專利名稱：一種穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
穿心蓮系爵床科植物，具有清熱解毒功效，主治泄瀉痢疾、感冒發(fā)熱、咽喉腫痛、口舌生瘡、癰腫瘡瘍。穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心蓮Andrographis Paniculata(Burm.f.)NeeS中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物，是中藥藥用植物穿心蓮的重要提取物和有效活性成份，具有清熱解毒、涼血消腫等功能。
現(xiàn)代藥理研究表明，穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物(如脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯、穿琥寧注射液、蓮必治注射液、病毒凈滴眼液、復(fù)方穿琥寧涂膜劑等)具有消炎解熱抗菌、抗病毒感染、抗腫瘤、抗心血管疾病、免疫刺激、保肝利膽及抗生育等作用，臨床用于上呼吸道炎癥和細(xì)菌性痢疾等癥，臨床也用于菌痢、腸炎、傷寒、呼吸道感染、鉤體病、結(jié)核病、麻風(fēng)病、皮膚感染、肝炎、中耳炎、盆腔炎、絨毛膜上皮癌、亞性葡萄胎、引產(chǎn)、血栓閉塞性脈管炎等。穿心蓮內(nèi)酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式中二萜雙環(huán)母核及其五元內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)為清熱解毒的基本骨架。由于穿心蓮內(nèi)酯化合物難溶于水，目前都采用化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的辦法引進(jìn)親水基團(tuán)制備各種穿心蓮內(nèi)酯鹽制劑。但是，這些藥品改變了穿心蓮內(nèi)酷化合物的結(jié)構(gòu)，因其結(jié)構(gòu)的變化降低了穿心蓮內(nèi)酯的藥物活性作用，而且提高了藥物毒副作用；而穿心蓮全草粗提取物人體直接用藥，成份復(fù)雜且有效成成份生物利用度低。近年來屢有報道，使用穿心蓮提取物制劑(例如穿琥寧制劑)產(chǎn)生不良反應(yīng)的報道。臨床應(yīng)用的蓮必治注射液(亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯)由于亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯具有一個二萜的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，其水溶液對熱不穩(wěn)定，易開環(huán)降解，在貯存過程中不穩(wěn)定，放置一段時間后pH值會明顯降低，同時含量有所下降，從而影響療效，使臨床用藥的質(zhì)量受到影響，給藥物的制備和貯藏帶來不便，同時水溶液運(yùn)輸也存在不便。
專利(申請?zhí)?00310111332和申請?zhí)?00310112722)分別公開了亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯粉針劑的制備方法，以上專利采用常規(guī)工藝將亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯制備成粉針，沒有創(chuàng)造性，雖然在一定程度上提高了穩(wěn)定性，但由于亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯是的加成產(chǎn)物，因此與穿心蓮內(nèi)酯相比其活性、療效、毒副作用有一定影響，且對內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性沒有本質(zhì)改變。專利(申請?zhí)?3111128)公開了一種環(huán)糊精包合穿心蓮內(nèi)酯的方法及其制劑，該專利中用超聲法包合穿心蓮內(nèi)酯，穿心蓮內(nèi)酯用量為3-8g，環(huán)糊精或衍生物用量為10-80g，該范圍跨度比較大，其包合的具體效果也未知，而研究表明不同環(huán)糊精衍生物包合不同藥物時具有較強(qiáng)的選擇性，用量也有顯著差別，而以上用量在說明書中也沒有得到具體體現(xiàn)，從該專利的實(shí)施例中可以看出包合時的羥丙基-β-環(huán)糊精用量為穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精為1∶3到1∶5，但研究表明用羥丙基-β-環(huán)糊精包合藥物時用量在該比例范圍時包合效果比較差，包合率和藥物利用率都極低，而且從該專利實(shí)施例1可以知道該專利半成品穿心蓮內(nèi)酯包合物以溶液狀態(tài)直接與輔料混合制備凍干粉，顯然這不符合中藥注射劑與凍干制劑新藥研究的基本要求，不利于質(zhì)量控制。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本發(fā)明經(jīng)反復(fù)研究，優(yōu)選了穿心蓮內(nèi)酯用羥丙基-β-環(huán)糊精包合的最佳方法及用量，穿心蓮內(nèi)酯包合物與藥用輔料混合制備成凍干粉針劑，本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑具有很好的穩(wěn)定性、溶解度，藥理實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明具有更好的藥理作用。
