專利名稱：A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品和保存肉毒毒素效價(jià)的方法，更確切地說，涉及利用右旋糖溶液的A型肉毒毒素的新液態(tài)產(chǎn)品和保存A型肉毒毒素效價(jià)的方法。肉毒毒素(botulinumtoxin)是肉毒桿菌(Clostridum botulinum)病毒產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，非可逆地附在突觸前神經(jīng)終端，以抑制神經(jīng)接合部分泌乙醢膽堿，從而阻止肌肉的收縮，即起肌肉松弛的效果。另外，肌肉被露在毒素后2天之內(nèi)在其外側(cè)開始造出附隨的無髓鞘神經(jīng)分支，這些神經(jīng)分支在肌肉纖維的周圍形成新的肌肉神經(jīng)接合?；谶@個(gè)理由，為了保持理想的臨床效果，每隔3-6個(gè)月需要反復(fù)注射?；谶@些藥理性質(zhì)，目前肉毒毒素的肌肉注射使用在各種神經(jīng)肌肉疾病，且其應(yīng)用范圍正在逐步擴(kuò)大。于免疫學(xué)上的特征，肉毒毒素存在八種(A，B，Cl，C2，D，E，F(xiàn)，G)血清型 (serotype)，據(jù)報(bào)道其中A型的效果最好，且本發(fā)明是涉及A型肉毒毒素的新液態(tài)產(chǎn)品和保存A型肉毒毒素效價(jià)的方法。背境技術(shù)肉毒毒素是人類知曉的最致命的自然生物學(xué)作用劑。肉毒毒素的定量注入，例如利用在以提供肌肉麻痹而治療過于敏感的骨骼肌為特征的神經(jīng)肌肉性障礙，并以A型肉毒毒素治療的癥狀有面部痙攣、成人疾病痙攣性斜頸、肛裂、眼瞼痙攣、腦性麻痹、頸部肌張力異常、偏頭痛、斜視、顳顎關(guān)節(jié)障礙及各種肌肉痙攣等。近來使用在如皺紋、面部肌肉痙攣、收縮治療及面部整形等。到現(xiàn)在為止，作為如皺紋、肌肉張力、偏頭痛、汗液分泌過多、以及上述癥狀等的各種臨床癥狀治療劑的現(xiàn)有肉毒毒素，尤其為了長(zhǎng)時(shí)間保持A型肉毒毒素產(chǎn)品的保存期限，添加白蛋白或明膠等的穩(wěn)定劑后以凍干粉的形態(tài)上市銷售。然而，上述粉末形態(tài)的現(xiàn)有產(chǎn)品在臨床上必須以生理食鹽水加以稀釋后放入注射器才能使用。因此，上述現(xiàn)有產(chǎn)品的使用不只麻煩，在以生理食鹽水稀釋的過程中發(fā)生污染和誤差的可能性高，并含有從人的血清中提取的白蛋白蛋白質(zhì)或從牛中提取的明膠蛋白質(zhì)而不能完全排除被愛滋病、瘋牛病等病毒交叉感染的可能性，此外，蛋白質(zhì)的含量越是增力口，發(fā)生抗體形成或過敏反應(yīng)的可能性也隨著增加而在臨床對(duì)患者使用時(shí)，存在不能確保100%安全性的問題。此外，使用上述現(xiàn)有產(chǎn)品時(shí)，必須以生理食鹽水稀釋，但因稀釋后其效價(jià)繼續(xù)減少(稀釋同時(shí)效價(jià)約減少50% )，必須在稀釋后4小時(shí)內(nèi)使用，更是因效價(jià)不穩(wěn)定而存在其治療結(jié)果不一致的問題。而且，改進(jìn)上述現(xiàn)有技術(shù)問題的技術(shù)已經(jīng)揭示在韓國(guó)專利申請(qǐng)第10-2008-0049914號(hào)，但在上述韓國(guó)專利申請(qǐng)第10-2008-0049914號(hào)揭示的“改進(jìn)肉毒毒素穩(wěn)定性的藥物學(xué)液體構(gòu)成”是由肉毒毒素、多乙氧基醚20 (polysorbate 20)、及蛋氨酸、依需要選擇的異白氨酸組成，因其由多種成分組成，不只提高制造成本，且構(gòu)成成分中還包含多乙氧基醚20環(huán)境荷爾蒙，由此確定實(shí)際廣品很難上市。

發(fā)明內(nèi)容
