專利名稱：具有糖皮質激素受體結合活性的1,2-二氫喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種作為藥物有用的新型1，2-二氫喹啉衍生物或其鹽。其衍生物對糖皮質激素受體具有結合活性，作為非留體結構的糖皮質激素受體調節(jié)劑(糖皮質激素受體激動劑及/或糖皮質激素受體拮抗劑)有用。
背景技術：
糖皮質激素受體是屬于核內受體超家族的94kDa的配體活性化細胞內轉錄調節(jié)因子。一般認為此受體通過其轉錄調節(jié)作用，對碳水化物·蛋白質·脂肪等的代謝調節(jié)、 免疫·炎癥反應的抑制、中樞神經系統(tǒng)的活性化、心血管系統(tǒng)功能的調節(jié)、基礎·應激相關的體內平衡等產生影響。已知作為糖皮質激素受體相關的疾病，有糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障害等中樞神經系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導致神經·免疫·內分泌的平衡異常的體內平衡相關疾病、青光眼等(綜合臨床，54 (7) ,1951-2076 0005)、特開 2002-193955 號公報)。因此，一般認為對糖皮質激素受體具有結合活性的化合物作為上述疾病的予防及 /或治療劑有用。作為對糖皮質激素受體具有結合活性的化合物，已知有皮質醇、皮質酮等生物體內形成的糖皮質激素受體激動劑，地塞米松、潑尼松、潑尼松龍等合成的糖皮質激素受體激動劑，RU486等非選擇性的糖皮質激素受體拮抗劑等(特開2002-193955號公報)。另一方面，國際公開第04/018429號說明書、特表平10-0510840號公報等公開了具有1，2_ 二氫喹啉結構的化合物可作為留體受體的調節(jié)劑。國際公開第04/018429號說明書、特表平10-0510840號公報公開的化合物具有1，2_二氫喹啉結構，但并沒有具體地公開在1，2_ 二氫喹啉結構的5位導入多種取代基的化合物。

發(fā)明內容
新型1，2_ 二氫喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的藥理作用的發(fā)現是一個非常有趣的課題。本發(fā)明人等對具有新型化學結構的1，2-二氫喹啉衍生物的合成進行研究，成功地創(chuàng)制出多種新型化合物。并且，對其衍生物的藥理作用進行研究，結果，本發(fā)明人等發(fā)現其衍生物對糖皮質激素受體具有結合活性，作為藥物有用，從而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及下述通式(1)表示的化合物或其鹽(以下，稱為“本發(fā)明化合物”)
6及含有它們的藥物組合物。另外，其藥物用途中優(yōu)選的發(fā)明是與糖皮質激素受體調節(jié)劑相關的發(fā)明，作為其對象疾病，可以拳出與糖皮質激素受體相關的疾病、即糖尿病、肥胖等代謝異常疾病、腸炎、慢性阻塞性肺疾病等炎癥性疾病、膠原病等自身免疫疾病、哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎等過敏性疾病、精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障害等中樞神經系統(tǒng)疾病、高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病、導致神經·免疫·內分泌的平衡異常的體內平衡相關疾病、青光眼等。特別優(yōu)選的發(fā)明是與上述疾病的予防或治療劑相關的發(fā)明。
權利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其鹽，
2.如權利要求1所述的化合物或其鹽，通式(1)中， 環(huán)X表示苯環(huán)；R1表示鹵原子、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、C1-C8烷基羰基、氨基或硝基；R1為C1-C8烷基或C1-C8烷氧基時，該C1-C8烷基或C1-C8烷氧基可以具有選自鹵原子、苯基、被鹵原子取代的苯基、被C1-C8烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基、羥基.C1-C8 烷氧基及羧基酯基中的1個或多個基團作為取代基； ρ表示0 3的整數； ρ為2或3時，各R1可以相同或不同； R2表示鹵原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；q表示0或1 ；R3表示氫原子；R4及R5均表示C1-C8烷基；R6表示C1-C8烷基；A表示C1-C8亞烷基；R7表示OR8 ；R8表示噻吩羰基；R8為噻吩羰基時，該噻吩羰基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基， 所述基團為鹵原子、C1-C8烷基、被鹵原子取代的C1-C8烷基、被羥基取代的C1-C8烷基、被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被C1-C8 烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、羥基、羥基酯基、C1-C8烷氧基、被鹵原子取代的C1-C8烷氧基、苯氧基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲?；?、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。
