專利名稱：一種埃索美拉唑鎂微型片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑鎂微型片劑的組成及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著我國(guó)社會(huì)發(fā)展，環(huán)境變遷，人口結(jié)構(gòu)以及人們生活方式的變化，主要因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等因素引起的消化性潰瘍發(fā)病率逐漸增高，成為一種常見病和多發(fā)病，給患者帶來(lái)極大的痛苦，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降?；谝陨显?，消化性潰瘍的治療在臨床上越來(lái)越受到關(guān)注和重視，因此開發(fā)生產(chǎn)安全、有效的抗消化性潰瘍藥物已受到關(guān)注，并成為目前藥物研究開發(fā)的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)即H+/K+-ATP酶抑制劑，其抑酸作用強(qiáng)，特異性高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)久。胃酸分泌的最后步驟是胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換。PPIs阻斷了胃酸分泌的最后通道，與以往臨床應(yīng)用的抑制胃酸藥物-H2受體拮抗劑相比較，作用位點(diǎn)不同且有著不同的特點(diǎn)，即夜間的抑酸作用好、起效快，抑酸作用強(qiáng)且時(shí)間長(zhǎng)、服用方便，所以能抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。埃索美拉唑?yàn)閵W美拉唑的S-異構(gòu)體，是全球首個(gè)異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑，通過(guò)特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵減少胃酸分泌。由阿斯利康公司研制開發(fā)，2000年最先以埃索美拉唑鎂的口服制劑在瑞典上市，2003年該公司又開發(fā)了本品注射劑，同樣在瑞典上市，本品口服制劑及注射劑目前已在全球80多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。2002年在中國(guó)獲批上市，2003年在全國(guó)上市。埃索美拉唑?qū)YP2C19依賴性小，在血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小，生物利用度和血藥濃度比奧美拉唑高，半衰期延長(zhǎng)至2h以上，因此，藥效比奧美拉唑高而持久，抑酸能力也強(qiáng)于蘭索拉唑或雷貝拉唑，同時(shí)還具有夜間酸抑制能力強(qiáng)，藥效呈現(xiàn)時(shí)間劑量依賴性的特點(diǎn)。埃索美拉唑在小腸內(nèi)吸收，口服后吸收比較一致，個(gè)體差異小，對(duì)療效的預(yù)測(cè)性好，也是優(yōu)于奧美拉唑之處。埃索美拉唑鎂腸溶片常與抗菌藥物聯(lián)合使用，組成三聯(lián)或四聯(lián)療法，治療消化道潰瘍。其活性成分為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠苯并咪唑-I-基鎂，為三水合物，結(jié)構(gòu)式如下
fH3
PcVtch3 2+
- h埃索美拉唑鎂溶解度差，且對(duì)酸不穩(wěn)定，因此生物利用度不高，從而影響了藥物服用的效果，對(duì)患者來(lái)說(shuō)順應(yīng)性差。本發(fā)明通過(guò)制備埃索美拉唑微型片劑并對(duì)其進(jìn)行包衣，進(jìn)而與藥用輔料制備成片劑的技術(shù)使得埃索美拉唑鎂能夠避免胃酸的破壞作用，并且藥物從微型片劑中逐步緩慢釋放，也大大減輕了對(duì)胃腸道的刺激作用，減少了胃腸道的不良反應(yīng)。同時(shí)，埃索美拉唑鎂的溶解度增加，藥物吸收增加，提高了藥物生物利用度。本發(fā)明提供的制備方法簡(jiǎn)單，可行，重現(xiàn)性好，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種呈圓柱形空間形狀的埃索美拉唑鎂微片制劑，微型片劑的高為I 3mm，直徑為I 3mm。微型片劑中活性成分埃索美拉唑鎂的含量為I 5mg。微型片劑還包括填料，合適的填料為微晶纖維素。本發(fā)明中適宜地包括5 6mg的填料。微型片劑還包括助流劑，合適的助流劑包括膠體二氧化硅和滑石。本發(fā)明中適宜地含有O. 05 O. Img的助流劑。 微型片劑還包括潤(rùn)滑劑。合適的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。本發(fā)明適宜地含有O. 05 O. 08mg的潤(rùn)滑劑。微型片劑可包衣，所使用的腸溶包衣材料為甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100)。本發(fā)明適宜地含有I I. 5mg的腸溶包衣材料腸溶包衣材料中還可包括增塑劑，本發(fā)明中包括的增塑劑可幫助涂膜過(guò)程中膜的形成，如乙?；鶛幟仕崛阴セ驒幟仕崛阴ァ１景l(fā)明中適宜地包括O. 05 O. OSmg的增塑劑。腸溶包衣材料還可包括助流劑。本發(fā)明中助流劑可消除涂膜過(guò)程中的粘連，如高嶺土或單硬脂酸甘油酯。本發(fā)明中適宜地包括O. I O. 15mg的助流劑。腸溶包衣材料還可包括表面活性劑。本發(fā)明中表面活性劑可提供均勻的膜混合物，如聚乙二醇或者聚山梨醇酯。本發(fā)明適宜地包括O. I O. 2mg的表面活性劑。本發(fā)明還提供了埃索美拉唑鎂微型片劑的制備方法將藥物與賦形劑混合并使用50% W/W純凈水造粒。研磨干燥的顆粒以獲得100 300微米的粒度D50，并與賦形劑混合，壓成片劑。