專利名稱：甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲潑尼龍琥珀酸鈉組合物，特別甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑。
背景技術(shù)：
甲潑尼龍，具有抗炎、抗過敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病，如結(jié)締組織病、活動性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴(yán)重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。由于其為難溶的有機(jī)化合物，因此為了便于制備成注射劑，可以制備成為易溶于水的鹽，如琥珀酸鈉?，F(xiàn)有的甲潑尼龍琥珀酸鈉注射劑為凍干粉針劑，分為多種劑量規(guī)格，其中500mg/支規(guī)格的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，主要作為大劑量沖擊療法時(shí)使用。中國專利CN200610076703. 8公開了甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干組合物及其制備方法，我們在按照CN20061076703. 8公開的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干組合物配方進(jìn)行500mg/支規(guī)格的凍干制劑的制備時(shí)，發(fā)現(xiàn)每個(gè)批次的凍干時(shí)間需要長達(dá)40多個(gè)小時(shí)，生產(chǎn)效率很低。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑的缺陷，我們提供了一種500mg/支規(guī)格的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，在不加入乳糖時(shí)，得到的注射甲潑尼龍凍干劑有關(guān)物質(zhì)含量穩(wěn)定性要明顯好于加入乳糖的現(xiàn)有技術(shù)。并且，當(dāng)不加入乳糖時(shí)，進(jìn)行凍干時(shí)，需要的每批產(chǎn)品的凍干時(shí)間也明顯低于現(xiàn)有技術(shù)的配方需要的凍干時(shí)間。本發(fā)明提供了一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，其特征為每支凍干粉針劑由 633. 7mg 琥珀酸甲潑尼龍，112mg NaHCO3,6. 4mg NaH2PO4 · H20,69. 6mg Na2HP04，溶于注射用水至5ml，灌裝后經(jīng)凍干后得到。所述的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，制備工藝如下稱取處方量NaHCO3,加入適量注射用水使溶解，備用。稱取處方量NaH2PO4 -H2O,加入適量使溶解，備用。稱取處方量Na2HPO4,加入適量注射用水使溶解，備用。稱取處方量琥珀酸甲潑尼龍，加入余量注射用水使分散成混懸液，不斷攪拌下緩緩加入NaHCO3溶液，水浴加熱至70-80°C并攪拌下，加入NaH2PO4 · H2O溶液，再加入Na2HPO4溶液，水浴保溫至溶液澄明。將藥液用0.45 μ m微孔濾膜過濾，最后用0.22 μ m微孔濾膜精濾。檢查可見異物合格后，分裝于西林瓶中，半壓塞，冷凍干燥，壓塞，壓鋁蓋。所述冷凍干燥工藝如下凍干過程中的溫度分為油溫和品溫，油溫為凍干設(shè)備導(dǎo)熱介質(zhì)的溫度，品溫為凍干設(shè)備監(jiān)測到的產(chǎn)品溫度。1)預(yù)凍設(shè)定油溫為-40-50°C，在產(chǎn)品溫度達(dá)到_40°C后，保溫2小時(shí)，使藥液凍
結(jié)元全。2)升華干燥將油溫設(shè)定為0°C，控制真空度在30_40Pa，逐漸升溫。維持4_6小時(shí)，使品溫逐漸升到o°c，將油溫升至10°C，使品溫在濁內(nèi)升至10°C并維持2-4h。所述品溫升至10°c后的維持時(shí)間優(yōu)選4h
3) 二次干燥保持真空度在30_40Pa，設(shè)定溫度為38°C，品溫升至不再上升后，保溫2_4小吋。4)凍干結(jié)束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。本發(fā)明所述真空度為絕對壓力。按照CN200610066703. 8中公開的凍干エ藝，我們發(fā)現(xiàn)，按照CN200610066703. 8的