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、療效顯著的穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑。
本發(fā)明的目的還在于提供該凍干粉針劑的制備方法。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
一、工藝制法(1)取穿心蓮內(nèi)酯，以飽和水溶液法用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合稱取羥丙基-β-環(huán)糊精，加蒸餾水加熱溶解，配成飽和溶液，冷至室溫，按穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10-18的比例加入穿心蓮內(nèi)酯，邊加邊攪拌，攪拌時間2-5小時，溫度控制45℃以下，靜置，離心，濾過，低溫干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯包合物；(2)本發(fā)明的制劑的處方重量份組成為穿心蓮內(nèi)酯包合物為29-60份，藥用輔料為2-11份；(3)按照本發(fā)明制劑處方取穿心蓮內(nèi)酯包合物和藥用輔料混合，加注射用水溶解完全，調(diào)節(jié)pH值為4-6，用0.22um的濾膜過濾，濾液注入西林瓶中，冷凍干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑。
羥丙基-β-環(huán)糊精是近年來應(yīng)用日益廣泛的一種衍生物，與傳統(tǒng)常用的β-環(huán)糊精比較具有水溶性顯著提高，熱穩(wěn)定性好，溶血作用顯著降低的優(yōu)點(diǎn)，且能用于注射制劑，本發(fā)明將水溶性和穩(wěn)定性都較差的穿心蓮內(nèi)酯用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行了包合，可顯著增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，提高藥物在水中溶解度，利于制備凍干粉針劑，采用本發(fā)明制備工藝制備的凍干粉針劑其藥效作用也得到了顯著提高。
二、包合方法的選擇分別取穿心蓮內(nèi)酯采用常用的包合方法飽和水溶液法、超聲法、噴霧干燥法進(jìn)行了比較實(shí)驗(yàn)，并分別測定各組實(shí)驗(yàn)的包合率。
飽和水溶液法將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于蒸餾水中，加熱溶解，制成飽和溶液，冷至室溫，取穿心蓮內(nèi)酯4g加乙醇溶解，按穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精(1∶10)的比例加入的飽和溶液中，邊加邊攪拌，攪拌時間4小時，溫度控制45℃以下，靜置，濾過，低溫干燥，即得。
研磨法取5倍量水與羥丙基-β-環(huán)糊精40g混合，再將穿心蓮內(nèi)4g溶于乙醇中，加入混合物中，在研磨機(jī)中充分研磨5小時，低溫干燥，即得。
超聲波法(參照專利申請?zhí)?3111128公開的方法)；用蒸餾水配制濃度40-60％的乙醇溶液，將穿心蓮內(nèi)酯4g加入到醇溶液中，加熱至60-75℃，使之溶解；羥丙基-β-環(huán)糊精40g與注射用蒸餾水溶解后加入到穿心蓮內(nèi)酯醇溶液中，移至超聲波發(fā)生器中超聲振蕩30-45分鐘，控制溫度45℃以下，靜置，低溫干燥，即得。
噴霧干燥法將羥丙基-β-環(huán)糊精40g溶于水中，加熱溶解成溶液，冷至室溫，取穿心蓮內(nèi)酯4g加乙醇溶解，按穿心蓮內(nèi)酯羥丙基-β-環(huán)糊精(1∶10)的比例加入至的羥丙基-β-環(huán)糊精飽和溶液中，邊加邊攪拌，攪拌0.5小時后，進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥條件為進(jìn)風(fēng)口溫度170℃～180℃，出風(fēng)口溫度70～80C，壓力0.04-0.05MPa，即得。
分別測定以上四種方法所得穿心蓮內(nèi)酯包合物的包合率，結(jié)果見表1。
表1 不同方法包合率比較

由以上試驗(yàn)結(jié)果可知。以上四種方法中在主客體比例相同的情況下，包合率不盡相同，以飽和水溶液法包合率最高，說明穿心蓮內(nèi)酯用飽和水溶液法包合效果較好。
三、包合工藝羥丙基-β-環(huán)糊精最佳用量的確定為了進(jìn)一步篩選本發(fā)明羥丙基-β-環(huán)糊精包合的最佳用量，根據(jù)上述試驗(yàn)用飽和水溶液法以下述試驗(yàn)設(shè)計對包合工藝最佳用量進(jìn)行了進(jìn)一步確定，分別測定包合率和穿心蓮內(nèi)酯利用率，結(jié)果見表2。
