專利名稱：二氮雜二環(huán)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列的N-取代的二氮雜二環(huán)化合物、采用這些化合物選擇性控制哺乳動(dòng)物神經(jīng)遞質(zhì)釋放的方法，以及包含所述化合物的藥用組合物。
背景技術(shù)：
選擇性控制化學(xué)突觸傳遞的化合物能用于治療與突觸傳遞功能失常有關(guān)的疾病。 這種應(yīng)用緣于對(duì)突觸前或突觸后化學(xué)傳遞的控制。對(duì)突觸化學(xué)傳遞的控制又為調(diào)節(jié)突觸膜興奮性的直接結(jié)果。膜興奮性的突觸前控制是活性化合物對(duì)神經(jīng)末梢中存在的細(xì)胞器和酶直接作用的結(jié)果，所述細(xì)胞器和酶用于合成、儲(chǔ)存和釋放神經(jīng)遞質(zhì)以及主動(dòng)再攝取過程。膜興奮性的突觸后控制是活性化合物對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)作用敏感的胞質(zhì)細(xì)胞器影響的結(jié)果。對(duì)化學(xué)突觸傳遞有關(guān)過程的解釋有助于更全面地說明本發(fā)明的潛在應(yīng)用。(化學(xué)突觸傳遞的更全面說明參考Hoffman等，“神經(jīng)傳遞自主及軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)”，Goodmanand Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第 9 版，J. G. Hardman,L. E. Limbird, P. B. Molinoff, R. ff. Ruddon和k. Goodman Gilman,主編，Pergamon Press, NewYock, (1996)，pp.105—139)。一般化學(xué)突觸傳遞起始于使突觸連接的跨膜電位去極化而超過閾值的刺激，所述閾值以上刺激能誘發(fā)神經(jīng)軸突全或無動(dòng)作電位。動(dòng)作電位傳導(dǎo)至神經(jīng)末端，離子流激活帶動(dòng)轉(zhuǎn)移過程，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)分泌而“傳遞”至突觸后細(xì)胞。這些從中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中接受神經(jīng)遞質(zhì)形式信息的細(xì)胞被稱之為“可興奮細(xì)胞”?？膳d奮細(xì)胞為例如神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞和腺體。根據(jù)特定神經(jīng)遞質(zhì)突觸后電位的性質(zhì)以及其它神經(jīng)遞質(zhì)存在的程度，神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)可興奮細(xì)胞的作用可引起興奮性或抑制性突觸后電位(分別為EPSP或IPSP)。特定的神經(jīng)遞質(zhì)是產(chǎn)生興奮作用還是抑制作用主要取決于突觸后膜(即可興奮細(xì)胞)打開的離子通道。EPSP—般由膜的局部去極化作用而產(chǎn)生，緣于對(duì)陽離子(特別是Na+和K+)通透性增加，而IPSP是由膜興奮性穩(wěn)定和超極化而引起，緣于對(duì)主要小離子(包括K+和CD通透性增加。例如，神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿通過打開對(duì)Na+和K+的通透性通道而在骨骼肌匯合處興奮。在其它突觸中，如心臟細(xì)胞，乙酰膽堿可具有抑制作用，主要原因是K+傳導(dǎo)性增加。本發(fā)明化合物的生物作用是對(duì)乙酰膽堿受體特定亞型的調(diào)節(jié)結(jié)果。因此，重要的是要弄清兩種受體亞型之間的差別。這兩種不同的乙酰膽堿受體亞家族被稱為煙堿性乙酰膽堿受體和毒蕈堿性乙酰膽堿受體。(見前面引用的書Goodman and Gilman, ThePharmacological Basis of Therapeutics)。這些受體亞型的作用通過兩種完全不同類別的第二信使系統(tǒng)介導(dǎo)。當(dāng)煙堿性乙酰膽堿受體被激活時(shí)，其作用是特定細(xì)胞外離子(如Na+、K+和Ca++)通過神經(jīng)元膜的流量增力口。相反，毒蕈堿性乙酰膽堿受體激活導(dǎo)致含有復(fù)合分子(如G-蛋白和磷酸肌醇酯)的細(xì)胞內(nèi)系統(tǒng)變化。因此，煙堿性乙酰膽堿受體激活的生物作用不同于毒蕈堿性乙酰膽堿受體激活的生物作用。相似地，抑制煙堿性乙酰膽堿受體還產(chǎn)生其它生物作用，其也與毒蕈堿性乙酰膽堿受體抑制產(chǎn)生的生物作用不同。如上所述，影響化學(xué)突觸傳遞的藥物化合物涉及的兩個(gè)主要位置是突觸前膜和突觸后膜。涉及突觸前位置的藥物作用可通過突觸前受體介導(dǎo)，所述受體對(duì)相同分泌結(jié)構(gòu)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)起反應(yīng)(即通過自身受體)；或者可通過對(duì)另一類神經(jīng)遞質(zhì)起反應(yīng)的突觸前受體介導(dǎo)(即通過異位受體)。涉及突觸后膜位置的藥物作用模擬內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)作用，或抑制內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后受體的相互作用。調(diào)節(jié)突觸后膜興奮性的藥物典型實(shí)例為神經(jīng)肌肉阻斷劑，其與骨骼肌上的煙堿性乙酰膽堿-門控通道受體作用，例如，競(jìng)爭(zhēng)(穩(wěn)定)劑，如箭毒，或者去極化劑，如琥珀酰膽堿。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，突觸后細(xì)胞可具有作用于它的許多神經(jīng)遞質(zhì)。這使得很難了解控制給定細(xì)胞所需的化學(xué)突觸傳遞的準(zhǔn)確凈平衡。盡管如此，通過設(shè)計(jì)選擇性僅影響一種突觸前-受體或突觸后-受體的化合物，可調(diào)節(jié)所有其它輸入的凈平衡。顯然，對(duì)CNS紊亂中化學(xué)突觸傳遞了解越多，越容易設(shè)計(jì)出治療所述疾病的藥物。