專利名稱：貞芪扶正輸液劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種主要用于各種疾病引起的虛損；配合手術(shù)、放射線、化學(xué)治療，促進(jìn)正常功能恢復(fù)的藥物---貞芪扶正輸液劑及其制備方法。屬于中成藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
貞芪扶正系列產(chǎn)品是一種主要用于各種疾病引起的虛損；配合手術(shù)、放射線、化學(xué)治療，促進(jìn)正常功能恢復(fù)的藥物。貞芪扶正顆粒為《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第二十分冊(cè)(1998年P(guān)117)收載品種。方由女貞子、黃芪組成。具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、扶正固本之功效，現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明本品可用于提高人體免疫功能，保護(hù)骨髓和腎上腺皮質(zhì)功能。臨床上主要用于各種疾病引起的虛損、久病(肝硬化、慢性萎縮性胃炎、糖尿病、結(jié)核病等)；配合術(shù)后、產(chǎn)后患者的恢復(fù)；對(duì)癌癥病人的放、化療期間有輔助治療作用，能明顯提高病人的遠(yuǎn)期療效，促進(jìn)正常功能的恢復(fù)。亦可作為虛弱或老年病人的保健用藥。
目前，市場上的貞芪扶正系列產(chǎn)品具有貞芪扶正顆粒(沖服)、膠囊，是一種經(jīng)典中成藥。本品組方使用淵源已久，處方組成合理、配伍恰當(dāng)，具有良好的臨床療效支持。其給藥途徑為口服，口服制劑需經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入體循環(huán)進(jìn)而發(fā)揮療效，具有吸收不完全、起效緩慢、生物利用度低等特點(diǎn)；同時(shí)，對(duì)口服不便之患者，口服制劑的應(yīng)用具有其范圍局限性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對(duì)上述存在的缺陷，提供一種穩(wěn)定性好、吸收充分、起效快、療效高的供注射給藥的貞芪扶正輸液劑及其制備方法。其特征在于采用水提法提取女貞子和黃芪中的有效組分，水提液用60％~80％的乙醇沉淀，濾過，得沉淀和上清夜取沉淀用適量蒸餾水溶解，再用60％~90％乙醇多次沉淀或以中空纖維柱超濾而提純，制備多糖有效部位；水提液醇沉后上清夜，回收乙醇至無醇味，以合適有機(jī)溶劑(有機(jī)溶劑可以是天然產(chǎn)物化學(xué)中用于提取皂苷類成分的任何有機(jī)溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇等)萃取，再以1％氫氧化鈉溶液洗滌，得到女貞子、黃芪皂苷類有效部位。取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，等滲調(diào)節(jié)劑以及防腐劑等經(jīng)合適工藝制備一種注射給藥的貞芪扶正輸液劑。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)藥物組方配比女貞子占10-90％，黃芪占90-10％，其最佳重量配比為女貞子50％，黃芪50％；上述以重量計(jì)。制備方法包括以下工藝步驟工藝步驟一、藥材前處理將藥材女貞子、黃芪分別揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒或粗粉；工藝步驟二、提取工藝取女貞子、黃芪藥材顆粒，用6-15倍量的去離子水通過煎煮法、浸漬法提取3次或以8-50倍量水以滲漉法提取，合并提取液，濾過，減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)60％-80％，靜置24小時(shí)，濾過，得沉淀和濾過液；1)、多糖有效部位制備取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達(dá)60-90％，靜置24小時(shí)，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾(截留分子量大于6000)，超濾液減壓濃縮至干；或者取二次醇沉后所得沉淀再加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達(dá)60-90％，靜置24小時(shí)，濾過，取沉淀以適量無水乙醇洗滌1-2次，即得多糖有效部位；2)、女貞子、黃芪總皂苷有效部位水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用有機(jī)溶劑萃取三次(有機(jī)溶劑可以是天然產(chǎn)物化學(xué)中用于提取皂苷類成分的任何有機(jī)溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇等)，合并萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位；工藝步驟三、輸液制備工藝