穿心蓮內(nèi)酯測定方法參照文獻(xiàn)方法(傅欣彤，周富榮，張利民。高效液相色譜法測定制劑中穿心蓮內(nèi)酯的含量。中國中藥雜志，1995，20(6)351-352)進(jìn)行。
表2 不同羥丙基-β-環(huán)糊精用量包合效果比較

由以上試驗(yàn)結(jié)果可知，羥丙基-β-環(huán)糊精包合穿心蓮內(nèi)酯具有很強(qiáng)的選擇性，客體的投入量對包合率有較大的影響，其中穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精比例為1∶10時比1∶8時包合率顯著提高，繼續(xù)增加比例至1∶18時，包合率都在90％以上，且比較穩(wěn)定，而羥丙基-β-環(huán)糊精比例增加至1∶20后包合率反而降低，因此說明本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯用羥丙基-β-環(huán)糊精包合時的最佳用量為1∶10至1∶18。
四、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥物本發(fā)明凍干粉針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；市售蓮必治注射液(無錫山禾藥業(yè)股份有限公司)。
實(shí)驗(yàn)方法采用加速實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，將市售蓮必治注射液和本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑放置在室溫37℃，相對濕度為75％的條件保存，分別測定蓮必治注射液的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯和本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑穿心蓮內(nèi)酯的含量并同0月比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3
表2 藥物干浸膏與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物干浸膏∶基質(zhì)＝1∶3)

表3 藥物干浸膏與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(藥物干浸膏∶基質(zhì)＝1∶9)

結(jié)論通過上述藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑與蓮必治注射液、穿琥寧注射液比較具有更好的抗菌作用。
2.抗病毒作用實(shí)驗(yàn)方法取小鼠120只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組30只，小鼠用乙醚輕度麻醉后，每鼠滴鼻給予滴度為1∶320鼠肺炎病毒0.04ml，次日腹腔注射給藥，本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑組劑量為50mg/kg，蓮必治注射液組給藥劑量為100mg/kg，穿琥寧注射液組給藥劑量為50 mg/kg，生理鹽水組以0.2ml生理鹽水腹腔注射，連續(xù)給藥7d，觀察20d，記錄動物死亡數(shù)，結(jié)果見表5。
表5 對小鼠感染肺炎死亡率的影響

結(jié)論以上藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑能顯著降低小鼠感染肺炎病毒死亡率，且具有比蓮必治注射液、穿琥寧注射液更好的藥理作用。
3.解熱試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法選取健康新西蘭白兔50只，體重為1000-1250g，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)當(dāng)日測肛溫3次，取平均值作為正常體溫，然后于背部皮下注射5％酵母懸液5ml/kg，5小時后選擇體溫上升0.8℃以上的新西蘭白兔40只，隨機(jī)分為生理鹽水組，蓮必治注射液、穿琥寧注射液、本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑組，每組動物10只。給藥組腹腔注射給藥，本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑組給藥劑量為50mg/kg，蓮必治注射液組給藥劑量為100mg/kg，穿琥寧注射液組給藥劑量為50mg/kg，生理鹽水組給予0.2ml生理鹽水腹腔注射。給藥后分別于1、2、3小時各測體溫1次，比較各組動物體溫下降值的差異，結(jié)果見表6。
表6對新西蘭白兔的解熱作用

注與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01結(jié)論以上藥理試驗(yàn)表明本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑具有較好的解熱作用，且比蓮必治注射液、穿琥寧注射液作用更強(qiáng)。