了解特定神經(jīng)遞質(zhì)在CNS中如何作用可幫助預(yù)測(cè)可用某些CNS活性藥物治療的疾病。例如，廣泛認(rèn)為多巴胺是人和動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)。Roth和Elsworth在“Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons，，，PsychopharmacoloRy The Fourth Generation of ProRress, F. E. Bloom and D. J. Kuofer 主編，Raven Press,NY, 1995, pp 227-243中綜述了多巴胺多方面的藥理作用。帕金森氏病患者主要喪失黑質(zhì)紋狀體途徑含多巴胺的神經(jīng)元，結(jié)果導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)控制明顯喪失。已發(fā)現(xiàn)用多巴胺模擬物替代多巴胺缺乏的治療策略以及給予可調(diào)節(jié)多巴胺釋放和其它神經(jīng)遞質(zhì)的藥物具有治療效果(前面弓I用的書 “Parkinson Disease，，，PsychopharmacoIory The Fourth Generation ofProgress, pp 1479-1484)0目前正在尋找新的選擇性神經(jīng)遞質(zhì)控制劑，希望找出一或多種能用于嚴(yán)重但尚未能有效控制的疾病狀態(tài)或表現(xiàn)模型的化合物。例如，癡呆癥，如見于阿耳茨海默氏病或帕金森氏病的癡呆，仍然基本上不能治愈。慢性酒精中毒和尼古丁戒斷癥狀涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)方面的問題，行為疾病注意力缺陷障礙(ADD)同樣如此。治療這些疾病及相關(guān)疾病的專一藥劑目前很少或不存在。有關(guān)具有神經(jīng)元煙堿受體選擇性膽堿能配體作用的化合物作為CNS-活性劑的可能應(yīng)用(即控制化學(xué)突觸傳遞)的更全面的討論，可見美國(guó)專利5，472，958，該專利公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考?，F(xiàn)有的乙酰膽堿激動(dòng)劑在治療上述病癥上是不理想的。例如，上述化合物藥動(dòng)學(xué)較差(如檳榔堿和煙堿)、效用差且缺乏選擇性(如煙堿)、CNS滲透性差(如氨甲酰膽堿)或口服生物利用度低(如煙堿)。另外，其它藥物具有許多不需要的中樞激動(dòng)作用，包括低體溫、運(yùn)動(dòng)降低(hypo I ο como t i on)、震顫和外周副作用，包括瞳孔縮小、流淚、排便和心動(dòng)過速(Benowitz 等，Nicotine Psychopharmacology, S. ffonnacott, M. A. H. Russell,&I.P.Stolerman 主編，Oxford University Press, Oxford,1990, pp.112-157 ；和M. Davidson,等，Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini 和 R. Becker,ed. ；Taylor & Francis New York, 1988 ；pp 333-336)。Williams等報(bào)道應(yīng)用膽堿能通道調(diào)節(jié)劑治療帕金森氏病和阿耳茨海默氏病(M. Williams 等，“Beyond the Tobacco Debate Dissecting Out the TherapeuticPotential of Nicotine，，，Exp. Opin. Invest. Drugs 5, pp. 1035-1045 (1996))。Salin-Pascual等報(bào)道用煙堿貼劑治療對(duì)非吸煙抑郁癥患者的短期改善。R. J. Salin-Pascual 等“Antidepressant Effect of Fransdermal Nicotine Patchesin Non-Smoking Patients with Major Depression”，J. Clin.Psychiatry, v.57pp.387-389(1996)。WO 94/08922介紹了增強(qiáng)認(rèn)知功能的吡啶醚化合物。美國(guó)專利申請(qǐng)08/474，537和08/485，537介紹某些取代吡啶醚化合物以及也作用于煙堿性乙酰膽堿受體以刺激或抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放的其他化合物。W096/31475介紹某些3-取代吡啶衍生物，據(jù)稱它們作為乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑可用于各種疾病。盡管某些上述參考文獻(xiàn)提及其中所述化合物或類似物對(duì)控制疼痛的潛在應(yīng)用，但是本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，下面所示的式I化合物具有驚人的 、意想不到的 鎮(zhèn)痛作用。此外，膽堿能通道調(diào)節(jié)劑可用于治療疼痛。一直以來尋找更強(qiáng)、更有效的疼痛控制劑或鎮(zhèn)痛劑是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要研究目的。眾多醫(yī)學(xué)疾病和病癥產(chǎn)生疼痛，疼痛為疾病或病癥的部分。緩解疼痛是緩解或治療整個(gè)疾病或病癥的主要方面。疼痛及其可能的緩解還與各個(gè)患者的精神狀態(tài)和身體狀況有關(guān)。一種疼痛緩解劑或者一類疼痛緩解劑可能對(duì)特定患者或者患者群無效，使得需要尋找為有效鎮(zhèn)痛劑的其它化合物或藥物。阿片類和非阿片類藥物是兩類主要的鎮(zhèn)痛劑(Day, A.和Urban, L.，Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.，36 :253-280,1996)。阿片類，例如嗎啡，作用于大腦的阿片樣物質(zhì)受體，阻止大腦和脊髓疼痛信號(hào)傳遞(Cherney，N. I.，Drug, 51 :713_737，1996)。阿片類如嗎啡存在濫用和成癮傾向。