種異體組織材料,如獲自待治療患者或另ー合適動(dòng)物來(lái)源的血液或血液部分、骨髄或骨髄部分、和/或其他細(xì)胞來(lái)源或其他有益組織成分。例如，這些物質(zhì)可在臨植入患者前加入裝置。如本文所述的治療劑可通過(guò)簡(jiǎn)單混合、浸泡或其他方式均勻或區(qū)域性納入植入物裝置。所述治療劑理想地包括來(lái)自通常稱為骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)的ー類(lèi)蛋白的生長(zhǎng)因子，且在ー些實(shí)施方式中可以是重組人(rh)BMP。這些BMP蛋白已知具有成骨、成軟骨和其他生長(zhǎng)及分化活性，所述蛋白包括rhBMP-2、rhBMP-3、rhBMP4 (也稱為rhBMP_2B)、rhBMP-5、rhBMP-6、rhBMP-7 (rhOP-1)、rhBMP-8、rhBMP-9、rhBMP-12、rhBMP-13、rhBMP-15、rhBMP-16、rhBMP-17、rhBMP-18、rh⑶F_l、rh⑶F_3、rh⑶F_5、rh⑶F_6、rh⑶F_7、rh⑶F_8、rh⑶F-9、rh⑶F-10、rh⑶F-ll、rh⑶F-12、rh⑶F-14。例如，BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6 和 BMP-7,公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 5，108，922; 5, 013，649; 5, 116，738; 5, 106，748; 5，187, 076;和 5，141, 905;BMP-8,公開(kāi)于 PCT 公開(kāi) W091/18098;和 BMP-9，公開(kāi)于 PCT公開(kāi)W093/00432，BMP-10，公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5, 637, 480;BMP-II,公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,639,638,或BMP-12或BMP-13，公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，658，882，BMP-15，公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，635，372和BMP-16，公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，965，403和6，331，612。其他也有用的組合物包括Vgr-2以及任何生長(zhǎng)和分化因子(⑶F)，包括PCT申請(qǐng)W094/15965;W094/15949;TO95/01801;W095/01802;ff094/21681;ff094/15966;ff095/10539;ff096/01845;ff096/02559 和其他所述的那些。還可用于本發(fā)明的是W094/01557公開(kāi)的BIP;JP公開(kāi)號(hào)7-250688公開(kāi)的HP00269;和PCT申請(qǐng)W093/16099公開(kāi)的MP52。所有這些專(zhuān)利和申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用納入本文。還可用于本發(fā)明的是上述和修飾蛋白或其部分缺失產(chǎn)物的異ニ聚體或同ニ聚體。這些蛋白可獨(dú)立使用或作為2種或更多種的混合物使用。BMP可重組生成，或純化自蛋白組合物。所述BMP可與其他BMP (例如由BMP-2和BMP-6各自單體構(gòu)成的異ニ聚體)或與TGF-β超家族其他成員如活化素、抑制素和TGF-β I(例如由BMP和TGF-β超家族相關(guān)成員各自單體構(gòu)成的異ニ聚體)同ニ聚體化或異ニ聚體化。這種異ニ聚體蛋白示例描述于例如發(fā)表的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 93/09229，其說(shuō)明書(shū)在此通過(guò)引用納入本文。本文中有用的成骨蛋白的量是有效刺激浸潤(rùn)前體細(xì)胞成骨活性増加的量，且取決于包括所治療缺損大小和性質(zhì)、使用裝置和具體蛋白在內(nèi)的數(shù)種因素。