以解決上述現(xiàn)有技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供以右旋糖溶液為穩(wěn)定劑及保存劑添加在A型肉毒毒素，使A型肉毒毒素的效價(jià)不會(huì)減少，且以100%的效價(jià)長(zhǎng)期保存的方法。本發(fā)明的另一目的是不以白蛋白或明膠蛋白質(zhì)作為穩(wěn)定劑而完全排除被病毒交叉感染的可能性。此外，本發(fā)明的另一目的是提供不使用對(duì)人體有害的多乙氧基醚20環(huán)境荷爾蒙，而使用對(duì)人體無害的右旋糖溶液作為穩(wěn)定劑及保存劑的A型肉毒毒素。

此外，本發(fā)明的另一目的是以右旋糖溶液作為天然防腐劑及穩(wěn)定劑，使A型肉毒毒素在液態(tài)狀態(tài)下效價(jià)沒有任何減少，并在2-8 °C低溫下可長(zhǎng)期保管分銷促成商業(yè)化。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人經(jīng)長(zhǎng)久多次反復(fù)實(shí)驗(yàn)，使用對(duì)人體無害的右旋糖溶液作為穩(wěn)定劑及保存劑，并確認(rèn)能使A型肉毒毒素的效價(jià)能長(zhǎng)期保存不變，從而完成本發(fā)明。本發(fā)明的主要特點(diǎn)是在A型肉毒毒素上添加右旋糖溶液。在本發(fā)明的特點(diǎn)是用作穩(wěn)定劑及保存劑的右旋糖溶液濃度是6_12%，較佳是8-10%。根據(jù)本發(fā)明提供的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品是在A型肉毒毒素上添加右旋糖溶液，并以右旋糖溶液接觸含有上述A型肉毒毒素的容器內(nèi)壁一邊慢慢添加，一邊混合溶解來制造的。根據(jù)本發(fā)明提供的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品的特點(diǎn)是每A型肉毒毒素IOOunit含右旋糖溶液2-6ml，較佳是3 5ml。根據(jù)本發(fā)明提供的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品的特點(diǎn)是在治療疾病時(shí)，為了緩和疼痛依需要可包含例如利多卡因、丁卡因、地布卡因、或普魯哌卡因(provacaine)等麻醉劑。根據(jù)本發(fā)明，第一特點(diǎn)，在A型肉毒毒素的制造步驟中，添加右旋糖溶液可生產(chǎn)使用液態(tài)產(chǎn)品；第二特點(diǎn)，A型肉毒毒素和右旋糖溶液生產(chǎn)成套裝產(chǎn)品，治療時(shí)可混合溶解兩種產(chǎn)品使用；第三特點(diǎn)，現(xiàn)有的A型肉毒毒素產(chǎn)品(保妥適)，以右旋糖溶液稀釋使用，可避免效價(jià)的減少；尤其是稀釋使用后的剩余產(chǎn)品，并不減少效價(jià)，可長(zhǎng)期保管使用。據(jù)此，根據(jù)本發(fā)明的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品，因以右旋糖溶液作為穩(wěn)定劑及保存劑添加于A型肉毒毒素，其效價(jià)不會(huì)減少且保持100%不變，具有長(zhǎng)期(12-15個(gè)月)保管的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明，因?yàn)椴灰园椎鞍谆蛎髂z等蛋白質(zhì)作為穩(wěn)定劑，具有制造時(shí)可完全排除被愛滋病、瘋牛病等病毒交叉感染的可能性之優(yōu)點(diǎn)。另外，根據(jù)本發(fā)明，A型肉毒毒素和右旋糖溶液以液態(tài)產(chǎn)品形式生產(chǎn)保存，治療時(shí)無須借助生理食鹽水可直接使用，不僅具有容易使用的優(yōu)點(diǎn)，還具有可避免在現(xiàn)有技術(shù)上以生理食鹽水稀釋過程中減少效價(jià)的優(yōu)點(diǎn).