專利名稱：用于預(yù)防或治療非酒精性脂肪性肝病的藥物組合物以及使用所述藥物組合物預(yù)防或治療 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療非酒精性脂肪性肝病的藥物組合物以及用于預(yù)防或治療脂肪性肝病的方法。
背景技術(shù)：
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指一系列廣泛的疾病，包括無過度飲酒的患者中的不伴有炎癥反應(yīng)的單純脂肪變性(simple steatosis),以及由單純脂肪變性的進(jìn)展引起并表現(xiàn)出肝細(xì)胞炎癥的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化和肝硬化，并且與前一術(shù)語非酒精性脂肪性肝炎相比非酒精性脂肪性肝病的概念更寬泛(Ludwig J等人，Mayo ClinProc 1980，55(7):434-438)。

根據(jù)病理學(xué)原因可將NAFLD分為原發(fā)性NAFLD和繼發(fā)性NAFLD。已知原發(fā)性NAFLD是由代謝綜合征特有的高脂血癥、糖尿病、肥胖癥等引起的，而繼發(fā)性NAFLD是由營養(yǎng)方面的原因(體重驟減、饑餓、腸旁路術(shù))、各種藥物(糖皮質(zhì)激素、雌激素、他莫昔芬、甲氨蝶呤、齊多夫定、胺碘酮、四環(huán)素、去羥肌苷、可卡因、地爾硫卓、哌克昔林)、毒性物質(zhì)(毒蘑菇、細(xì)菌毒素)、代謝方面的原因(脂肪營養(yǎng)不良、血β脂蛋白異常、Weber-Christian綜合征、沃爾曼氏病、妊娠急性脂肪肝、瑞氏綜合征)和其他因素(炎癥性腸綜合征、AIDS感染；HIV感染)引起的(Adams LA等人，CMAJ 2005，172 (7) :899-905)。已知與糖尿病和肥胖癥(它們是作為主要因素的代謝綜合征的重要特征)相關(guān)的NAFLD的發(fā)病率為約50%糖尿病患者，約76%肥胖癥患者和絕大多數(shù)肥胖的糖尿病患者(Gupte P等人，JGastroenterolHepatol 2004，19 (8) : 854-858)。另外，當(dāng)對丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高的糖尿病患者和肥胖癥患者進(jìn)行肝活組織檢查時，脂肪性肝炎的發(fā)病率為18-36% (Brai I Ion A等人，Gut1985,26(2) :133-139)，并且已知脂肪性肝炎是由胰島素抵抗引起的。另外，在還患有糖尿病、肥胖癥和高脂血癥的脂肪性肝炎患者中，脂肪性肝炎進(jìn)展成肝硬化的比例隨疾病的研究階段而不同。據(jù)報道，在3-11年的研究階段中從脂肪性肝炎進(jìn)展成肝硬化的患者的比例為4-26%，并且此類患者的死亡率比一般人群組高(Powell EE等人，!fepatology1990, 11(1): 74-80, Bacon BR等人，Gastroenterology 1994, 107 (4) : 1103-1109，MatteoniCA 等人,Gastroenterology 1999, 116 (6) : 1413-1419)。已知由于全身因素例如局部因素的變化和胰島素抵抗引起的脂質(zhì)肝內(nèi)流/合成和釋放/氧化之間的失衡導(dǎo)致可能出現(xiàn)與NAFLD直接相關(guān)的肝臟甘油三酯蓄積和隨之發(fā)生的肝細(xì)胞損傷。即，已知由胰島素抵抗引起的高胰島素血癥導(dǎo)致脂肪酸肝內(nèi)流的水平高于肝細(xì)胞線粒體氧化脂肪酸的能力，從而引起甘油三酯的肝內(nèi)蓄積(ReidAE. Gastroenterology 2001, 121 (3) :710-723)。另外，胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪生成性轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體-Y (PPAR-Y)和甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-lc(SREBP-lc)的表達(dá)增加(上調(diào))，這可導(dǎo)致由肝脂肪重新生成增加引起的甘油三酯的蓄積(Fromenty B等人，Diabetes Metab 2004，30 (2) : 121-138)。
