專利名稱：用于治療肝癌的有機(jī)化合物的制作方法
用于治療肝癌的有機(jī)化合物本發(fā)明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)_1Η_苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物在制備用于治療肝細(xì)胞癌或肝癌(HCC)或肝癌的藥物組合物中的用途，以及涉及4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮在治療肝細(xì)胞癌或肝癌上的應(yīng)用。肝細(xì)胞癌(HCC)或肝癌的控制是主要問(wèn)題。HCC的發(fā)生與發(fā)展極大依賴于新血管生成。VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)以及它們的受體與HCC新血管形成有關(guān)。已有HCC中FGFR3 (成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3)過(guò)表達(dá)的報(bào)道。目前晚期HCC患者的治療選擇很有限。至今只有一種叫索拉非尼(sorafenib)的藥物獲批用于HCC治療。病人和醫(yī)生明顯缺乏替代療法，特別是對(duì)于患有不可切除的HCC、 或不適合外科手術(shù)、或不適合局部手術(shù)切除、或術(shù)后病情加重的病人。這樣的病人處于沒(méi)有其他替代療法的境地。盡管索拉非尼有其長(zhǎng)處，患者的中位總生存期延長(zhǎng)不超過(guò)I年。接受索拉非尼作為一線治療的患有不可切除HCC的患者，其中位總生存期是10. 7個(gè)月(Llovet等，NEngl J Med; 2008，359:378-390)，對(duì)于亞太地區(qū)的HCC患者甚至低至6. 5個(gè)月(Cheng等，2009，Lancet Oncol 10:25-34)。對(duì)于在索拉非尼治療中病情仍加重的晚期HCC患者，則沒(méi)有有效的獲批準(zhǔn)的治療方法。根據(jù)報(bào)道的數(shù)據(jù)，推測(cè)在接受索拉非尼作為二線療法(如手術(shù)切除后)進(jìn)行治療期間或在此之后病情加重的HCC患者中，其中位總生存期是5個(gè)月左右。此外，如果可能，需要監(jiān)測(cè)和控制與該治療相關(guān)的副作用，如高血壓和手足綜合征(HFS )、或手足皮膚反應(yīng)(HFSR)。因此，呈現(xiàn)高死亡率和發(fā)病率的該患者群體對(duì)更好的系統(tǒng)治療存在尚未得到滿足的醫(yī)療需求?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)_1H_苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物可以解決這些問(wèn)題，因?yàn)樗诟渭?xì)胞癌(HCC)或肝癌的動(dòng)物模型中有效地縮小腫瘤體積，故提供了 HCC或肝癌的治療新選擇。所述治療方法的優(yōu)勢(shì)在于其為原先缺乏治療手段或者缺乏此類治療選擇的一類患者帶來(lái)進(jìn)一步的治療選擇。例如，一些患者可能由于其基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致當(dāng)前批準(zhǔn)的療法(例如索拉菲尼)對(duì)其不合適而無(wú)法接受該療法的治療，例如患有獲批藥物難治的HCC、或?qū)λ鏊幬餆o(wú)應(yīng)答的患者，和/或?qū)α硪凰幬?如索拉菲尼)不耐受的或面臨某些副作用的患者，如高血壓患者，或發(fā)生手足綜合征(HFS)或手足皮膚反應(yīng)(HFSR)的患者。4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉_2_酮
或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物具有如式I所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]_1Η_喹啉-2-酮、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物在制備用于治療肝細(xì)胞癌或肝癌的藥物組合物中的用途，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物被用作唯一活性成分。
2.用于治療肝細(xì)胞癌或肝癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物被用作唯一活性成分。
3.一種治療肝細(xì)胞癌或肝癌的人類患者的方法，包括向需要此類療法的患者施用4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物被用作唯一活性成分。
4.一種用于治療肝細(xì)胞癌或肝癌的藥物制劑，其包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物被用作唯一活性成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的用途、根據(jù)權(quán)利要求2的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮、或其互變異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其水合物、或其溶劑化物以200到3000mg的周劑量向患者施用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途、方法、4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述周劑量由以500mg日劑量給藥5天和停藥2天組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、5或6的用途，根據(jù)權(quán)利要求3、5或6的方法，或根據(jù)權(quán)利要求2、5或6的4-氨基-5-氟-3- [6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述HCC選自C期巴塞羅那HCC、不可切除的HCC、局部手術(shù)治療后加重的HCC、不適合外科手術(shù)或局部療法或局部手術(shù)的HCC患者、或患有高血壓和/或手足綜合征或手足皮膚反應(yīng)的HCC患者。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途、方法或4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述手足綜合征或手足皮膚反應(yīng)在所述患者接受另一療法時(shí)發(fā)生。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述另一療法為索拉非尼。
10.根據(jù)權(quán)利要求5或6的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者對(duì)另一 HCC療法不耐受、或?qū)λ骼悄岵荒褪堋⒒驅(qū)α硪?HCC療法或索拉非尼無(wú)應(yīng)答、或是另一 HCC療法或索拉非尼療法難以治療的。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位總生存期超過(guò)或等于11個(gè)月。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述中位生存期超過(guò)12個(gè)月。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述中位生存期超過(guò)13個(gè)月。
14.根據(jù)權(quán)利要求8、9或10的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位總生存期超過(guò)或等于6個(gè)月。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位總生存期超過(guò)或等于7個(gè)月。
16.根據(jù)權(quán)利要求I和5-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，根據(jù)權(quán)利要求3和5-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，根據(jù)權(quán)利要求2和5-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求的4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮，根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中作為唯一成分的4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮是乳酸鹽形式。
全文摘要
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體、或其水合物或溶劑化物在制備用于治療肝細(xì)胞癌或肝癌的藥物組合物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102844031SQ201180019131
公開(kāi)日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2011年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日
發(fā)明者D·格羅斯-波塔, H·施密德, M·石 申請(qǐng)人:諾華有限公司