專利名稱：注射用順苯磺阿曲庫銨的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體地，本發(fā)明涉及一種注射用順苯磺阿曲庫銨及其制備方法。背 景技術
順苯磺酸阿曲庫銨是新型芐異喹啉類中效非去極化肌松藥，是阿曲庫銨10種同分異構體的一種，具有與阿曲庫銨相似的肌松效應、代謝過程和維庫溴銨的優(yōu)點。順苯磺阿曲庫銨是苯磺酸阿曲庫銨單一異構體，具有與苯磺酸阿曲庫銨相似的肌松效應和代謝方式，但其肌松作用強度約為阿曲庫銨的3倍，且不釋放組胺，心血管反應小，是較為理想的中時效非去極化肌松藥。順苯橫酸阿曲庫銨(Cisatracurium Besilate)的化學名稱為(IR，I’R，2R，2’R)-2, 2’-[I, 5_戍二基雙[氧(3_氧-3,1-丙二基)]]雙[I-(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-I，2，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-2-甲基異喹啉]二苯磺酸鹽，分子式=C65H82N2O18S2，分子量1243. 49。順苯磺阿曲庫銨文獻報道的合成路線是以消旋四氫罌粟堿為起始物，經拆分得到R-四氫罌粟堿，然后1，5_戊撐二丙稀酸酯反應得到(lR，l’R)-2，2’-(3，ll-二氧代-4，10-二氧雜-1，13-亞十三基)-雙[12，3，4-四氫-6，7-二甲氧基-I-(3，4-二甲氧基)芐基]異喹啉草酸鹽，最后與苯磺酸甲酯反應，產物經柱層析得(1R，1’R，2R，2’R)-苯磺酸阿曲庫銨。該路線合成順苯磺阿曲庫銨的關鍵在于R-四氫罌粟堿的光學純度和最后一步(IR, I，R)-2, 2，-(3,11- _-氧代 ~4,10- _.氧雜-1,13-亞十二基)_ 雙[12,3,4-四氧-6，7-二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)芐基]異喹啉草酸鹽與苯磺酸甲酯反應的選擇性。該路線的生產成本高,反應收率低,污染較大。Derek A hill 等在專利 W092/00965、US5453510 和 US5556987 中描述了一種順苯磺酸阿曲庫銨的制備方法。但其使用的中間體R-四氫罌粟堿-N-乙酰-L-亮氨酸鹽手性純度不高，異構體亦會同R-四氫罌粟堿進行一些列類似反應產生雜質進入到產品中，該專利中沒有明確地指出從產品中分離這些雜質的方法，所得到的順苯磺酸阿曲庫銨的質量差，且收率差。ARAD, oded等在WO 2009/057086A1報道了一種不使用柱層析精制來獲取順苯磺
酸阿曲庫銨的方法，其方法為了增加產品的穩(wěn)定性將苯磺酸根置換為四氟硼酸根，進行多次的重結晶后再用交換樹脂將四氟硼酸根轉換為苯磺酸根。雖然方法不使用柱層析步驟，但這種方法需要多次重結晶而耗費大，收率低，工業(yè)化難度大。因此，本領域中需要一種新的制備順苯磺阿曲庫銨的方法，特別是制備注射用順苯磺阿曲庫銨的方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種制備順苯磺阿曲庫銨的方法，具體地，其包括以下步驟(1)將四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于水中，用NaOH溶液調節(jié)至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得產物I ;
(2)將所述產物I溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反應30分鐘，冷卻至室溫后加入乙醚，放置析晶，過濾，濃縮濾液至干得到白色固體產物2 ;
(3)將所述產物2溶于水中，用NaOH溶液調節(jié)至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯層，減壓蒸除溶劑得黃色油狀的產物3 ；
(4)將所述產物3與丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，攪拌升溫反應，反應完畢后加甲苯攪拌并濃縮，濃縮物過硅膠柱，洗脫，收集第一點的洗脫液，濃縮得淺黃色油狀產物4 ；
(5)向所述產物4中加入苯磺酸甲酯，室溫攪拌過夜，反應液加入甲苯和水，攪拌10分鐘，將反應液轉移至分液漏斗中，分取水層，甲苯層用水洗滌，合并水層，水層用甲苯洗滌， 用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶劑后攪拌下滴加至無水乙醚中，析出固體，過濾，無水乙醚洗滌，真空干燥，得白色固體產物5 ;以及
(6)對所述產物5進行硅膠柱層析，收集所需產物點洗脫液，蒸去溶劑，加適量水溶解，用苯磺酸調節(jié)PH為3. 5，凍干，得白色固體的順苯磺阿曲庫銨。在進一步的實施方式中，所述步驟(4)中使用的洗脫液為氯仿-甲醇(20 :1)。在進一步的實施方式中，所述步驟(6)中使用的洗脫液為二氯甲烷甲醇(9 1)。在進一步的實施方式中，所述方法還包括將獲得的順苯磺阿曲庫銨配制成注射劑的步驟。本發(fā)明還提供了根據上述制備方法獲得的注射用順苯磺阿曲庫銨。本發(fā)明提供了一種注射用順苯磺阿曲庫銨，其通過以下步驟制備得到
(1)將四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于水中，用NaOH溶液調節(jié)至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得產物I ;
(2)將所述產物I溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反應30分鐘，冷卻至室溫后加入乙醚，放置析晶，過濾，濃縮濾液至干得到白色固體產物2 ；
(3)將所述產物2溶于水中，用NaOH溶液調節(jié)至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯層，減壓蒸除溶劑得黃色油狀的產物3 ；