脂肪以極低密度脂蛋白(VLDL)的形式從肝臟釋放進(jìn)入血液。同時，VLDL是由將甘油三酯與載脂蛋白B (apo B)結(jié)合的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)形成的。胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪組織中脂肪的分解增加，由此導(dǎo)致血脂肪酸增加。隨后MTP活性和apo B合成降低導(dǎo)致肝臟的脂肪釋放減少和甘油三酯蓄積(Namikawa C等人，J Hepatol2004，40(5) :781-786)。胰島素抵抗對于NAFLD的發(fā)病特別重要的原因是因為以糖尿病、月巴胖癥和高脂血癥為特征的代謝綜合征與非酒精性脂肪性肝病之間具有高度相關(guān)性。脂肪蓄積的肝臟易受到繼發(fā)性損傷并因此進(jìn)展成肝細(xì)胞炎癥和纖維化。此類繼發(fā)性損傷是由包括腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、瘦素和脂連素(adiponectin)在內(nèi)的各種脂肪細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、脂肪酸增加(Hui JM等人，Ifepatology 2004, 40(1) :46-54)以及接受空腸回腸旁路術(shù)的患者中來自腸道的細(xì)菌 內(nèi)毒素(Day CP 和 James OF. Gastroenterology 1998, 114(4) :842-845)引起的。由于肝損傷和竇狀隙周圍細(xì)胞纖維化的進(jìn)展，具有脂滴沉積的肝細(xì)胞抑制了微血管血流，這進(jìn)而導(dǎo)致氧和營養(yǎng)物質(zhì)的交換減少并出現(xiàn)微血管炎癥反應(yīng)(Magalotti D等A,Dig Liver Dis 2004，36 (6) :406-411)。另外，脂肪性肝炎患者表現(xiàn)出血中鐵蛋白和鐵離子的水平升高，并且鐵離子、腫瘤生長因子-Pl(TGF-Pl)和細(xì)胞因子的水平升高導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞的活化和膠原合成，由此導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化的進(jìn)展(Pietrangelo A等人，Hepatology 1994，19 (3):714-721)。同時，最近已報道NAFLD與包括動脈粥樣硬化在內(nèi)的心血管疾病(CVD)、腦血管疾病(Francazani A等人，Am J Med 2008，121:72-78)、微血管疾病、腎病和視網(wǎng)膜病(Targher G 等人，Diabetologia 2008; 51 (3) : 444-450)、多囊卵巢綜合征(Targher G 等人，Atherosclerosis 2007，191:235-240，Cerda C 等人，J Hepatol 2007，47:412-417)或阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA) (Tanne F 等人，Hepatology 2005,41:1290-1296)有關(guān)。到目前為止,還沒有確立的NAFLD治療方法。這是因為NAFLD的發(fā)病與多種因素相關(guān)，例如糖尿病、肥胖癥、冠心病以及起居習(xí)慣。肥胖癥是NAFLD治療中的重要靶標(biāo)，因為體重減輕可能導(dǎo)致與胰島素抵抗(其為肝損傷的風(fēng)險因素)相關(guān)的因素、脂肪酸向肝臟的內(nèi)流量以及炎性因子或纖維化脂肪因子減少。盡管通過控制飲食和鍛煉身體來減少體重可能引起丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平和肝甘油三酯含量降低，但是在患有壞死性炎癥或肝纖維化的患者中幾乎未見由體重減少引起的ALT水平和肝甘油三酯含量的減少(Harrison SA等人，Gut 2007,56:1760-1769)。飲食飽和脂肪的攝入與肝甘油三酯含量和胰島素抵抗高度相關(guān)(Westerbacka J等人，J Clin Endocrinol Metab 2005，2804-2809),因此控制飲食是非常重要的。已知通過為了減少體重和降低胰島素抵抗進(jìn)行鍛煉身體提供脂肪肝的組織學(xué)改善(Ueno T 等人，J Hepatol 1997,27:103-110)。據(jù)報道，奧利司他(其為腸脂肪酶抑制劑并被用作口服抗肥胖癥藥物)表現(xiàn)出對脂肪性肝炎患者的肝臟的組織學(xué)改善(Hussein O等人，Dig Dis Sci2007，52:2512-2519)。然而，還不清楚此類組織學(xué)改善是否歸因于體重的減少或其他機(jī)制。已知II型糖尿病和胰島素抵抗與肝臟的炎癥和纖維化相關(guān)(Adachi M等人，Gastroenterology 2007, 132:1434-1446)。當(dāng)向具有非酒精性脂肪性肝病的臨床表現(xiàn)的II型糖尿病患者給藥二甲雙胍時，通過血液學(xué)檢查和核磁共振成像未清楚地發(fā)現(xiàn)脂肪肝的改善。然而，據(jù)報道，與給藥維生素E或減肥藥的組相比，在無糖尿病表現(xiàn)的NAFLD患者中持續(xù)一年給藥二甲雙胍表現(xiàn)出血肝酶水平以及肝壞死性炎癥和纖維化降低(BugianesiE 等人，Am J Gastroenterol 2005,100:1082-1090)。