專利名稱：肉桂油在制備治療心律失常的藥物的應(yīng)用及所制備的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療心律失常的藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及肉桂油在制備治療心律失常的藥物的應(yīng)用及所制備的藥物。
背景技術(shù)：
心律失常是臨床常見病、多發(fā)病。心律失常是指心臟的自律性異常或激動(dòng)傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致的心動(dòng)過速、過緩，心律不齊或異位心律的ー類病癥，其發(fā)病率和病死率均較高，大約占自然死亡人數(shù)的11%。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國每年約有60萬人死于心源性猝死，其中，90%是由惡性心律失常引起，因此，對于心律失常的治療已成為廣大醫(yī)藥工作者一直以來關(guān)注的焦點(diǎn)。臨床上對心律失常的西藥治療具有作用迅速、療效確切等特點(diǎn)，但其副作用較大，易復(fù)發(fā)，同時(shí)易致新的心律失常。近年來中藥抗心律失常的作用得到了更多的關(guān)注，而且中 醫(yī)藥治療心律失常有其明顯的優(yōu)勢，中藥通過調(diào)整氣血陰陽，恢復(fù)臟腑功能，可提高療效，縮短療程，延緩復(fù)發(fā)，取得較好的遠(yuǎn)期療效。近年單味中藥治療心律失常取得了一定臨床療效和實(shí)驗(yàn)成果，但尚缺乏系統(tǒng)整理研究，未能從藥物的歸經(jīng)、四氣五味、經(jīng)典名方的拆方等方面進(jìn)行篩選并擴(kuò)大臨床研究的病例數(shù)，未能遵從循證醫(yī)學(xué)的研究思路。由于中藥的復(fù)方成分復(fù)雜，有效成分難以提取，因此，需要從單味中藥著手進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，提取抗心律失常的有效成分，從作用的靶點(diǎn)、不同離子通道、甚至從通道的基因和蛋白表達(dá)水平加以研究，并選出目前市場上療效好的陽性對照藥進(jìn)行“頭碰頭”的實(shí)驗(yàn)研究。肉桂油(又名桂皮油)，在《中國藥典》2010版第378頁收載。肉桂油為用樟科植物肉桂的樹皮、枝、葉經(jīng)蒸餾所得的揮發(fā)油。肉桂油的主要成分為桂皮醛，占70% 85%。中藥滴丸的研制始于20世紀(jì)70年代末，隨著制劑設(shè)備、エ藝及輔料的發(fā)展，近年來，滴丸劑有了很大發(fā)展，是ー種值得研究的新藥劑型。滴丸技術(shù)適用于含液體藥物，以及主藥體積小或有刺激性的藥物，采用滴丸劑型可增加藥物的穩(wěn)定性，減少刺激性，掩蓋不良?xì)馕?，制劑エ藝先進(jìn)簡単。制備滴丸的一般エ藝流程如下藥物+基質(zhì)一混懸、乳化、熔融—滴制一冷卻一洗丸一干燥一選丸一質(zhì)檢一分裝。中藥滴丸設(shè)備簡單，操作簡便，エ藝周期短，生產(chǎn)效率高，且生產(chǎn)車間無粉塵，利于環(huán)保。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控，藥物穩(wěn)定性好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題在于提供肉桂油在制備治療心律失常的藥物的應(yīng)用及所制備的藥物，具有抗心律失常、改善心肌缺血、耐缺氧的作用。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)肉桂油在制備抗心律失常、改善心肌缺血和/或耐缺氧的藥物中的應(yīng)用。肉桂油在制備治療心律失常的藥物中的應(yīng)用。所述的治療心律失常的藥物為使冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈灌注壓提高的藥物。所述的治療心律失常的藥物還能夠改善心肌缺血。
所述的治療心律失常的藥物還能夠提高缺氧耐受?！N用于治療心律失常的藥物，以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，包括肉桂油I份和基質(zhì)4 15份；所述的基質(zhì)為聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧(40)酯中的ー種或幾種。所述的基質(zhì)為4 12份的聚こニ醇6000與硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烴氧
(40)酷0. 5 I. 5份中的一種組成；或者為4 12份的聚こニ醇4000與硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烴氧(40)酯0. 5 I. 5份中的ー種組成。所述以質(zhì)量份數(shù)計(jì),包括肉桂油I份、聚こニ醇60008. 5份和硬脂酸0. 5份。 所述的肉桂油和基質(zhì)被制成滴丸剤。一種用于治療心律失常的藥物的制備方法，包括以下步驟I)進(jìn)行以下質(zhì)量份配比肉桂油I份，基質(zhì)4 15份；所述的基質(zhì)為聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧(40)酯中的ー種或幾種；2)在70 100°C水浴或者油浴中將基質(zhì)熔融，然后加入肉桂油，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機(jī)的滴制罐中充分?jǐn)嚢杈鶆?