非阿片類如非留體抗炎藥物(NSAID)通常但不是唯一地阻斷產(chǎn)生前列腺素，以防止促進(jìn)疼痛信號(hào)傳遞大腦的神經(jīng)末梢敏化(Dray等，Trends in Pharmacol. Sci. , 15 190-197,1994 ；Carty, T. J.和 Marfat, A. , “C0X_2Inhibitors. Potential for reducingNSAID side-efects in treating inflammatory diseases，，，Emerging Drugs Prospectfor Improved Medicines, (ff. C. Bowman, J. D. Fitzgerald 和 J. B. Taylor,主編)，AsheyPublications Ltd. , London, Chap. 19.，pp. 391411)。大多數(shù)的常用非處方藥物(OTC)NSAID也常常伴有至少一種副作用或其它副作用，例如胃潰瘍或胃痛。例如，還知道NSAID如阿斯匹林引起胃和十二指腸刺激和潰瘍。已經(jīng)證實(shí)，主要治療適應(yīng)癥非鎮(zhèn)痛的某些化合物有效控制某些類型的疼痛。它們屬于鎮(zhèn)痛輔助劑，包括三環(huán)抗抑郁藥物(TCA)和某些抗痙攣劑如加巴噴丁(Williams等，J. Med. Chem. (1999)，42，1481-1500)。上述藥物的確切機(jī)制不完全清楚，但是將其愈來愈多用于治療疼痛，尤其是用于治療創(chuàng)傷、輻射或疾病引起的神經(jīng)損傷性疼痛。本發(fā)明化合物是新的，可用于治療疼痛，也可用于治療上述疾病和醫(yī)學(xué)病癥。本發(fā)明化合物也可用于與阿片類如嗎啡、非甾體抗炎藥物如阿斯匹林、三環(huán)抗抑郁藥物或抗驚厥藥如加巴噴丁或普加巴林聯(lián)合用藥，用于治療本文所述疾病和醫(yī)學(xué)病癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開N-取代的二氮雜二環(huán)化合物、使用這些化合物選擇性控制哺乳動(dòng)物中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的方法、控制哺乳動(dòng)物疼痛的方法以及含有這些化合物的藥用組合物。更詳細(xì)地講，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥物前體
I I
I其中A 選自共價(jià)鍵、CH2、CH2CH2 和 CH2CH2CH2 ；B選自CH2和CH2CH2,前提是當(dāng)A為CH2CH2CH2時(shí)，則B為CH2 ； Y選自共價(jià)鍵、CH2和CH2CH2 ；Z選自共價(jià)鍵、CH2和CH2CH2,前提是當(dāng)Y為CH2CH2時(shí)，則Z為共價(jià)鍵，再一前提是當(dāng)Z為CH2CH2時(shí)，則Y為共價(jià)鍵；R1 選自
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3 R# ,^ R4 , I W R* , N R4 ρ
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I φ；R3選自氧、焼基和齒素；R4選自氧、焼氧基、焼基、氣基、齒素和硝基；R5選自氫I、鏈稀基、焼氧基、焼氧基焼氧基、焼氧基焼基、焼氧基擬基、焼氧基擬基焼基、焼基、焼基擬基、焼基擬基氧基、焼硫基、鏈塊基、M基、M基焼基、M基擬基、M基羰基烷基、氨基磺?；?、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲?；?、甲?；榛?、齒代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、巰基烷基、硝基、5-四唑基、-NR6SO2R7. -C(NR6)NR7R8、-CH2C (NR6) NR7R8、-C (NOR6) R7、-C (NCN) R6、-C (NNR6R7) R8、-S (O) 20R6 和-S (O) 2R6 ；R6. R7和R8獨(dú)立選自氫和烷基；以及R9選自氫^、焼氧基擬基、焼基、氣基、氣基焼基、氣基擬基焼基、節(jié)氧基擬基、氛基焼基、二氫-3-吡啶基羰基、羥基、羥烷基和苯氧基羰基。
具體實(shí)施例方式在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，公開了式I化合物，其中R1選自
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥物前體
2.權(quán)利要求I的化合物，其中 R1選自
3.權(quán)利要求I的化合物，它為式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥物前體
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2,并且R1為
6.權(quán)利要求5的化合物，它選自(順式)-6- (3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(順式)_6_ (6-氯-3-卩比唳基)-3,6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚燒；(IR，5S) -6- (3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(IR，5S) -6- (5-溴-3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(1S，5R) -6- (6-氯-3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(1S,5R) -6-(3-吡啶基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(IR，5S) -6- (6-氯-3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(1S，5R) -6- (5-乙炔基-3-吡啶基)-3,6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(1S,5R) -6-(5-乙烯基-3-吡啶基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷；5-[(lS，5R)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚 _6_ 基]煙酰腈；(_)(順式)_6_ (5-溴-3-卩比唳基)-3,6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚燒；(順式)_6_ (5-溴-3-卩比唳基)-3,6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚燒；(lS，5R)-6-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；2-溴-5-[(IR，5S)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚-6 基]煙酰腈；(IR，5S) -6- (5-乙炔基-3-吡啶基)-3,6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(IR，5S) -6- (5,6- 二氯-3-吡啶基)_3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(lS，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷；(順式)-6- (5,6- 二氯-3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(IR，5S) -6- (5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(1S,5R) -6-(5-甲氧基-3-吡啶基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷；(順式)_6_ (6-溴-5-甲氧基-3-卩比唳基)-3,6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚燒；(IR，5S) -6- (6-氯-5-甲基-3-吡啶基)_3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(IS, 5R) -6- (6-氯-5-甲基-3-吡啶基)_3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷； (順式)_6_ (6-氯-5-甲基-3-卩比唳基)-3,6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚燒； (IR，5S) -6- (6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷； (lS，5R)-6-(6-溴-5-甲氧基-3-吡啶基)_3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷； (順式)-6- (5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷； (IR，5S) -6- (5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷； (IR，5S) -6- (5-疊氮基-3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷。
7.權(quán)利要求5的化合物，它為5-[(IR，5S)-3，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚_6_基]煙酰月青。
8.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為CH2,Z為共價(jià)鍵。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為CH2,Z為共價(jià)鍵，并且 R1為
10.權(quán)利要求9的化合物，它選自 (IR，5R) -6- (6-氯-3-吡啶基)-2，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷； (IR，5R) -6- (3-吡啶基)-2，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷。
11.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為CH2CH2,Z為共價(jià)鍵。
12.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為CH2,Z為CH2。
13.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2CH2。
14.權(quán)利要求3的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2CH2,并且R1為
15.權(quán)利要求14的化合物，它選自 (順式)-8- (3-吡啶基)-3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷； (順式)_8_ (6-氯-3-卩比唳基)-3,8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]羊燒； (1S，6R)-(順式)-8- (6-氯-3-吡啶基)-3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷； (_)(順式)_8_ (6-氯-3-卩比唳基)-3,8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]羊燒； 5-[(IR，6S)-3，8-二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛 _8_ 基]煙酰腈； (lS，6R)-5-[3，8-二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛 _8_ 基]煙酰腈； (1S,6R) -8-(5-甲氧基-3-吡啶基)_3，8-二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷； (順式)_8_ (5-甲氧基-3-批唳基)-3,8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]羊燒； (IR，6S) -8- (5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷； (順式)_8_ (6-氯-5-甲基-3-批唳基)-3,8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]羊燒；(IS, 6R) -8- (6-氯-5-甲基-3-吡啶基)_3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷； (IR，6S) -8- (6-氯-5-甲基-3-吡啶基)_3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷； (1S，6R) -8- (3-吡啶基)-3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷； (IR，6S) -8- (3-吡啶基)-3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷； (順式)-8- (5,6- 二氯-3-吡啶基)-3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷； (lS，6R)-8-(5，6-二氯-3-吡啶基)_3，8-二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷； (IR，6S) -8- (5,6- 二氯-3-吡啶基)_3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷。
16.權(quán)利要求I的化合物，它為式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥物前體
17.權(quán)利要求16的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵，并且R1為
19.權(quán)利要求18的化合物，它為(IR，5R)-2-(3-吡啶基)-2，6-二氮雜二環(huán)[3.2.0]庚燒。
20.權(quán)利要求16的化合物，其中Y為CH2,Z為共價(jià)鍵。
21.權(quán)利要求16的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2。
22.權(quán)利要求16的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2,并且R1為
23.權(quán)利要求22的化合物，它選自 (順式)-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-b]吡咯； (順式)-1_ (6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氫吡咯并[3，4-b]吡咯； (3&1 ，6&1 )-1-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-b]吡咯； (3&1 ，6&1 )-1-(3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-b]吡咯； (3aS，6aS)-l-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4_b]吡咯； (3&5，6&5)-1-(3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-b]吡咯； 5-((3aR，6aR)_六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_1(2Η)_基)煙酰腈； (3&5，6&5)-1-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-b]吡咯； 5-((3aS，6aS)_六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_1(2Η)_基)煙酰腈。
24.權(quán)利要求16的化合物，其中Y為CH2CH2,Z為共價(jià)鍵。
25.權(quán)利要求16的化合物，其中Y為CH2,Z為CH2。
26.權(quán)利要求16的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2CH2。
27.權(quán)利要求I的化合物，它為式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥物前體
28.權(quán)利要求27的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵。
29.權(quán)利要求27的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵，并且R1為
30.權(quán)利要求29的化合物，它選自(順式)-3- (3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷；(順式)_3_ (6-氯-3-卩比唳基)-3,6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚燒；5-[(IR，5R)-3，6-二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚 _3_ 基]煙酰腈；(IR，5R) -3- (6-氯-3-吡啶基)-3，6- 二氮雜二環(huán)[3. 2. O]庚烷。
31.權(quán)利要求27的化合物，其中Y為CH2,Z為共價(jià)鍵。
32.權(quán)利要求27的化合物，其中Y為CH2,Z為共價(jià)鍵，并且R1為