噻唑烷二酮(TZD)類藥物是PPAR- Y激動劑，其提高胰島素敏感性，抑制脂肪在肝臟和肌肉中的蓄積，并且增加脂肪細(xì)胞中具有抗炎和抗纖維化作用的脂肪因子的分泌。已報道TZD類藥物在非酒精性脂肪性肝病的動物模型中表現(xiàn)出對肝臟的直接抗纖維化作用(Galli A 等人,Gastroenterology2002, 122:1924-1940)。已報道第二代TZD吡格列酮在脂肪性肝炎患者中表現(xiàn)出改善脂肪肝并顯著改善炎癥反應(yīng)和壞死性反應(yīng)(Belfort R等人，N Engl J Med 2006，355:2297-2307)，但是其缺點在于，當(dāng)脂肪性肝炎患者停止服用該藥物時脂肪肝和炎癥會加重(Lutchman G等人，Hepatology 2007,46:424-429)。血脂異常與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)。20-80%的非酒精性脂肪性肝病患者中會出現(xiàn)高甘油三酯血癥，而且貝特類藥物(降低血甘油三酯的藥物)可能對高甘油三酯血癥具有治療益處。貝特類藥物是PPAR-α受體激動劑并且已在脂肪性肝炎的動物模型中 研究了它們的治療功效((Ip E等人，Ifepatology 2004，39:1286-1296)。遺憾的是，據(jù)報道，貝特類藥物之一氯貝丁酯在臨床試驗中對肝酶水平和組織損傷沒有作用(Laurin J等A , Hepatology 1996,23:1464-1467)。對于具有3-羥基-3-甲基戊二酰CoA還原酶抑制劑(HMG CoA還原酶抑制劑)(為降低膽固醇的物質(zhì))的機(jī)制的他汀類藥物而言，盡管還未確立它們在NAFLD患者中的作用，但是這些他汀類藥物的優(yōu)點在于對II型糖尿病患者和具有心血管疾病風(fēng)險因素的患者而言是安全的處方。然而，他汀類藥物的肝毒性可能會不利地導(dǎo)致丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的血液水平升高(Browning J 等人，Hepatology 2006,44:466-471)。對于抗高血壓藥物而言，α -阻斷劑在表現(xiàn)出肝纖維化和脂肪性肝炎的動物模型中顯示出治療功效(Hirose A等人，Ifepatology 2007,45:1375-1381)并且在臨床試驗中在脂肪性肝炎患者中表現(xiàn)出減少肝纖維化的血清因素并具有胰島素致敏作用，由此表現(xiàn)出其治療潛能(Ichikawa Y 等人，Intern Med2007, 46:1331-1336)。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題因此，本發(fā)明旨在提供用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的藥物組合物和使用所述組合物治療NAFLD的方法。解決技術(shù)問題的技術(shù)方案本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療非酒精性脂肪性肝病的藥物組合物，其包含選自下式1、2、3或4表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的活性成分。 式I表不的化合物I是((R) -4- [ (R) _3_氨基_4_ (2，4，5_ 二氟苯基)丁酸基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮)并且公開于韓國專利申請No. 2008-0036052。式2表示的化合物2是西格列汀(sitagliptin)并且以商品名Januvia在市面上銷售；式3表示的化合物3是維格列汀(vildagliptin)并且以商品名Galvus在市面上銷售；式4表示的化合物4被稱作利拉利汀(Iinagliptin)。[式I]
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防或治療非酒精性脂肪性肝病的藥物組合物，其包含選自式I表示的化合物I、西格列汀、維格列汀、利拉利汀或它們的藥學(xué)可接受的鹽的活性成分， [式I]
2.權(quán)利要求I的組合物，其中所述活性成分是式I表示的化合物I或其藥學(xué)可接受的鹽。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述活性成分是化合物I的酒石酸鹽。
4.權(quán)利要求I的組合物，其中所述活性成分是西格列汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述活性成分是磷酸西格列汀。
6.權(quán)利要求I的組合物，其中所述活性成分是維格列汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