4.抗炎試驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)方法取健康小鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，分為生理鹽水組、蓮必治注射液組，穿琥寧注射液組，本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑組、給藥組腹腔注射給藥，本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑組給藥劑量為50mg/kg，蓮必治注射液組給藥劑量為100mg/kg，穿琥寧注射液組給藥劑量為50mg/kg，生理鹽水組給予0.2ml生理鹽水腹腔注射，每天給藥1次，共7天，末次給藥1h，用二甲苯棉球接觸小鼠左耳約5s，15分鐘后脫頸椎處死小鼠，剪下雙耳，打孔稱重，計算每組小鼠的耳腫脹度，并求抑制率，結(jié)果見表7。
表7 對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響

注與生理鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01結(jié)論以上藥理試驗(yàn)表明本發(fā)明穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑具有較好的抗炎作用，且比蓮必治注射液、穿琥寧注射液作用更強(qiáng)。
六、制備實(shí)施例實(shí)施例1
(1)取穿心蓮內(nèi)酯50g，采用飽和水溶液法用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合稱取羥丙基-β-環(huán)糊精，加蒸餾水加熱溶解，配成飽和溶液，冷至室溫，按照穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10的比例加入穿心蓮內(nèi)酯，邊加邊攪拌，攪拌時間2小時，溫度控制45℃以下，靜置，離心，濾過，低溫干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯包合物590g；(2)本發(fā)明的制劑的處方為穿心蓮內(nèi)酯包合物590g，甘露醇為60g。
(3)取穿心蓮內(nèi)酯包合物和藥用輔料混合，加注射用水溶解完全，調(diào)節(jié)pH值為4-6，用0.22um的濾膜過濾，濾液注入西林瓶中，冷凍干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑1000瓶。
實(shí)施例2(1)取穿心蓮內(nèi)酯40g，采用飽和水溶液法用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合稱取羥丙基-β-環(huán)糊精，加蒸餾水加熱溶解，配成飽和溶液，冷至室溫，按照穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶15的比例加入穿心蓮內(nèi)酯，邊加邊攪拌，攪拌時間3小時，溫度控制45℃以下，靜置，離心，濾過，低溫干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯包合物600g；(2)本發(fā)明的制劑的處方為穿心蓮內(nèi)酯包合物600g，乳糖50g；(3)取穿心蓮內(nèi)酯包合物和乳糖混合，加注射用水溶解完全，調(diào)節(jié)pH值為4-6，用0.22um的濾膜過濾，濾液注入西林瓶中，冷凍干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑1000瓶。
實(shí)施例3(1)取穿心蓮內(nèi)酯30g，采用飽和水溶液法用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合稱取羥丙基-β-環(huán)糊精，加蒸餾水加熱溶解，配成飽和溶液，冷至室溫，按照穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶18的比例加入穿心蓮內(nèi)酯，邊加邊攪拌，攪拌時間4小時，溫度控制45℃以下，靜置，離心，濾過，低溫干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯包合物550g；(2)本發(fā)明的制劑的處方為穿心蓮內(nèi)酯包合物550g，果聚糖50g；(3)取穿心蓮內(nèi)酯包合物和果聚糖混合，加注射用水溶解完全，調(diào)節(jié)pH值為4-6，用0.22um的濾膜過濾，濾液注入西林瓶中，冷凍干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑1000瓶。