在本發(fā)明使用的右旋糖溶液作為天然防腐劑及穩(wěn)定劑，具有使A型肉毒毒素在液態(tài)狀態(tài)下效價(jià)沒有任何減少且在2-8°C低溫下可長(zhǎng)期(12-15個(gè)月)保管分銷，且保持效價(jià)不變，治療結(jié)果均無偏差保持一定的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明，A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品不僅構(gòu)成簡(jiǎn)單，且治療時(shí)不須使用如生理食鹽水的溶媒，其具有使用容易且生產(chǎn)成本便宜的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明具有在A型肉毒毒素的制造步驟中，添加右旋糖溶液可容易生產(chǎn)液態(tài)產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)；A型肉毒毒素和右旋糖溶液生產(chǎn)成套裝產(chǎn)品，治療時(shí)可混合兩種產(chǎn)品使用的優(yōu)點(diǎn)；及現(xiàn)有的A型肉毒毒素產(chǎn)品(保妥適)，以右旋糖溶液稀釋使用，可避免效價(jià)的減少；尤其是稀釋使用后的剩余產(chǎn)品，并不減少效價(jià)，可長(zhǎng)期保管使用的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品和保存肉毒毒素效價(jià)的方法，更確切地說，涉及利用右旋糖溶液的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品和保存A型肉毒毒素效價(jià)的方法。本發(fā)明的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品，以A型肉毒毒素和右旋糖溶液構(gòu)成為特點(diǎn)，且 藥物治療時(shí)，根據(jù)疾病為了緩和疼痛可多包含例如利多卡因、丁卡因、地布卡因、或普魯哌卡因(provacaine)等麻醉劑。本發(fā)明的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品包含的右旋糖是輸液，對(duì)人體無害的成分，且以類似體液的滲透壓濃度制造，使得注射時(shí)減少疼痛亦可防止肌肉組織的損傷。另外，右旋糖是自然防腐劑及保存劑，并具有穩(wěn)定蛋白質(zhì)的作用，使得A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品的效價(jià)不會(huì)減少而可長(zhǎng)期保管分銷。此外，本發(fā)明不添加為了保持現(xiàn)有A型肉毒毒素產(chǎn)品的保存期限而使用的白蛋白或明膠等的穩(wěn)定劑，不僅可完全排除交叉感染的可能性，并省略以現(xiàn)有生理食鹽水稀釋的過程，亦可完全避免稀釋過程中發(fā)生的效價(jià)減少及污染。本發(fā)明的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品的特點(diǎn)是每A型肉毒毒素IOOunit含右旋糖溶液2-6ml，較佳是3-5ml，且右旋糖溶液的濃度是6_12 %，較佳是8_10 %。一般來講，肉毒毒素以凍干的狀態(tài)銷售，在臨床上使用A型肉毒毒素時(shí)，對(duì)能使用的期限制造商建議以0. 9%的生理食鹽水稀釋后4小時(shí)之內(nèi)使用，其理由是時(shí)間過后A型肉毒毒素的效價(jià)會(huì)減少，不能取得期待的效果?？墒茿型肉毒毒素昂貴，對(duì)患者使用的量也不多，在實(shí)際臨床上的實(shí)情是冷藏保管1-2周使用。因此，本發(fā)明考慮這些實(shí)情研究開發(fā)，結(jié)果了解了省略以生理食鹽水稀釋的現(xiàn)有技術(shù)過程，提供只有A型肉毒毒素和右旋糖溶液溝成本發(fā)明的液態(tài)產(chǎn)品，且效價(jià)保持100%不變且可長(zhǎng)期保管一年以上(例如12個(gè)月至15個(gè)月)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，詳細(xì)說明于下文。