7.權(quán)利要求I的組合物，其中所述活性成分是利拉利汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的組合物，其中所述非酒精性脂肪性肝病是由高脂血癥、糖尿病或肥胖癥引起的。
9.權(quán)利要求1-7中任一項的組合物，其中所述非酒精性脂肪性肝病選自單純脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化。
10.用于預(yù)防或治療非酒精性脂肪性肝病的方法，其包括向有此需要的包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥有效量的選自式I表示的化合物I、西格列汀、維格列汀、利拉利汀或它們的藥學(xué)可接受的鹽的活性成分， [式I]
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述活性成分是式I表示的化合物I或其藥學(xué)可接受的鹽。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述活性成分是化合物I的酒石酸鹽。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述活性成分是西格列汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述活性成分是磷酸西格列汀。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述活性成分是維格列汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
16.權(quán)利要求10的方法，其中所述活性成分是利拉利汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
17.權(quán)利要求10-16中任一項的方法，其中所述非酒精性脂肪性肝病是由高脂血癥、糖尿病或肥胖癥引起的。
18.權(quán)利要求10-16中任一項的方法，其中所述非酒精性脂肪性肝病選自單純脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化。
19.式I表示的化合物I、西格列汀、維格列汀、利拉利汀或它們的藥學(xué)可接受的鹽用于制備預(yù)防或治療非酒精性脂肪性肝病的藥物組合物的用途， [式I]
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述活性成分是式I表示的化合物I或其藥學(xué)可接受的鹽。
21.權(quán)利要求20的用途，其中所述活性成分是化合物I的酒石酸鹽。
22.權(quán)利要求19的用途，其中所述活性成分是西格列汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
23.權(quán)利要求22的用途，其中所述活性成分是磷酸西格列汀。
24.權(quán)利要求19的用途，其中所述活性成分是維格列汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
25.權(quán)利要求19的用途，其中所述活性成分是利拉利汀或其藥學(xué)可接受的鹽。
26.權(quán)利要求19-25中任一項的用途，其中所述非酒精性脂肪性肝病是由高脂血癥、糖尿病或肥胖癥引起的。
27.權(quán)利要求19-25中任一項的用途，其中所述非酒精性脂肪性肝病選自單純脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化。
全文摘要
本發(fā)明提供用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的藥物組合物，其包含選自式1表示的化合物1、西格列汀、維格列汀、利拉利汀或它們的藥學(xué)可接受的鹽的活性成分。另外，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療非酒精性脂肪性肝病的方法，其包括向有此需要的包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥有效量的選自式1表示的化合物1、西格列汀、維格列汀、利拉利汀或它們的藥學(xué)可接受的鹽的活性成分。另外，本發(fā)明提供式1表示的化合物1、西格列汀、維格列汀、利拉利汀或它們的藥學(xué)可接受的鹽用于制備預(yù)防或治療非酒精性脂肪性肝病的藥物組合物的用途。
文檔編號A61K31/496GK102883721SQ201180015352
公開日2013年1月16日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月24日
發(fā)明者安國俊, 梁銀京, 趙恩靜, 蔡洧娜, 崔圣賢, 金夏東, 申昌烈, 金美慶, 郭祐寧, 金興載, 孫文虎, 金舜會 申請人:東亞制藥 株式會社