1)、稱樣取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，等滲調(diào)節(jié)劑由以及防腐劑。所述的等滲調(diào)節(jié)劑是葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、山梨醇、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、乳糖、乳酸鈉中的一種或幾種的組合物。所述的防腐劑是苯甲醇、氯甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金乙酯等可用于注射劑中做防腐劑的其中一種或幾種的組合物。
2)、配液a、濃配將稱量好的等滲調(diào)節(jié)劑以及防腐劑，加入到總配液量的50％~70％的注射用水中，攪拌使溶解完全。加入加適量注射用水使溶解，加入黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位攪拌使完全溶解后，加入配液量的0.3％~0.5％(g/v)針用活性炭，攪拌15-20分鐘，放冷，濾過，加注射用水稀釋至處方規(guī)定體積，調(diào)節(jié)PH至7-7.5，濾過；b、稀配加注射用水至全量，加入配液量0.02％~0.1％(g/v)針用活性炭，攪拌15-20分鐘，放冷，濾過，調(diào)節(jié)PH至7-7.5，濾過；3)、分裝灌裝于50ml、100ml、200ml、250ml、500ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標(biāo)簽，包裝，即得成品。
成品檢測檢測指標(biāo)如下1、鑒別進(jìn)行齊墩果酸、黃芪甲苷的薄層鑒別，應(yīng)符合規(guī)定。
2、檢查包括澄明度、pH值、裝量差異、樹脂、鞣質(zhì)、重金屬、無菌、熱原等項(xiàng)目，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。
3、含量測定采用高效液相色譜法，檢測樣品中黃芪甲苷的含量。
4、指紋圖譜檢查取成品，加水溶解后制成供試品溶液，采用高效液相色譜法，進(jìn)行梯度洗脫，分別記錄黃芪皂苷類及多糖類一小時(shí)指紋圖譜，并與對(duì)照指紋圖譜相比較，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
貞芪扶正注射劑系列產(chǎn)品與同類品種(貞芪扶正顆粒、膠囊)比較，具有如下特點(diǎn)1、本品是以貞芪扶正顆粒為基礎(chǔ)，將傳統(tǒng)的中藥文化和先進(jìn)的制劑工藝相結(jié)合，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法，結(jié)合中藥化學(xué)、分析化學(xué)、中藥藥理學(xué)及其臨床療效的實(shí)驗(yàn)研究及大量文獻(xiàn)資料總結(jié)的基礎(chǔ)之上新開發(fā)的中藥新產(chǎn)品。關(guān)于本品工藝制備，我們應(yīng)用高效液相色譜技術(shù)，對(duì)其進(jìn)行從原料到制劑的指紋圖譜研究，以指紋圖譜作為質(zhì)控指標(biāo)之一，通過劑型的全面該新，提高原產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)積極開展其有效部位和作用機(jī)理的研究，創(chuàng)制了新一代供注射給藥的貞芪扶正輸液劑。
2、本品為注射給藥制劑，其工藝路線更為精湛合理，富集之女貞子及黃芪之有效成分，且純度較高。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究表明本工藝具有較強(qiáng)的科學(xué)性、可行性，本工藝所制得的樣品質(zhì)量穩(wěn)定，符合治療的質(zhì)量要求。貞芪扶正顆粒、膠囊給藥途徑為口服；本品給藥途徑為注射給藥，不需經(jīng)過胃腸道的消化吸收，具有療效確切、起效快的特點(diǎn)。同時(shí)本劑型的研制給口服不便之患者帶來了福音。
3、本發(fā)明中輸液劑可直接用于靜脈給藥，不需再以葡萄糖或生理鹽水再稀釋，使用方便；可以避免開瓶時(shí)與空氣接觸以及再稀釋所致二次污染，增加了臨床應(yīng)用安全性。
本發(fā)明將通過實(shí)施例作進(jìn)一步的說明具體實(shí)施方式
實(shí)施例11、處方女貞子50％ 黃芪50％2、工藝1)、提取取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒，用8倍量的去離子水煎煮提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)70％，靜置24小時(shí)，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達(dá)80％，靜置24小時(shí)，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾(截留分子量大于6000)，超濾液減壓濃縮至干，即得多糖有效部位；水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位。
2)、制備(1)、稱樣取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，葡萄糖等滲調(diào)節(jié)劑以及氯甲酚防腐劑。