33.權(quán)利要求32的化合物，它選自(順式)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-b]吡咯；(3&16&1 )-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(6-氯-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4_b]吡咯；(3&1 ，6&10-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4_b]吡咯；(3&5，6&5)-5-(5，6-二氯-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4_b]吡咯；(3aS, 6aS)-5-(6-氣-5-甲基-3-卩比唳基)八氧卩比略并[3,4_b]卩比略；(3aR, 6aR) _5_ (6_氣_5_甲基-3-卩比唳基)八氧卩比略并[3,4_b]卩比略；(3&16&1 )-5-(3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-甲氧基_3_吡啶基)八氫吡咯并[3，4_b]吡咯；(3&5，6&5)-5-(3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5_(5-溴_3_吡啶基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aS，6aS)-5-(5-甲氧基_3_吡啶基)八氫吡咯并[3，4_b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-乙炔基_3_吡啶基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5_(5-溴_3_吡啶基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；5-((3aR，6aR)-六氫吡咯并[3，4_b]吡咯-5(1H)-基)煙酰腈；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲氧基_3_吡啶基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；5-((3aR，6aR)_六氫吡咯并[3,4-b]吡咯_5 (IH)-基)-2-溴煙酰腈；(3aR，6aR)-5-(5-乙烯基_3_吡啶基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-甲基_3_吡啶基)八氫吡咯并[3，4_b]吡咯；(3aR, 6aR)-5-(6-溴-5-氯-3-卩比唳基)八氫卩比咯并[3,4_b]卩比咯；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-甲基_3_吡啶基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；(3aR，6aR)-5-(5-乙基_3_吡啶基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；[5-((3aR，6aR)_六氫吡咯并[3，4_b]吡咯_5 (IH)-基)-2-溴-3-吡啶基]甲醇；(3aR，6aR)-5-(6-溴-5-乙烯基-3-吡啶基)八氫吡咯并[3,4-b]吡咯；[5-((3aR，6aR)_六氫吡咯并[3,4-b]吡咯_5 (IH)-基)-2-溴-3-吡啶基]乙腈；(3aR，6aR)-5-[6-溴-5-(甲氧基甲基)_3_吡啶基]八氫吡咯并[3，4_b]吡咯。
34.權(quán)利要求27的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2。
35.權(quán)利要求27的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2,并且R1為
36.權(quán)利要求35的化合物，它選自(順式)-2-(3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；(順式)-2_甲基-5-(3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-氯-3-卩比唳基)八氫卩比咯并[3,4-c]卩比咯；(順式)-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-甲基八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(3-喹啉基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-羥基-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(5-乙氧基-3-卩比唳基)八氫卩比咯并[3,4-c]卩比咯；(順式)-2-(5-丙氧基-3-批唳基)八氫批咯并[3,4-c]批咯；(順式)-2-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；(順式)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)八氫吡咯并[3，4-c]吡咯；(順式)_2_[5_(2, 2, 2-二氟乙氧基)-3-卩比唳基]八氫卩比咯并[3,4-c]卩比咯。
37.權(quán)利要求27的化合物，其中Y為CH2CH2,Z為共價(jià)鍵。
38.權(quán)利要求27的化合物，其中Y為CH2CH2,Z為共價(jià)鍵，并且R1為
39.權(quán)利要求38的化合物，它選自(順式)-6-(6-氯-3-卩比卩定基)八氫-IH-卩比咯并[3，4_b]卩比唳；(順式)_6_(3_卩比卩定基)八氫-IH-卩比咯并[3,4-b]卩比唳。
40.權(quán)利要求27的化合物，其中Y為CH2,Z為CH2。
41.權(quán)利要求I的化合物，它為式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥物前體
42.權(quán)利要求41的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵。
43.權(quán)利要求41的化合物，其中Y為CH2,Z為共價(jià)鍵。
44.權(quán)利要求41的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2。
45.權(quán)利要求41的化合物，其中Y為CH2CH2,Z為共價(jià)鍵。
46.權(quán)利要求41的化合物，其中Y為CH2,Z為CH2。
47.權(quán)利要求41的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2CH2。
48.權(quán)利要求I的化合物，它為式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥物前體
49.權(quán)利要求48的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵。