，然后在油浴?0 100°c、藥液溫度70 100°C、滴制溫度70 100°C的條件下開始滴制；4)選擇冷卻液為ニ甲基硅油，冷卻溫度為3 12°C，滴丸滴制的速度為12 20粒/min，滴制壓カ0. 01 0. 03Mpa,管ロ溫度20 50°C ;待滴丸收縮成型后，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，得到用于治療心律失常的藥物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果本發(fā)明提供的肉桂油在制備抗心律失常、改善心肌缺血和/或耐缺氧的藥物中的應(yīng)用，肉桂油中主要成分肉桂醛能使冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈灌注壓相應(yīng)提高，促進(jìn)心肌側(cè)支循環(huán)開放，從而改變其血液供應(yīng)，對心肌有保護(hù)作用，從而使肉桂油具有抗心律失常的作用。本發(fā)明提供的肉桂油滴丸能顯著延長大鼠心律失常出現(xiàn)時(shí)間；明顯降低了家兔心電圖ST段偏移的平均值；夠延長小鼠在缺氧環(huán)境中的存活時(shí)間。結(jié)果表明，本發(fā)明的肉桂油滴丸具有抗心律失常、改善心肌缺血、耐缺氧的作用。由于中藥往往沒有西藥的速效高效，為了提高藥物的釋放速度，使藥物很快達(dá)到療效，所以將肉桂油制備成能速效高效的劑型——滴丸。肉桂油滴丸處方單一，主要有效成分明確，易于進(jìn)行質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究，制備的滴丸含藥量高，滴丸服用粒數(shù)少，見效快。滴丸劑型的主藥在基質(zhì)中分散均勻，所以劑量準(zhǔn)確；由于制造滴丸的設(shè)備條件易控制，丸重差異小，藥物穩(wěn)定性高，不易水解、氧化。エ藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，受熱時(shí)間短，易氧化及具揮發(fā)性的藥物溶于基質(zhì)后，可増加其穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的肉桂油滴丸，ー是肉桂油滴丸的載藥量大，規(guī)格大，服用量，具有氣味清香、生物利用度高、起效迅速等優(yōu)點(diǎn)，ニ是臨床上對治療心律失常具有明顯的療效，符合人們對現(xiàn)代藥物制劑“三效(高效、長效、速效)、三小(用量小、毒性小、副作用小)、五方便”的需要；而方便用藥(ロ服，一次0. 02 0. 2mg，一日0. 06 0. 6mg)，方便攜帯、方便貯存等基本需求，具有廣闊的前景和巨大的潛在市場。
本發(fā)明提供的肉桂油滴丸的制備方法，首先本發(fā)明處方單一，為肉桂油原料藥，所制備的滴丸載為大載藥量、大規(guī)格的滴丸制劑(150 300g/粒)；其次選用了合適的基質(zhì)，増加了基質(zhì)的載藥量和藥物的分散性，提高了滴丸的溶散時(shí)限；三是在滴丸制劑時(shí)控制了滴制的壓カ(0. 01 0. 03Mpa)，再與其他エ藝條件協(xié)調(diào)使用，可實(shí)現(xiàn)載藥量的増加，規(guī)格的増大。所制備的肉桂油滴丸成型率高、外觀圓整度好、表面光滑、硬度高，崩解度快。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)ー步的詳細(xì)說明，所述是對本發(fā)明的解釋而不是限定。實(shí)施例I肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質(zhì)的比例1:9，取I份肉桂油原料，與9份的基質(zhì)混合，其中基質(zhì)為聚·乙ニ聚6000:硬脂酸(8. 5:0.5)相混合而成。(2)在80°C水浴中將基質(zhì)熔融，然后加入肉桂油原料，順時(shí)針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機(jī)的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個(gè)參數(shù)，在滴制罐中充分?jǐn)嚢杈鶆颍鹊降瓮铏C(jī)各個(gè)控制指標(biāo)底盤溫度80°C、油浴溫度80°C、藥液溫度80°C、滴制溫度80°C達(dá)到要求后，參數(shù)穩(wěn)定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設(shè)有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. OlMpa ；(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油300 #，冷卻溫度為10°C，滴丸滴制的速度為12粒/min，管ロ溫度50°C，進(jìn)行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發(fā)明中藥滴丸劑200g/粒。實(shí)施例2肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質(zhì)的比例1:8，取I份肉桂油原料，與8份的基質(zhì)混合，其中基質(zhì)為聚こニ醇4000。