專利名稱：胰高血糖素樣肽-2(glp-2)的類似物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)的類似物及其制備方法和在預(yù)防和治療例如胃腸相關(guān)病癥以及減輕化學(xué)療法和放射性療法的副作用中的用途。
背景技術(shù)：
GLP-2屬于胰高血糖素原衍生肽類(proglucagon-derived peptide, P⑶P),是胰高血糖素原(proglucagon,PG)被激素原轉(zhuǎn)化酶(prohormone convertase,PC)降解的產(chǎn)物之一，由腸道L內(nèi)分泌細(xì)胞合成和釋放，并受攝食、神經(jīng)和內(nèi)分泌等因素調(diào)節(jié)。
GLP-2能夠特異性地刺激腸粘膜的生長，增強(qiáng)腸粘膜損傷后的再生；抑制腸粘膜上皮細(xì)胞和隱窩細(xì)胞的凋亡；增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞基底側(cè)對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 (glucosetransporter-2, GLUT2)的表達(dá),促進(jìn)腸消化和吸收功能；抑制胃腸動力和胃酸分泌；增強(qiáng)腸粘膜屏障功能；增加腸道血供。除了對正常腸粘膜的營養(yǎng)和促生長作用外，GLP-2還能加速腸粘膜損傷后的再生修復(fù)。GLP-2可以顯著促進(jìn)小腸大部切除后殘留腸段粘膜的適應(yīng)性增生反應(yīng)，使腸管直徑、隱窩深度、絨毛高度、腸粘膜DNA及蛋白質(zhì)含量明顯增加GLP-2對腸黏膜的修復(fù)作用及維持腸道功能的作用機(jī)制是通過許多不同的途徑進(jìn)行的.在生理狀況下，GLP-2通過抑制胃腸道分泌和胃腸道蠕動來促進(jìn)腸道營養(yǎng)的運(yùn)輸，增加腸道血流量以及促進(jìn)隱窩細(xì)胞增殖，同時(shí)也加強(qiáng)腸道的屏障功能，抑制隱窩細(xì)胞的凋亡。GLP-2是由33個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽，分子量3900道爾頓，氨基酸序列在哺乳動物具有高度保守性，是具有如下序列的多肽H-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-I le-Asn-Trp-Leu-I le-Gln-Thr-Lys-I Ie-Thr-Asp-OH0 GLP-2 在循環(huán)中二酰肽肽酶IV(DPPIV)的作用下氨基末段迅速裂解失去活性，并通過腎臟代謝。由于DPPIV的酶解作用，GLP-2的半衰期大約為7分鐘(Tavares等,Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab. 2000,278 :134-139)。盡管GLP-2表現(xiàn)出的小腸特異性以及其具有的有益藥理效果已經(jīng)引起人們的重視，但是相對于內(nèi)源性DPPIV的低穩(wěn)定性，極大地限制了 GLP-2的用途。W09739031公開了一種GLP-2的類似物，將2位丙氨酸取代為甘氨酸，提高肽的穩(wěn)定性。CN101171262公開了一種GLP-2類似物，是將野生型序列8、16、24和/或28位中的一個(gè)或多個(gè)位置的氨基酸替換，和/或31至33位氨基酸缺失得到的，有助于提高多肽的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種GLP-2的類似物，與野生GLP-2相比，具有更穩(wěn)定的化學(xué)特性，更長的半衰期，同時(shí)仍然保留具有類似于GLP-2的生物活性。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種GLP-2的類似物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求I所述的GLP-2的類似物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
3.如權(quán)利要求2所述的GLP-2的類似物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
4.一種制備權(quán)利要求3所述GLP-2的類似物的方法，其特征在于 (I)制備具有下述結(jié)構(gòu)的物質(zhì)
5.如權(quán)利要求4的方法，其特征在于，步驟(I)通過固相合成技術(shù)制備。
6.如權(quán)利要求5的方法，其特征在于，步驟(I)采用Fmoc保護(hù)的固相合成技術(shù)。
7.如權(quán)利要求4的方法，其特征在于，步驟(2)的催化劑是釕催化劑。
8.如權(quán)利要求7的方法，其特征在于，所述的釕催化劑是GrubbsIst。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的GLP-2的類似物在治療在制備預(yù)防、治療胃和腸相關(guān)病癥的藥物中的用途。
10.如權(quán)利要求9的用途，其特征在于，所述的胃和腸相關(guān)病癥包括吸收不良綜合征、炎性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸損傷、傳染性腸炎、感染性腸炎、由于化療或放療引起的小腸損傷、營養(yǎng)不良。
11.一種藥物組合物，包括有效量的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的GLP-2的類似物和藥學(xué)可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的GLP-2的類似物及其制備方法，與天然GLP-2相比，本發(fā)明的化合物的化學(xué)穩(wěn)定性得以提高，同時(shí)保留了天然GLP-2的藥理活性。本發(fā)明的GLP-2類似物具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)
文檔編號A61K38/26GK102924589SQ20111023017
公開日2013年2月13日 申請日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月11日
發(fā)明者李湘 申請人:杭州中肽生化有限公司