(2)、配液(濃配)將稱量好的等滲調(diào)節(jié)劑以及防腐劑，加入到總配液量的50％％的注射用水中，攪拌使溶解完全。加入加適量注射用水使溶解，加入黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位攪拌使完全溶解后，加入配液量的0.3％(g/v)針用活性炭，攪拌20分鐘，放冷，濾過，加注射用水稀釋至處方規(guī)定體積，調(diào)節(jié)PH至7，濾過；(3)、分裝灌裝于250ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標(biāo)簽，包裝，即得成品。
實(shí)施例21、處方女貞子50％ 黃芪50％2、工藝1)、提取取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒，用12倍量的去離子水浸漬提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)70％，靜置24小時(shí)，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達(dá)80％，靜置24小時(shí)，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾(截留分子量大于6000)，超濾液減壓濃縮至干，得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位。
2)、制備(1)、稱樣取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，氯化鈉等滲調(diào)節(jié)劑以及苯甲醇防腐劑。
(2)、配液(稀配)加注射用水至全量，加入配液量0.05％(g/v)針用活性炭，攪拌18分鐘，放冷，濾過，調(diào)節(jié)PH至7.2，濾過；(3)、分裝灌裝于100ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標(biāo)簽，包裝，即得成品。
實(shí)施例31、處方女貞子50％ 黃芪50％2、工藝1)、提取取處方量的女貞子、黃芪藥材，粉碎成粗粉，加少量水濕潤，裝入滲漉筒，加10倍量的去離子水浸泡過夜，以40倍量水滲漉，收集滲漉液，減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)70％，靜置24小時(shí)，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達(dá)80％，靜置24小時(shí)，濾過，沉淀再加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達(dá)85％，靜置24小時(shí)，濾過，取沉淀以適量無水乙醇洗滌2次，，減壓干燥，即得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用異戊醇萃取三次，合并異戊醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位。
2)、制備(1)、稱樣取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑以及尼泊金甲酯、尼泊金丙酯防腐劑。
(2)、配液(稀配)加注射用水至全量，加入配液量0.05％(g/v)針用活性炭，攪拌20分鐘，放冷，濾過，調(diào)節(jié)PH至7.5，濾過；(3)、分裝灌裝于500ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標(biāo)簽，包裝，即得成品。
實(shí)施例41、處方女貞子50％ 黃芪50％2、工藝1)、提取取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒，用8倍量的去離子水煎煮提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)70％，靜置24小時(shí)，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達(dá)80％，靜置24小時(shí)，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀再加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達(dá)90％，靜置24小時(shí)，濾過，取沉淀以適量無水乙醇洗滌2次，，減壓干燥，即得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位。
2)、制備(1)、稱樣取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，葡萄糖等滲調(diào)節(jié)劑以及氯甲酚防腐劑。
(2)、配液(稀配)加注射用水至全量，加入配液量0.05％(g/v)針用活性炭，攪拌15分鐘，放冷，濾過，調(diào)節(jié)PH至7，濾過；(3)、分裝灌裝于250ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標(biāo)簽，包裝，即得成品。
權(quán)利要求