配方配制的藥液在該申請所述的高真空條件下(1. 33 )，共融點(diǎn)也在_5°C左右，因此在凍 干溫度達(dá)到_5°C以上吋，會有部分藥液融解產(chǎn)生液體，在高真空條件下，造成部分液化，弓丨 起噴瓶，影響得到的凍干粉針劑的質(zhì)量，當(dāng)將升華干燥步驟的最高凍干溫度減低到-5°C以 下吋，雖然制得產(chǎn)品能夠符合要求，但凍干需要時(shí)間大大延長。僅升華干燥エ序的時(shí)間需要 M個(gè)小時(shí)以上。因此當(dāng)采用這種凍干エ藝條件吋，每批凍干粉針劑的生產(chǎn)時(shí)間，要長達(dá)30 小時(shí)以上，才能既保證得到的粉針劑，在凍干過程中不會發(fā)生部分液化從而造成噴瓶等問 題，又能夠凍干完全，水分符合要求。然而，這種凍干エ藝能源消耗大，生產(chǎn)效率低。通過我 們的實(shí)驗(yàn)意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)調(diào)整了凍干エ藝，降低了真空度后，配制得到的藥液共融點(diǎn)提高， 可以在升華干燥階段提高凍干溫度，進(jìn)而我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在升華干燥階段優(yōu)選了兩個(gè)凍干干 燥階段，第一階段溫度為0°C，第二階段維持為10°C吋，可以使得藥液升華速度大大加快， 使得升華干燥階段總時(shí)間被降低到12小時(shí)以下，并且不會發(fā)生局部液化從而產(chǎn)生噴瓶。從 而提高了生產(chǎn)效率，節(jié)約了能源。另外我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供的甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針 齊IJ，與按CN200610066703.8的配方制備的同規(guī)格甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑相比，由于 采用了不同的凍干エ藝，值得的粉針劑穩(wěn)定性更好，在3個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中有關(guān)物質(zhì) 含量增長更低。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施方式
中的實(shí)施例僅為更進(jìn)ー步說明發(fā)明的技術(shù)方案，不能解釋為對本發(fā) 明實(shí)施方式的限制。實(shí)施例中所用琥珀酸甲潑尼龍、為天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。實(shí) 施例中投料量以1000支粉針劑計(jì)算。實(shí)施例
琥珀酸甲潑尼龍633.7g NaHCO3112g
NaH2PO4-H2O6.4g
Na2HP0469.6g
注射用水至5000ml配制方法如下1、稱取處方量NaHCO3,加入500ml注射用水使溶解，備用。2、稱取處方量NaH2PO4 H2O,加入500ml注射用水使溶解，備用。3、稱取處方量Na2HPO4,加入500ml注射用水使溶解，備用。4、稱取處方量主藥，加入2500ml注射用水使攪拌成混懸液狀，不斷攪拌下緩緩加 入NaHCO3溶液，水浴加熱至40-50°C并攪拌下，加入NaH2PO4 -H2O溶液，再用Na2HPO4溶液調(diào) PH值，補(bǔ)足注射用水至5000ml，水浴保溫至溶液澄明，全量循環(huán)過濾。
5、將藥液用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，最后用0. 22 μ m微孔濾膜精濾。6、檢查可見異物合格后，分裝于西林瓶中，半壓塞，冷凍干燥，壓塞，壓鋁蓋。折合每瓶含有甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下，1)預(yù)凍油溫-40--50°C。經(jīng)過2小時(shí)，品溫達(dá)到_40°C，保溫2小時(shí)，使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥控制真空度在30-40 以下，逐漸升溫。設(shè)定油溫為0°C，維持6小時(shí)， 使品溫由-40°C升至0°C，再將油溫升至10°C，使品溫在濁內(nèi)升至10°C，維持4h ；3) 二次干燥保持真空度在40 以下，設(shè)定油溫為38°C時(shí)，經(jīng)過2小時(shí)品溫不再上升，保溫2小時(shí)；4)凍干結(jié)束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。對照例1按照中國專利CN200610076703. 8說明書具體實(shí)施方式