實(shí)施例I(A型肉毒毒素液態(tài)產(chǎn)品的制造)在A型肉毒毒素添加右旋糖溶液，并均勻混合溶解，準(zhǔn)備老鼠實(shí)驗(yàn)，在每A型肉毒毒素IOOunit添加10%右旋糖溶液5ml制造A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品。(A型肉毒毒素液態(tài)產(chǎn)品的效價(jià)評(píng)價(jià))對(duì)如上述制造根據(jù)本發(fā)明的A型肉毒毒素液態(tài)產(chǎn)品，經(jīng)過一定時(shí)間后，評(píng)價(jià)了其效價(jià)。肉毒毒素的單位以u(píng)nit表示,這是指腹腔注射老鼠的致死量(L/D 50)。Iunit表示以I老鼠單位(lmouse unit)重20g老鼠致死率50%的效價(jià)。
按80只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物每次10只，把根據(jù)本發(fā)明制造的A型肉毒毒素液態(tài)產(chǎn)品，依即時(shí)、2周后、4周后、8周后、16周后、24周后、48周后、60周后，分別在老鼠腹腔內(nèi)注射2unit(0. 2ml)后評(píng)價(jià)效價(jià)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)各情況效價(jià)均沒有減少且保持100%不變。此外，把用后剩余的本發(fā)明的液態(tài)產(chǎn)品，以上述相同的方法做實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)效價(jià)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)效價(jià)一樣的毫無減少。上述結(jié)果是由于本發(fā)明中以穩(wěn)定劑及保存劑添加的右旋糖溶液的獨(dú)特作用，是明確的重大發(fā)明。實(shí)施例2本實(shí)施例是顯示本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)效果的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本實(shí)驗(yàn)分成對(duì)照I群、實(shí)驗(yàn)I群(現(xiàn)有技術(shù))、實(shí)驗(yàn)2群(本發(fā)明)及對(duì)照2群做如下實(shí)驗(yàn)，在各實(shí)驗(yàn)群10只老鼠中72小時(shí)后評(píng)價(jià)死亡的個(gè)數(shù)。(實(shí)驗(yàn)I、老鼠腹腔注射Iunit) 對(duì)照I群實(shí)例，在老鼠腹腔注射生理食鹽水0. Iml,結(jié)果10只老鼠中72小時(shí)后死亡的個(gè)數(shù)是零(0);實(shí)驗(yàn)I群(現(xiàn)有技術(shù))實(shí)例，注射以生理食鹽水稀釋的保妥適(botox) Iunit (0. Iml),結(jié)果死亡個(gè)數(shù)是零(0);實(shí)驗(yàn)2群(本發(fā)明)實(shí)例,注射以10%右旋糖溶液稀釋的A型肉毒毒素Iunit (0. Iml)，結(jié)果死亡個(gè)數(shù)是4只；對(duì)照2群實(shí)例，注射10%右旋糖溶液0. 1ml，結(jié)果死亡個(gè)數(shù)是零(0)。(實(shí)驗(yàn)2、老鼠腹腔注射2unit)對(duì)照I群實(shí)例，在老鼠腹腔注射生理食鹽水0. 2ml，結(jié)果10只老鼠中72小時(shí)后死亡的個(gè)數(shù)是零；實(shí)驗(yàn)I群實(shí)例，注射以生理食鹽水稀釋的保妥適2unit (0. 2ml)，結(jié)果死亡個(gè)數(shù)是4只；實(shí)驗(yàn)2群實(shí)例，注射以10%右旋糖溶液稀釋的A型肉毒毒素2unit (0. 2ml)，結(jié)果死亡個(gè)數(shù)是10只；對(duì)照2群實(shí)例，注射10%右旋糖溶液0. 