(4)將所述產物3與丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，攪拌升溫反應，反應完畢后加甲苯攪拌并濃縮，濃縮物過硅膠柱，洗脫，收集第一點的洗脫液，濃縮得淺黃色油狀產物4 ；
(5)向所述產物4中加入苯磺酸甲酯，室溫攪拌過夜，反應液加入甲苯和水，攪拌10分鐘，將反應液轉移至分液漏斗中，分取水層，甲苯層用水洗滌，合并水層，水層用甲苯洗滌，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶劑后攪拌下滴加至無水乙醚中，析出固體，過濾，無水乙醚洗滌，真空干燥，得白色固體產物5 ；
(6)對所述產物5進行硅膠柱層析，收集所需產物點洗脫液，蒸去溶劑，加適量水溶解，用苯磺酸調節(jié)PH為3. 5，凍干，得白色固體的順苯磺阿曲庫銨；以及
(7)將制得的固體的順苯磺阿曲庫銨配制成注射劑。在進一步的實施方式中，所述步驟(4)中使用的洗脫液為氯仿-甲醇(20 :1)。在進一步的實施方式中，所述步驟(6)中使用的洗脫液為二氯甲烷甲醇(9:1)。以下實施例僅是用于說明本發(fā)明的代表性的實施方式，本發(fā)明的保護范圍不限于此。
實施例實施例I :R_四氫罌粟堿鹽的合成 該步驟的反應式為
權利要求
1.一種注射用順苯磺阿曲庫銨，其通過以下步驟制備得到 (1)將四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于水中，用NaOH溶液調節(jié)至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得產物I ; (2)將所述產物I溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反應30分鐘，冷卻至室溫后加入乙醚，放置析晶，過濾，濃縮濾液至干得到白色固體產物2 ; (3)將所述產物2溶于水中，用NaOH溶液調節(jié)至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯層，減壓蒸除溶劑得黃色油狀的產物3 ； (4)將所述產物3與丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，攪拌升溫反應，反應完畢后加甲苯攪拌并濃縮，濃縮物過硅膠柱，洗脫，收集第一點的洗脫液，濃縮得淺黃色油狀產物4 ； (5)向所述產物4中加入苯磺酸甲酯，室溫攪拌過夜，反應液加入甲苯和水，攪拌10分鐘，將反應液轉移至分液漏斗中，分取水層，甲苯層用水洗滌，合并水層，水層用甲苯洗滌，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶劑后攪拌下滴加至無水乙醚中，析出固體，過濾，無水乙醚洗滌，真空干燥，得白色固體產物5 ; (6)對所述產物5進行硅膠柱層析，收集所需產物點洗脫液，蒸去溶劑，加適量水溶解，用苯磺酸調節(jié)PH為3. 5，凍干，得白色固體的順苯磺阿曲庫銨；以及 (7)將制得的固體的順苯磺阿曲庫銨配制成注射劑。
2.根據權利要求I所述的注射用順苯磺阿曲庫銨，其特征在于，所述步驟(4)中使用的洗脫液為氯仿-甲醇(20 :1)。
3.根據權利要求I所述的注射用順苯磺阿曲庫銨，其特征在于，所述步驟(6)中使用的洗脫液為二氯甲烷甲醇(9:1)。
4.一種制備順苯磺阿曲庫銨的方法，其包括以下步驟 (1)將四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于水中，用NaOH溶液調節(jié)至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得產物I ; (2)將所述產物I溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反應30分鐘，冷卻至室溫后加入乙醚，放置析晶，過濾，濃縮濾液至干得到白色固體產物2 ； (3)將所述產物2溶于水中，用NaOH溶液調節(jié)至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯層，減壓蒸除溶劑得黃色油狀的產物3 ； (4)將所述產物3與丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，攪拌升溫反應，反應完畢后加甲苯攪拌并濃縮，濃縮物過硅膠柱，洗脫，收集第一點的洗脫液，濃縮得淺黃色油狀產物4 ； (5)向所述產物4中加入苯磺酸甲酯，室溫攪拌過夜，反應液加入甲苯和水，攪拌10分鐘，將反應液轉移至分液漏斗中，分取水層，甲苯層用水洗滌，合并水層，水層用甲苯洗滌，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶劑后攪拌下滴加至無水乙醚中，析出固體，過濾，無水乙醚洗滌，真空干燥，得白色固體產物5 ;以及 (6)對所述產物5進行硅膠柱層析，收集所需產物點洗脫液，蒸去溶劑，加適量水溶解，用苯磺酸調節(jié)PH為3. 5，凍干，得白色固體的順苯磺阿曲庫銨。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟(4)中使用的洗脫液為氯仿-甲醇(20 :1)。
6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟(6)中使用的洗脫液為二氯甲烷甲醇(9:1)。
7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，還包括將獲得的順苯磺阿曲庫銨配制成注射劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體地，本發(fā)明提供了一種注射用順苯磺阿曲庫銨及其制備方法。本發(fā)明的方法具有穩(wěn)定可靠，產物雜質含量低，對環(huán)境的污染小的特點。
文檔編號A61K9/00GK102898370SQ201210446799
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月11日 優(yōu)先權日2012年11月11日
發(fā)明者陸文娟, 隋巍峰, 李勵, 謝麗華 申請人:蘇州二葉制藥有限公司