50.權(quán)利要求48的化合物，其中Y為CH2,Z為共價(jià)鍵。
51.權(quán)利要求48的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2。
52.權(quán)利要求48的化合物，其中Y為CH2CH2,Z為共價(jià)鍵。
53.權(quán)利要求48的化合物，其中Y為CH2,Z為CH2。
54.權(quán)利要求48的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2CH2。
55.權(quán)利要求I的化合物，它為式VII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥物前體
56.權(quán)利要求55的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵。
57.權(quán)利要求55的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵，并且R1為
58.權(quán)利要求57的化合物，它選自(順式)-3- (3-吡啶基)-3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷；(順式)-3- (6-氯-3-卩比唳基)-3,8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]羊燒； (IR，6S) -3- (6-氯-3-吡啶基)-3，8- 二氮雜二環(huán)[4. 2. O]辛烷； (順式)_5_[3,8- 二氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-3-基]煙酰腈。
59.權(quán)利要求55的化合物，其中Y為CH2,Z為共價(jià)鍵。
60.權(quán)利要求55的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵，并且R1為
61.權(quán)利要求60的化合物，它為(順式)-6-(3-吡啶基)八氫-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶。
62.權(quán)利要求55的化合物，其中Y為CH2CH2,Z為共價(jià)鍵。
63.權(quán)利要求I的化合物，它為式VIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥物前體
64.權(quán)利要求63的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵。
65.權(quán)利要求63的化合物，其中Y為CH2,Z為共價(jià)鍵。
66.權(quán)利要求63的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2。
67.權(quán)利要求I的化合物，它為式IX化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥物前體
68.權(quán)利要求67的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為共價(jià)鍵。
69.權(quán)利要求67的化合物，其中Y為CH2,Z為共價(jià)鍵。
70.權(quán)利要求67的化合物，其中Y為共價(jià)鍵，Z為CH2。
71.—種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
72.一種選擇性控制哺乳動(dòng)物神經(jīng)遞質(zhì)釋放的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求I化合物。
73.一種治療疾病的方法，其中所述疾病通過控制需要這種治療的宿主哺乳動(dòng)物的神經(jīng)遞質(zhì)釋放而獲得改善，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求I化合物。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述疾病選自阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、注意力不集中性多動(dòng)癥、抑郁癥、戒煙綜合征、Tourette氏綜合征以及精神分裂癥。
75.權(quán)利要求73的方法，其中所述病癥為疼痛。
76.一種治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求I化合物和非留體消炎藥及藥學(xué)上可接受的載體。
77.一種治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求I的化合物和阿片樣物質(zhì)及藥學(xué)上可接受的載體。
78.一種治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求I化合物和三環(huán)抗抑郁藥及藥學(xué)上可接受的載體。
79.一種治療哺乳動(dòng)物疼痛的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求I化合物和抗驚厥劑及藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及二氮雜二環(huán)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性劑、下式(I)化合物、其藥用組合物以及所述組合物用于控制哺乳動(dòng)物突觸傳遞的用途(煙堿性乙酰膽堿受體配體)。
文檔編號(hào)A61K31/4545GK102863441SQ20121035091
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2001年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月27日
發(fā)明者M·R·施林普夫, K·R·蒂特杰, R·B·圖彭斯, 紀(jì)建國(guó), A·巴沙, W·H·布涅爾萊, J·F·達(dá)南, J·M·佩斯, K·B·西普皮 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司