2ml，結(jié)果死亡個(gè)數(shù)是零。(實(shí)驗(yàn)3、把實(shí)驗(yàn)2中使用的溶液在4°C冷藏保管2周后，老鼠腹腔注射2unit)對(duì)照I群實(shí)例，在老鼠腹腔注射生理食鹽水0. 2ml，結(jié)果10只老鼠中72小時(shí)后死亡的個(gè)數(shù)是零；實(shí)驗(yàn)I群實(shí)例，注射以生理食鹽水稀釋的保妥適2unit (0. 2ml)，結(jié)果死亡個(gè)數(shù)是零；實(shí)驗(yàn)2群實(shí)例，注射以10%右旋糖溶液稀釋的A型肉毒毒素2unit (0. 2ml)，結(jié)果死亡個(gè)數(shù)是10只；對(duì)照2群實(shí)例，注射10%右旋糖溶液0. 2ml，結(jié)果死亡個(gè)數(shù)是零。實(shí)施例3(額頭皺紋治療效果的比較實(shí)驗(yàn))適用部位現(xiàn)有產(chǎn)品(以生理食鹽水2ml稀釋現(xiàn)有保妥適的溶液)實(shí)例，在人的右眉毛內(nèi)側(cè)上眉角處上方2. 5cm的位置設(shè)定注射刺入點(diǎn)的部位及由此注射刺入點(diǎn)向外劃延長(zhǎng)線在距3cm的位置再設(shè)定一個(gè)注射刺入點(diǎn)的部位；本發(fā)明的產(chǎn)品(以10%右旋糖溶液4ml稀釋A型肉毒毒素的溶液)實(shí)例，在人的左眉毛處以上述同樣的方式在設(shè)定注射刺入點(diǎn)的部位。注射方法現(xiàn)有產(chǎn)品(以生理食鹽水2ml稀釋現(xiàn)有保妥適的溶液)實(shí)例，把上述溶液在上述右額頭上設(shè)定的兩個(gè)注射刺入點(diǎn)分別注射2. 5unit (0. 05ml)，且垂直于皮膚表面以2-3mm的深度實(shí)施注射；本發(fā)明的產(chǎn)品(以10%右旋糖溶液4ml稀釋A型肉毒毒素的溶液)實(shí)例，以與上述現(xiàn)有產(chǎn)品的注射方法相同的方法，把上述本發(fā)明的產(chǎn)品在上述左額頭上設(shè)定的兩個(gè)注射刺入點(diǎn)分別注射I. 25unit(0. 05ml)(第I次注射)。然后，在治療效果充分顯示的2周后，比較左右額頭皺紋的治療效果，且第I次注射的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表I。6個(gè)月后，把現(xiàn)有產(chǎn)品(以生理食鹽水2ml重新稀釋現(xiàn)有保妥適的溶液)在右額頭上的上述兩個(gè)注射刺入點(diǎn)分別注射2. 5unit(0. 05ml);把第I次注射使用剩余的本發(fā)明的產(chǎn)品，經(jīng)6個(gè)月在4°C冷藏保管，在左額頭上設(shè)定的上述兩個(gè)注射刺入點(diǎn)分別注射
I.25unit (0. 05ml)(第2次注射)。然后，2周后比較左右額頭皺紋減少的效果，且第2次注射(第I次注射后6個(gè)月)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表I。再過6個(gè)月后(即12個(gè)月后)，把現(xiàn)有產(chǎn)品(以生理食鹽水2ml重新稀釋現(xiàn)有保妥適的溶液)在右額頭上的上述兩個(gè)注射刺入點(diǎn)分別注射2. 5unit (0.05ml);把第I次注射使用剩余的本發(fā)明的產(chǎn)品，經(jīng)12個(gè)月在4°C冷藏保管，在左額頭上設(shè)定的上述兩個(gè)注射刺入點(diǎn)分別注射I. 25unit (0. 05ml)(第3次注射)。然后，2周后比較左右額頭皺紋減少的效果，且第3次注射(第I次注射后12個(gè)月)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表I。
表I
使用的溶液使用的溶液右側(cè)(；現(xiàn)有左右側(cè)治療效__(右額頭)__(左額頭)產(chǎn)品)效果果比較