中的配方和方法，制備相當(dāng)于甲潑尼龍含量500mg/瓶的粉針劑。投料量按照1000支計(jì)算，折合每瓶配方如下甲潑尼龍21-琥珀酸酯633. 7mg，碳酸氫鈉lUmg，磷酸二氫鈉5. 538mg，磷酸氫二鈉69. :3mg，注射用水5ml，采用CN200610076703. 8的凍干方法制備得到凍干粉針劑。凍干工藝如下1)預(yù)凍油溫-40—50 V。經(jīng)過2小時(shí)，品溫達(dá)到-38 V，保溫2小時(shí)，使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥控制真空度在30_40Pa，逐漸升溫。設(shè)定油溫為0°C，維持12小時(shí)，使品溫升至0°C，3) 二次干燥保持真空度在40 以下，設(shè)定油溫為38°C時(shí)，經(jīng)過2小時(shí)品溫不再上升，保溫2小時(shí)。4)凍干結(jié)束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。對照例2按照對照例1的配方配制藥液并分裝，折合每瓶甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下，1)預(yù)凍油溫-40--50°C。經(jīng)過2小時(shí)，品溫達(dá)到_38°C，保溫2小時(shí)，使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥控制真空度，保持在1. 33Pa以下，逐漸升溫。設(shè)定油溫為_5°C，維持22小時(shí)，使品溫升至-5°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下，設(shè)定油溫為38°C時(shí)，經(jīng)過2小時(shí)品溫不再上升，保溫2小時(shí)。4)凍干結(jié)束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。對照例3
按照對照例1的配方配制藥液并分裝，折合每瓶甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下，1)預(yù)凍油溫-40—50 V。經(jīng)過2小時(shí)，品溫達(dá)到-38 V，保溫2小時(shí)，使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥控制真空度在1. 33Pa以下，逐漸升溫。設(shè)定油溫為_5°C，維持M小時(shí)，使品溫升至-5°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下，設(shè)定油溫為38°C時(shí)，經(jīng)過2小時(shí)品溫不再上升，保溫2小時(shí)。4)凍干結(jié)束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。對照例4按照對照例1的配方配制藥液并分裝，折合每瓶甲潑尼龍500mg。凍干工藝如下，1)預(yù)凍油溫-40—50 V。經(jīng)過2小時(shí)，品溫達(dá)到-38 V，保溫2小時(shí)，使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥控制真空度在1. 33Pa以下，逐漸升溫。設(shè)定油溫為0°C，維持M小時(shí)，使品溫升至 0°C。3) 二次干燥保持真空度在40 以下，設(shè)定油溫為38°C時(shí)，經(jīng)過2小時(shí)品溫不再上升，保溫2小時(shí)。4)凍干結(jié)束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。對照例1-4與實(shí)施例得到的凍干粉針劑外觀如下表
權(quán)利要求
1.一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，其特征為每支凍干粉針劑由633. 7mg琥珀酸甲潑尼龍，112mg NaHC03,6. 4mg NaH2P04 ·Η20，69. 6mg Na2HP04，溶于注射用水至 5ml，灌裝后經(jīng)凍干后得到。
2.如權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于所述粉針劑凍干工藝如下11)預(yù)凍設(shè)定油溫為-40-50°C，在產(chǎn)品溫度達(dá)到_40°C后，保溫2小時(shí)，使藥液凍結(jié)完全。2)升華干燥將油溫設(shè)定為0°C，控制真空度在30-40Pa，逐漸升溫。維持4_6小時(shí)，使品溫逐漸升到0°C，再將設(shè)定溫度升至10°C，使品溫在濁內(nèi)升至10°C并維持2-4h，3)二次干燥保持真空度在40 以下，設(shè)定溫度為38°C，品溫升至不在上升后，保溫2-4小時(shí)。4)凍干結(jié)束后，壓丁基膠塞，解除真空，出凍干箱后，軋蓋。
3.如權(quán)利要求2所述的凍干粉針劑，其特征是所述幻中品溫維持在10°C的時(shí)間優(yōu)選4h。
全文摘要
甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑及其制備方法，提供一種甲潑尼龍琥珀酸鈉凍干粉針劑，每支凍干粉針劑由633.7mg琥珀酸甲潑尼龍，112mgNaHCO3，6.4mgNaH2PO4·H2O，69.6mgNa2HPO4，溶于注射用水至5ml，灌裝后經(jīng)凍干后得到。
文檔編號A61K31/573GK102302460SQ201110244018
公開日2012年1月4日 申請日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
發(fā)明者何光杰, 左蘭義, 張寶文, 柏德昌, 蔡卓謀, 袁英 申請人:天津金耀集團(tuán)有限公司