3.如權利要求1所述的化合物或其鹽，通式(1)中， 環(huán)X表示苯環(huán)；R1表示鹵原子、C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯氧基、氨基或硝基； R1為C1-C8烷基時，該C1-C8烷基可以具有1個或多個鹵原子作為取代基； R1為C1-C8烷氧基時，該C1-C8烷氧基可以具有選自苯基、被鹵原子取代的苯基、被C1-C8 烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基及C1-C8烷氧基中的1個或多個基團作為取代基；P表示2或3，此時，各R1可以相同或不同；R2表示鹵原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；q表示0或1 ；R3表示氫原子；R4及R5均表示C1-C8烷基；R6表示C1-C8烷基；A表示C1-C8亞烷基；R7表示OR8 ；R8表示噻吩羰基；R8為噻吩羰基時，該噻吩羰基可以具有選自下述基團中的1個或多個基團作為取代基， 所述基團為鹵原子、C1-C8烷基、被鹵原子取代的C1-C8烷基、被羥基取代的C1-C8烷基、被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被C1-C8 烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、羥基、羥基酯基、C1-C8烷氧基、被鹵原子取代的C1-C8烷氧基、苯氧基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲?；?、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。
4.如權利要求1 3所述的化合物或其鹽，其中，A表示亞甲基。
5.如權利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽，通式(1)中，R4、R5及R6為C1-C8燒基。
6.如權利要求5所述的化合物或其鹽，其中，R4、R5及R6表示甲基。
7.選自下述的化合物或其鹽 6-(2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-2-基)羰基氧基甲基)]-2，2，4_三甲基-1， 2- 二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]_2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(4-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]_2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、 5-[(5_氯噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4_三甲基-1，2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(3_甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、 5-[(5_溴噻吩-2-基)羰基氧基甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2，4_三甲基-1，2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(5-甲氧基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]_2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、 6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(噻吩-3-基)羰基氧基甲基]-2，2，4-三甲基-1， 2- 二氫喹啉、 6- (4，5- 二氟-2-甲氧基苯基)-5-[ (5-甲基噻吩-2-基)羰基氧基甲基]_2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉、 6- (5-氯-2-甲氧基苯基)-5- (5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-2，2，4-三甲基-1， 2-二氫喹啉。
8.—種藥物組合物，含有權利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽。
9.一種糖皮質激素受體的調節(jié)劑，含有權利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分。
10.一種糖皮質激素受體相關的疾病的予防或治療劑，以權利要求1 3中任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分。
11.如權利要求10所述的予防或治療劑，其中，所述糖皮質激素受體相關的疾病為代謝異常疾病、炎癥性疾病、自身免疫疾病、過敏性疾病、中樞神經系統(tǒng)疾病、心血管類疾病、 引起神經·免疫·內分泌平衡異常的體內平衡相關疾病、青光眼。
12.如權利要求11所述的予防或治療劑，其中，所述代謝異常疾病為糖尿病、肥胖。
13.如權利要求11所述的予防或治療劑，其中，所述炎癥性疾病為腸炎、慢性阻塞性肺疾病。
14.如權利要求11所述的予防或治療劑，其中，自身免疫疾病為膠原病。
15.如權利要求11所述的予防或治療劑，其中，所述過敏性疾病為哮喘、特應性皮炎、 過敏性鼻炎。
16.如權利要求11所述的予防或治療劑，其中，所述中樞神經系統(tǒng)疾病為精神病、阿爾茨海默病、藥物使用障礙。
17.如權利要求11所述的予防或治療劑，其中，所述心血管類疾病為高血壓、高鈣血癥、高胰島素血癥、高脂血癥。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于新型1，2-二氫喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的藥理作用的發(fā)現。通式(1)表示的化合物或其鹽對糖皮質激素受體相關疾病的治療有效。式中，環(huán)X表示苯環(huán)；R1表示鹵原子、C1-C8烷基等；p表示0～3的整數；R2表示鹵原子、C1-C8烷基、羥基或C1-C8烷氧基；q表示0～2的整數；R3表示氫原子；R4及R5相同或不同，表示氫原子或C1-C8烷基；R6表示氫原子或C1-C8烷基；A表示C1-C8亞烷基；R7表示OR8；R8表示噻吩羰基。
文檔編號A61P3/14GK102304124SQ20111031638
公開日2012年1月4日 申請日期2006年9月14日 優(yōu)先權日2005年9月14日
發(fā)明者加藤雅智, 小林幸子, 小田知子, 山本實, 川島健二, 松田學, 森俊之, 長塚真聰, 高井美和 申請人:參天制藥株式會社