其他治療性生長(zhǎng)因子或物質(zhì)也可用于本發(fā)明裝置，特別是能用于刺激骨形成的那些。這種蛋白已知且包括例如血小板衍生生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、軟骨源性形態(tài)發(fā)生蛋白、生長(zhǎng)分化因子如生長(zhǎng)分化因子5 (⑶F-5)、和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，包括TGF-α和TGF-β。所述成骨蛋白或其他治療劑用于本發(fā)明時(shí)可以液體制劑形式提供，例如緩沖水性制劑。在某些實(shí)施方式中，這種液體制劑可在臨植入前由醫(yī)療服務(wù)人員用干燥形式裝置后和/或在其中或另外與之聯(lián)合下接受。在其他實(shí)施方式中，這種液體制劑可在其生產(chǎn)期間包括在用于制備干燥形式或濕裝置的濕材料內(nèi)。其他合適rhBMP-2制劑可獲自田納西州孟菲斯的美敦カ公司(Medtronic Sofamor Danek)的INFUSE⑩骨移植產(chǎn)品。所述成骨蛋白或其他治療劑用于本發(fā)明時(shí)可作為凍干粉末提供。在某些實(shí)施方式中，這種凍干粉末可在生產(chǎn)期間聯(lián)合其他干燥組分。一種合適的rhBMP-2制劑可獲自田納西州孟菲斯的美敦カ公司的INFUSE 骨移植產(chǎn)品，其中所述凍干蛋白可聯(lián)合多糖、陶瓷和可選的熱固性聚合物。本發(fā)明的骨誘導(dǎo)裝置還可包括衍生自胚胎或成體組織來(lái)源和/或取自培養(yǎng)物或獲自對(duì)象的前體和/或干細(xì)胞。舉例來(lái)說(shuō)，發(fā)明組合物可納入從待治療對(duì)象(自體細(xì)胞)或者合適同種異體或異種異體供體源的血液、骨髄或其他組織來(lái)源衍生的細(xì)胞。在發(fā)明的某些實(shí)施方式中，所述裝置摻入富集的骨髄部分，如McKay等2005年6月16日公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)2005/0130301所述制備，所述專(zhuān)利在此通過(guò)引用全文納入本文。因此，植入式材料可納入富集結(jié)締組織生長(zhǎng)組分的骨髄部分，其通過(guò)離心生物樣品(例如來(lái)自待治療患者)將該樣品分成各部分(包括富含結(jié)締組織生長(zhǎng)組分的部分)來(lái)制備。然后，富含結(jié)締組織生長(zhǎng)組分的部分可與單獨(dú)樣品分離，納入本發(fā)明的干燥形式裝置中或之上，例如通過(guò)在植入前由醫(yī)療服務(wù)人員將濕潤(rùn)介質(zhì)中或作為濕潤(rùn)介質(zhì)的所述部分應(yīng)用于所述裝置。本發(fā)明的骨誘導(dǎo)裝置還可包括合適生物抑制/生物殺傷劑，包括但不限于抗生素，如四環(huán)素、青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)、大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗菌素、林可胺類(lèi)抗生素、4-喹諾酮、利福霉素和呋喃妥英。合適的特定化合物包括但不限于氨芐青霉素、阿莫西林、芐青霉素、苯氧甲基青霉素、巴氨西林、匹氨西林、羧芐青霉素、氯灑西林、環(huán)己西林、雙氯西林、甲氧西林、苯唑西林、哌拉西林、羥基噻吩青霉素、氟氯西林、頭孢呋辛、頭孢他美酷、頭孢卓姆(cefetrame)、頭孢克肟、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢曲松鈉、頭孢磺啶、頭孢噻肟、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢羥氨芐，頭孢噻吩，頭孢唑啉，頭孢泊肟、頭孢布烯、氨曲南、替吉莫南、紅霉素、地紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、克林霉、帕地霉素、潔霉素(IincomycirI)、萬(wàn)古霉素、旲西沙星、本酸甲硝卩坐、壯觀霉素、妥布霉素、巴龍霉素、甲硝噠唑、磺甲硝咪唑、奧硝唑、氨氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、雙氟哌酸、依諾沙星、氟羅沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、替馬沙星、霉菌素(teromyocin)、強(qiáng)