(2)在70°C水浴中將基質(zhì)熔融，然后加入肉桂油原料，順時(shí)針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機(jī)的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個(gè)參數(shù)，在滴制罐中充分?jǐn)嚢杈鶆?，等到滴丸機(jī)各個(gè)控制指標(biāo)底盤溫度70°C、油浴溫度70°C、藥液溫度70°C、滴制溫度70°C等達(dá)到要求后，參數(shù)穩(wěn)定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設(shè)有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. 02Mpa ；(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油100，冷卻溫度為8°C，滴丸滴制的速度為18粒/min，管ロ溫度30°C，進(jìn)行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發(fā)明中藥滴丸劑150g/粒。實(shí)施例3肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟
(I)藥物與基質(zhì)的比例1:4，取ー份肉桂油原料，與4份的基質(zhì)混合，其中基質(zhì)為聚こニ醇6000。(2)在75°C水浴中將基質(zhì)熔融，然后加入肉桂油原料，順時(shí)針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機(jī)的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個(gè)參數(shù)，在滴制罐中充分?jǐn)嚢杈鶆?，等到滴丸機(jī)各個(gè)控制指標(biāo)底盤溫度75°C、油浴溫度75°C、藥液溫度75°C、滴制溫度75°C等達(dá)到要求后，參數(shù)穩(wěn)定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設(shè)有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. 02Mpa。(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油300，冷卻溫度為8°C，滴丸滴制的速度為15粒/min，管ロ溫度35°C，進(jìn)行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發(fā)明中藥滴丸劑200g/粒。實(shí)施例4肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質(zhì)的比例1:6，取I份肉桂油原料，與6份的基質(zhì)混合，其中基質(zhì)為聚こニ醇4000:硬脂酸(5:1)相混合而成。(2)在90°C水浴中將基質(zhì)熔融，然后加入肉桂油原料，順時(shí)針不停的攪拌，攪拌均勻。 (3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機(jī)的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個(gè)參數(shù)，在滴制罐中充分?jǐn)嚢杈鶆?，等到滴丸機(jī)各個(gè)控制指標(biāo)底盤溫度90°C、油浴溫度90°C、藥液溫度90°C、滴制溫度90°C等達(dá)到要求后，參數(shù)穩(wěn)定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設(shè)有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. 03Mpa。(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油350，冷卻溫度為9°C，滴丸滴制的速度為16粒/min，管ロ溫度40で，進(jìn)行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發(fā)明中藥滴丸劑300g/粒。實(shí)施例5肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質(zhì)的比例1:10，取I份肉桂油原料，與10份的基質(zhì)混合，其中基質(zhì)為硬脂酸聚烴氧(40)酷。(2)在85°C水浴中將基質(zhì)熔融，然后加入肉桂油原料，順時(shí)針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機(jī)的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個(gè)參數(shù)，在滴制罐中充分?jǐn)嚢杈鶆颍鹊降瓮铏C(jī)各個(gè)控制指標(biāo)底盤溫度85°C、油浴溫度85°C、藥液溫度85°C、滴制溫度85°C等達(dá)到要求后，參數(shù)穩(wěn)定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設(shè)有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. OlMpa0(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油500，冷卻溫度為5°C，滴丸滴制的速度為I. 