現(xiàn)有產(chǎn)品本發(fā)明的產(chǎn)品笛^ (以生理食鹽水(以10%右旋糖溶皺紋減少效果^ ^ m 2ml稀釋現(xiàn)有保液4ml稀釋A型肉良好 @ #__妥適的溶液)毒毒素的溶液)___
^ ,第I次注射時(shí)皺紋減少效果
(兎I次汪射后同上/擊m千,丨、片、亦^同等
使用剩余的裕攸良好 6個(gè)月)_____
^,第I次注射時(shí)皺紋減少效果
r±使用剩余的猶良好_
12個(gè)月)_____皺紋減少效果分類分類成無效果、效果不足、效果良好、效果過多4個(gè)等級(jí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià) I、左側(cè)相對(duì)于右側(cè)使用了 50 %的效價(jià)，但左右側(cè)的臨床治療效果相同。通常，注射
I.25unit時(shí)效果不足但以10%右旋糖溶液稀釋的本發(fā)明產(chǎn)品顯出良好的臨床效果。這就證明右旋糖溶液是保持A型肉毒毒素效價(jià)100%的強(qiáng)力穩(wěn)定劑。2、以10%右旋糖溶液稀釋的本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)6個(gè)月、12個(gè)月后顯出與初次同等的效果。這就證明右旋糖溶液不僅是穩(wěn)定劑，而且也是保存劑，把這些結(jié)合到A型肉毒毒素的技術(shù)性構(gòu)成及技術(shù)性思想是本發(fā)明的特點(diǎn)。3、以生理食鹽水稀釋的現(xiàn)有方法稀釋時(shí)，做完稀釋就立即減少50%的效價(jià)且再繼續(xù)減少至經(jīng)過2周后，在臨床上不能使用。以上所述對(duì)本發(fā)明做了詳細(xì)的說明，并非限制本發(fā)明于此，故舉凡運(yùn)用本發(fā)明的思想及范圍所為之多種變形，均應(yīng)同理包含于本發(fā)明之專利范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品，在含有A型肉毒毒素的容器里添加右旋糖溶液，每A型肉毒毒素IOOunit以6-12%右旋糖溶液2-6ml的量接觸上述容器的內(nèi)壁一邊添加，一邊混合溶解，使A型肉毒毒素保持100%的效價(jià)不變，并具有12-15個(gè)月的保存期間。
2.如權(quán)利要求I所述的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品，還包含如利多卡因、丁卡因、布比卡因、普魯哌卡因或地布卡因的麻醉劑。
3.如權(quán)利要求I所述的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品，其中，上述A型肉毒毒素和上述右旋糖溶液生產(chǎn)成套裝產(chǎn)品，使用時(shí)混合溶解兩種產(chǎn)品。
4.使用為A型肉毒毒素的穩(wěn)定劑及保存劑的右旋糖溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品及保存肉毒毒素效價(jià)的方法，更確切地說，涉及利用右旋糖溶液的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的A型肉毒毒素的液態(tài)產(chǎn)品與現(xiàn)有的A型肉毒毒素產(chǎn)品不同，其特點(diǎn)是為了保持保存期間不添加如白蛋白或明膠等的穩(wěn)定劑而完全排除被愛滋病、瘋牛病等病毒交叉感染的可能性；使用時(shí)省略了以生理食鹽水稀釋的過程而沒有污染并保持100％的效價(jià)不變，使得治療結(jié)果一致；且不含現(xiàn)有液態(tài)產(chǎn)品制造時(shí)所使用的環(huán)境荷爾蒙而非常安全。
文檔編號(hào)A61K31/445GK102793661SQ20121012752
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2012年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月25日
發(fā)明者咸鐘旭 申請(qǐng)人:咸鐘旭