カ霉素、ニ甲胺四環(huán)素、四環(huán)素、金霉素、氧四環(huán)素、美他環(huán)素，羅利環(huán)素、呋喃妥英、萘啶酸、慶大霉素、利福平、阿米卡星、奈替米星、亞胺培南、西司他丁、氯霉素、呋喃唑酮、硝呋齊特、磺胺嘧啶、磺胺甲嗎j唑、水楊酸亞鉍、膠體次枸櫞酸鉍、短桿菌肽、美西林、氯羥喹、氯己定、ニ氯芐醇、聚維酮、糖、粘多糖、氯丁醇、季銨化合物如苯扎氯銨、有機(jī)汞、對(duì)羥苯甲酸、芳族醇、鹵化酚、山梨酸、苯甲酸、ニ英、EDTA、BHT、BHA、TBHQ、沒(méi)食子酸酷、NDGA、生育酚、愈創(chuàng)木脂、卵磷脂、硼酸、檸檬酸、對(duì)羥基苯甲酸酷、丙酸酷、ニ氧化硫和亞硫酸鹽、鉀和鈉的硝酸鹽及亞硝酸鹽、焦碳酸ニこ酷、ニこ酸鈉、聯(lián)苯、六甲撐四胺鄰苯基苯酚和鄰-苯基苯酚鈉等。使用吋，生物抑制/生物殺傷劑通常代表約I-約25%重量的含組合物骨顆粒，在形成成形材料前計(jì)算。例如，所述裝置可包括ー種或多種抗生素藥物。 本發(fā)明的骨誘導(dǎo)裝置還可包括合適的表面活性剤，如生物相容性非離子、陽(yáng)離子、陰離子和兩性表面活性劑和其混合物。使用時(shí)，表面活性剤通常代表約I-約20%重量的含組合物骨顆粒，在形成成形材料前計(jì)算。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療對(duì)象的方法，所述方法涉及將本文所述骨誘導(dǎo)組合物植入對(duì)象。這種應(yīng)用中，骨誘導(dǎo)組合物可在需要骨生長(zhǎng)的位點(diǎn)植入，例如用以治療骨病、缺損或創(chuàng)傷位置，和/或在一些情況中促進(jìn)人工關(guān)節(jié)固定。發(fā)明組合物可在骨缺損位點(diǎn)、軟骨修復(fù)位點(diǎn)或其他肌與骨骼位點(diǎn)之中、之上或附近作為手術(shù)植入物使用。在某些有益的實(shí)施方式中，所述組合物顯示能使其引入需要新組織生長(zhǎng)的空隙、缺損或其他區(qū)域并使之成形的合適或靈活特征，和/或在某些需要遞送生物活性劑的實(shí)施方式中?？捎帽景l(fā)明組合物治療的示例性骨修復(fù)位置包括例如損傷導(dǎo)致的那些，手術(shù)、感染、惡性腫瘤或發(fā)育畸形期間產(chǎn)生的缺損。所述裝置可用于多種整形外科、牙周、神經(jīng)外科和口腔和上頜面部手術(shù)過(guò)程，包括但不限于修復(fù)單純骨折、復(fù)雜骨折或骨不連；作為外部固定裝置或內(nèi)部固定裝置；用于關(guān)節(jié)重建、關(guān)節(jié)固定、關(guān)節(jié)成形或髖關(guān)節(jié)杯狀關(guān)節(jié)成形；用于股骨或人工肱骨頭置換；用于股骨頭表面置換或全關(guān)節(jié)置換；用于修復(fù)脊柱、脊柱融合或椎內(nèi)固定；用于腫瘤手術(shù)；用于缺ロ填料；用于椎間盤(pán)切除；用于椎板切除；用于脊髓腫瘤切除；用于頸椎前路或胸部手術(shù)；用于修復(fù)脊髄損傷；用于脊柱側(cè)凸，用于脊柱前曲或脊柱后凸治療；用于頜間固定骨折；用于頦成形；用于顳下頜關(guān)節(jié)置換；用于牙槽嵴增高和重建；作為鑲嵌骨植入物；用于植入物置換和修改；用于竇底提升；用于整容；和用于修復(fù)或置換篩骨、額骨、鼻、枕骨、頂骨、顳骨、下頜骨、上頜骨、顴骨、頸椎、胸椎、腰椎、骶骨、肋骨、胸骨、鎖骨、肩胛骨、肱部、橈骨、尺骨、腕骨、掌骨、趾骨、髂骨、坐骨、恥骨、股骨、脛骨、腓骨、膝蓋骨、跟骨、跗骨和/或跖骨。根據(jù)發(fā)明的某些方面，骨誘導(dǎo)組合物可用作骨空隙填料，或可納入承重或空間保留植入物如牙移植體、重建網(wǎng)、骨科板、頜面部板、脊柱植入物、髖關(guān)節(jié)植入物(如在植入物干中或周?chē)?或髖臼杯之后)、膝關(guān)節(jié)植入物(如在干中或周?chē)?之中、之上或周?chē)Ｋ鼋M合物可納入抗壓強(qiáng)度為至少約IOOOON的負(fù)重脊柱植入物裝置如融合器、釘或者可能具有袋、室或其他腔以包含骨誘導(dǎo)組合物的其他裝置之中、之上或周?chē)⒂糜诩怪诤先缱甸g融合。所述用途的ー個(gè)示例是結(jié)合負(fù)重椎間隔板以獲得椎間融合。這些應(yīng)用中，所述組合物可置于隔板中和/或周?chē)源龠M(jìn)融合。本發(fā)明還提供包括一種或多種本發(fā)明骨誘導(dǎo)組合物的醫(yī)療藥盒和/或其他產(chǎn)品。這種產(chǎn)品可包括本發(fā)明組合物，無(wú)菌條件下在醫(yī)療包裝中接收。這種產(chǎn)品還可包括ー種或多種額外手術(shù)儀器或植入物，例如負(fù)重植入物(如脊椎隔板)、和/或流體輸送裝置如注射器、和/或治療物質(zhì)。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明提供形成成骨性骨植入物的方法，所述方法包括提供陶瓷顆粒團(tuán)與熱固性聚合物的組合。實(shí)施例I