1.貞芪扶正輸液劑及其制備方法，其特征是組份由下述重量配比的原料制成的藥物女貞子10-90％，黃芪90～10％，其最佳重量配比為女貞子50％，黃芪50％；制備方法包括以下工藝步驟步驟一、藥材前處理將藥材女貞子、黃芪分別揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒或粗粉；步驟二、提取工藝1)、取處方量的女貞子、黃芪藥材顆?；虼址郏?-15倍量的去離子水通過煎煮法、浸漬法提取3次或以8-50倍量水以滲漉法提取，合并提取液，濾過，減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)60％-80％，靜置24小時(shí)，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達(dá)60-90％，靜置24小時(shí)，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾，其截留分子量大于6000，超濾液減壓濃縮至干，得多糖有效部位；2)、水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用有機(jī)溶劑萃取三次，合并萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，所述的有機(jī)溶劑可以是天然產(chǎn)物化學(xué)中用于提取皂苷類成分的有機(jī)溶劑，它包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇等；步驟三、輸液劑制備1)、稱樣稱取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，等滲調(diào)節(jié)劑以及防腐劑；2)、配液a濃配將稱量好的等滲調(diào)節(jié)劑以及防腐劑，加入到總配液量的50％～70％的注射用水中，攪拌使溶解完全，加入加適量注射用水使溶解，加入黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位攪拌使完全溶解后，加入配液量的0.3％～0.5％(g/v)針用活性炭，攪拌20-30分鐘，放冷，濾過，加注射用水稀釋至處方規(guī)定體積，調(diào)節(jié)PH至7-7.5，濾過；b稀配加注射用水至全量，加入配液量0.02％～0.1％(g/v)針用活性炭，攪拌20-30分鐘，放冷，濾過，調(diào)節(jié)PH至7-7.5，濾過；3)、分裝灌裝于50ml、100ml、200ml、250ml、500ml輸液瓶中，加塞壓蓋、滅菌，貼標(biāo)簽，包裝，即得成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貞芪扶正輸液劑及其制備方法，其特征是還含有等滲調(diào)節(jié)劑、防腐劑、注射用水，或另加有緩沖劑、助溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貞芪扶正輸液劑及其制備方法，其特征在于所用的等滲調(diào)節(jié)劑是葡萄糖、氯化鈉、木糖醇、山梨醇、氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、乳糖、乳酸鈉中的一種或幾種的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貞芪扶正輸液劑及其制備方法，其特征在于所用防腐劑是苯甲醇、氯甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金乙酯等可用于注射劑中做防腐劑的其中一種或幾種的組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貞芪扶正小水針及其制備方法，其特征在于所說提取工藝步驟中，藥材經(jīng)水提醇沉后的上清夜經(jīng)減壓回收乙醇所得樣品萃取所用有機(jī)溶劑可以是天然產(chǎn)物化學(xué)中用于提取皂苷類成分的有機(jī)溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的貞芪扶正輸液劑及其制備方法，其特征在于所說提取工藝步驟二中的藥材經(jīng)水提醇沉后沉淀即多糖，其提取純化可以是以中空纖維柱超濾制備，也可以是經(jīng)多次醇沉而制備，醇沉濃度為60～90％乙醇。
全文摘要
本發(fā)明是貞芪扶正輸液劑及其制備方法。藥物組方配比女貞子占10－90％，黃芪占90－10％，上述以重量計(jì)；制備方法包括工藝步驟一、藥材前處理，將藥材女貞子、黃芪分別揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒或粗粉；二、提取工藝，其中提取即得多糖有效部位、女貞子、黃芪總皂苷有效部位，三、制備工藝有稱樣、配液。優(yōu)點(diǎn)本品為注射給藥制劑，給藥途徑為注射給藥，不需經(jīng)過胃腸道的消化吸收，具有療效確切、起效快的特點(diǎn)，工藝路線精湛合理，富集之女貞子及黃芪之有效成分，且純度較高。樣品質(zhì)量穩(wěn)定，符合治療的質(zhì)量要求?？芍苯佑糜陟o脈給藥，不需再以葡萄糖或生理鹽水再稀釋，使用方便；避免開瓶時(shí)與空氣接觸以及再稀釋所致二次污染，臨床應(yīng)用安全。
文檔編號(hào)A61P1/14GK1679814SQ20051003819
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月21日
發(fā)明者鄒巧根, 王華娟 申請(qǐng)人:鄒巧根