腸溶包衣可通過(guò)下面方法進(jìn)行將甲基丙烯酸共聚物和適宜的增塑劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑混合，并通過(guò)Wuster式流化床包衣或鍋薄膜包衣來(lái)進(jìn)行包衣。具體操作步驟如下I)稱取適量藥物。2)稱取微晶纖維素并使用20目篩篩選。3)轉(zhuǎn)移各成分至高剪切混合器-造粒器中。4)干混5 10分鐘。5)檢查干混合物的堆密度。6)用水造粒直到達(dá)到合適的終點(diǎn)。噴涂速度目標(biāo)位20 24g/min/kg材料。7)濕篩。8)干燥顆粒直到達(dá)到NMT2. 0%的LOD。9)在研磨前保存樣品(30g)以備進(jìn)行篩析。10)研磨顆粒(篩尺寸024C，速度1200rpm，洗滌器尺寸220)。11)進(jìn)行篩析和研磨后顆粒的堆/振實(shí)密度測(cè)試。壓片I)稱量各顆粒、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。使用35 40目篩來(lái)篩選膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。2)將各顆粒和膠體二氧化娃添加到混合容器中。在25rpm下混合5 lOmin。3)向混合容器中加入硬脂酸鎂。在25rpm下混合5min。4)在I. O I. IKN的平均壓縮力(KN)下壓縮片劑IOmin后在O. 9 I. OKN下壓縮 30min。腸溶包衣將水分配到合適的容器(容器I)中。加熱水到70 80°C。使用合適的混合器攪拌水。向水漩渦中緩慢加入聚山梨醇酯80，然后加入檸檬酸三乙酯，然后加入單硬脂酸甘油酯。在攪拌的同時(shí)保持混合物溫度70 80°C。然后使混合物冷卻到低于30°C，同時(shí)繼續(xù)緩慢攪拌。分配甲基丙烯酸共聚物到合適的容器(容器2)中，并緩慢攪拌。在攪拌下將容器I中的內(nèi)容物加入到容器2中混合至少30min。在將要包衣前，通過(guò)60目篩來(lái)篩分包衣 懸浮液。將芯保溫在25 35°C并在包衣過(guò)程中繼續(xù)攪拌懸浮液。將包衣懸浮液噴涂到芯上以獲得所需的規(guī)格，一旦施加足夠的膜包衣就停止包衣。關(guān)閉到進(jìn)口空氣的熱空氣供應(yīng)并使片劑冷卻。在冷卻的同時(shí)定期在窩中旋轉(zhuǎn)片劑。二次壓片微型片劑與處方量的乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉混合均勻，壓制成含有埃索美拉唑鎂20mg 40mg的片劑。
具體實(shí)施例方式為了更好的理解本發(fā)明，下面通過(guò)對(duì)發(fā)明較佳具體實(shí)施例的描述，詳細(xì)解釋本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實(shí)施例I埃索美拉唑鎂微型片劑
權(quán)利要求
1.ー種埃索美拉唑鎂微型片劑，其特征在于，所述微型片劑由有效成分埃索美拉唑鎂及可藥用輔料組成。
2.如權(quán)利要求I所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑呈圓柱形或者橢圓形的空間形狀。
3.如權(quán)利要求2所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑呈高度為I 3mm，直徑為I 3mm的圓柱形。
4.如權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑中活性成分埃索美拉唑鎂的含量為I 5mg。
5.如權(quán)利要求3所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑具有腸溶包衣，包衣材料為甲 基丙烯酸共聚物(Eudragit L100)。
6.如權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑腸溶包衣材料還包括增塑劑、助流劑、表面活性剤。
7.如權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑中增塑劑為檸檬酸三こ酷，含量為O. 05 O. 08mg ;助流劑為單硬脂酸甘油酷，含量為O. I O. 15mg ;表面活性劑為聚山梨酷，含量為O. I O. 2mg。
8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在干，所述的微型片劑與可接受藥用輔料制備成埃索美拉唑鎂片劑，可接受藥用輔料由乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚こ烯吡咯烷酮、滑石粉組成。
9.如權(quán)利要求8所述的制劑，其特征在于，埃索美拉唑鎂片劑中埃索美拉唑鎂含量為20 40mg，乳糖的含量為150 200g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的含量為20 50g、聚こ烯吡咯烷酮的含量為10 30g、滑石粉的含量為I 5g。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種埃索美拉唑鎂微型片劑，微型片劑具有圓柱形的空間形狀，高度為1～3mm，直徑為1～3mm。微型片劑中活性成分埃索美拉唑鎂的含量為1～5mg，所使用的腸溶包衣材料為甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100)。本發(fā)明腸溶包衣還包括增塑劑為檸檬酸三乙酯，含量為0.05～0.08mg；助流劑為單硬脂酸甘油酯，含量為0.1～0.15mg；表面活性劑為聚山梨酯，含量為0.1～0.2mg。微型片劑與可接受藥用輔料制備成埃索美拉唑鎂片劑，可接受藥用輔料由乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉組成。本發(fā)明埃索美拉唑片劑用于治療消化道潰瘍疾病。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102846571SQ20121037013
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月29日
發(fā)明者祁艷, 徐卓業(yè) 申請(qǐng)人:南京正科制藥有限公司