實(shí)施例4(1)取穿心蓮內(nèi)酯30g，采用飽和水溶液法用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合稱取羥丙基-β-環(huán)糊精，加蒸餾水加熱溶解，配成飽和溶液，冷至室溫，按照穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10的比例加入穿心蓮內(nèi)酯，邊加邊攪拌，攪拌時間5小時，溫度控制45℃以下，靜置，離心，濾過，低溫干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯包合物290g；(2)本發(fā)明的制劑的處方為穿心蓮內(nèi)酯包合物290g，甘露醇80g，右旋糖苷30g；(3)取穿心蓮內(nèi)酯包合物和甘露醇、右旋糖苷混合，加注射用水溶解完全，調(diào)節(jié)pH值為4-6，用0.22um的濾膜過濾，濾液注入西林瓶中，冷凍干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑1000瓶。
實(shí)施例5(1)取穿心蓮內(nèi)酯40g，采用飽和水溶液法用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合稱取羥丙基-β-環(huán)糊精，加蒸餾水加熱溶解，配成飽和溶液，冷至室溫，按照穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10的比例加入穿心蓮內(nèi)酯，邊加邊攪拌，攪拌時間3小時，溫度控制45℃以下，靜置，離心，濾過，低溫干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯包合物410g；
(2)本發(fā)明的制劑的處方為穿心蓮內(nèi)酯包合物410g，葡萄糖90g；(3)取穿心蓮內(nèi)酯包合物和葡萄糖混合，加注射用水溶解完全，調(diào)節(jié)pH值為4-6，用0.22um的濾膜過濾，濾液注入西林瓶中，冷凍干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑1000瓶。
實(shí)施例6(1)取穿心蓮內(nèi)酯40g，采用飽和水溶液法用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合稱取羥丙基-β-環(huán)糊精，加蒸餾水加熱溶解，配成飽和溶液，冷至室溫，按照穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶12的比例加入穿心蓮內(nèi)酯，邊加邊攪拌，攪拌時間4小時，溫度控制45℃以下，靜置，離心，濾過，低溫干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯包合物480g；(2)本發(fā)明的制劑的處方為穿心蓮內(nèi)酯包合物480g，甘露醇20g；(3)按照本發(fā)明制劑處方取穿心蓮內(nèi)酯包合物和甘露醇混合，加注射用水溶解完全，調(diào)節(jié)pH值為4-6，用0.22um的濾膜過濾，濾液注入西林瓶中，冷凍干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑1000瓶。
權(quán)利要求
1.一種穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑，其特征在于制劑處方重量份組成為穿心蓮內(nèi)酯包合物29-60份，藥用輔料2-11份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑的制備方法，其特征包括以下步驟(1)取穿心蓮內(nèi)酯，采用飽和水溶液法稱取羥丙基-β-環(huán)糊精，加蒸餾水加熱溶解，配成飽和溶液，冷至室溫，按照穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10-18的比例加入穿心蓮內(nèi)酯，邊加邊攪拌，攪拌時間2-5小時，溫度控制45℃以下，靜置，離心，濾過，低溫干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯包合物；(2)按本發(fā)明制劑處方取穿心蓮內(nèi)酯包合物和藥用輔料混合，加注射用水溶解完全，調(diào)節(jié)pH值為4-6，用0.22um的濾膜過濾，濾液注入西林瓶中，冷凍干燥，得到穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑，其特征在于穿心蓮內(nèi)酯包合物用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合的比例為穿心蓮內(nèi)酯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10-18。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑及其制備方法，其特征在于將穿心蓮內(nèi)酯活性成分，用經(jīng)優(yōu)選的方法和最佳用量的羥丙基－β－環(huán)糊精包合，提高了穿心蓮內(nèi)酯的穩(wěn)定性、溶解度，與藥用輔料混合，制備成凍干粉針劑。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯凍干粉針劑，具有更好的藥理作用。
文檔編號A61P11/00GK1679546SQ20051000489
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月4日
發(fā)明者張海峰 申請人:張海峰