權(quán)利要求
1.一種骨空隙填充組合物，所述組合物包括 陶瓷顆粒的水性混合物； 多糖；和 治療劑； 其中所述多糖和陶瓷顆粒以約I: I-約1:20的干重比例存在。
2.如權(quán)利要求I所述的骨空隙填充組合物裝置，其特征在于，所述多糖和陶瓷顆粒以約1:2-約1:10的干重比例存在。
3.如權(quán)利要求I所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述多糖和陶瓷顆粒以約1:3-約1:8的干重比例存在。
4.如權(quán)利要求I所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述組合物還包括熱固性聚合物。
5.如權(quán)利要求4所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述熱固性聚合物包含聚氧化乙烯/聚氧化丙烯/聚氧化乙烯嵌段聚合物。
6.如權(quán)利要求I所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述多糖和陶瓷顆粒以約1:2-約1:10的干重比例存在。
7.如權(quán)利要求I所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述多糖和熱固性聚合物以約I: I-約1:20的干重比例或約1:2-約1:10的干重比例或約1:6-約1:8的干重比例存在。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述治療劑包括BMP-2、⑶F-5或其組合。
9.如權(quán)利要求8所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述陶瓷顆粒是磷酸三鈣。
10.如權(quán)利要求4所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述熱固性聚合物是泊洛沙姆 407。
11.如權(quán)利要求10所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述熱固性聚合物以大于約20%重量/體積的終濃度存在。
12.如權(quán)利要求I所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述陶瓷包括羥磷灰石和磷酸三鈣或β -磷酸三鈣。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述多糖包括藻酸鹽。
14.如權(quán)利要求I所述的骨空隙填充組合物，其特征在于，所述多糖和治療劑以約1:0. 0001-約1:0. I的比例存在。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的骨空隙填充組合物在治療骨缺損中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有陶瓷顆粒、多糖、治療劑和可選的聚合物的水性混合物的組合物，以及使用其的方法。本發(fā)明提供可流動(dòng)骨空隙填料用于需要骨再生的醫(yī)療情況。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨空隙填料包括多糖、陶瓷材料和顯示熱固性從而在室溫時(shí)以粘性液體存在且在約體溫時(shí)以凝膠存在的聚合物。在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述骨空隙填料包括多糖、陶瓷材料和顯示熱固性從而在室溫時(shí)作為粘性液體存在且在約體溫時(shí)作為凝膠存在的聚合物、和治療劑。
文檔編號(hào)A61F2/28GK102858278SQ201180020924
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者D·A·施姆科 申請(qǐng)人:華沙整形外科股份有限公司