2粒/min，管ロ溫度50°C，進(jìn)行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發(fā)明中藥滴丸劑250g/粒。實(shí)施例6肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質(zhì)的比例1:7，取I份肉桂油原料，與7份的基質(zhì)混合，其中基質(zhì)為聚こニ醇6000:硬脂酸聚烴氧40酷(6:1)相混合而成。(2)在100°C油浴中將基質(zhì)熔融，然后加入肉桂油原料，順時(shí)針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機(jī)的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個(gè)參數(shù)，在滴制罐中充分?jǐn)嚢杈鶆?，等到滴丸機(jī)各個(gè)控制指標(biāo)底盤溫度100°c、油浴溫度 100°c、藥液溫度100°C、滴制溫度100°c等達(dá)到要求后，參數(shù)穩(wěn)定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設(shè)有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. 02Mpa。(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油400，冷卻溫度為6°C，滴丸滴制的速度為18粒/min，管ロ溫度30°C，進(jìn)行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發(fā)明中藥滴丸劑200g/粒。實(shí)施例7肉桂油滴丸制備方法，包括以下步驟(I)藥物與基質(zhì)的比例1:12，取I份肉桂油原料，與12份的基質(zhì)混合，其中基質(zhì)為聚こニ醇4000:硬脂酸聚烴氧40酷(8:1)相混合而成。(2)在95°C油浴中將基質(zhì)熔融，然后加入肉桂油原料，順時(shí)針不停的攪拌，攪拌均勻。(3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機(jī)的滴制罐中，按照滴丸滴制的條件，控制好各個(gè)參數(shù)，在滴制罐中充分?jǐn)嚢杈鶆颍鹊降瓮铏C(jī)各個(gè)控制指標(biāo)底盤溫度95°C、油浴溫度95°C、藥液溫度95°C、滴制溫度95°C等達(dá)到要求后，參數(shù)穩(wěn)定后開始滴制。(4)滴丸的制劑是在設(shè)有密閉儲料罐的滴丸制備儀上制備，控制滴制壓カ為0. OlMpa0(5)選擇冷卻液為ニ甲基硅油450，冷卻溫度為4°C，滴丸滴制的速度為14粒/min，管ロ溫度25°C，進(jìn)行滴制，待收縮成型，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，包裝。即得本發(fā)明中藥滴丸劑180g/粒。為證實(shí)本發(fā)明的肉桂油滴丸具有有效的治療效果，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。I、對氯化鈣誘發(fā)大鼠心律失常的影響Wister大鼠50只，雌雄各半，體重250土50g，隨機(jī)分成5組，每組10只。對照組灌胃同體積的生理鹽水；肉桂油滴丸大、中、小劑量組分別灌胃給藥103. 2,51. 6,25. 8mg/kg。連續(xù)給藥7d，每日I次，末次給藥Ih后。首先用20%烏拉坦(I. 2g/kg)腹腔注射麻酔，麻酔后仰位固定，分離ー側(cè)頸外靜脈，將生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)與電腦相連，通過電腦連續(xù)監(jiān)視并記錄II導(dǎo)聯(lián)ECG，先經(jīng)舌下靜脈緩慢推注受試藥物(蓮心堿凍干粉針3mg/kg，本發(fā)明滴丸組分別給藥2. 4. 8mg/kg)3min后，由頸靜脈恒速推注3. 5%氯化I丐120mg/kg, IOs推完,觀察其心律失常情況。實(shí)驗(yàn)如表I所示
表I不同劑量組藥物抗氯化鈣所致心律失常作用(x土s)
權(quán)利要求
1.肉桂油在制備抗心律失常、改善心肌缺血和/或耐缺氧的藥物中的應(yīng)用。
2.肉桂油在制備治療心律失常的藥物中的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的治療心律失常的藥物為使冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈灌注壓提高的藥物。
4.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的治療心律失常的藥物還能夠改善心肌缺血。
5.如權(quán)利要求2或4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的治療心律失常的藥物還能夠提高缺氧耐受。
6.一種用于治療心律失常的藥物，其特征在干，以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，包括肉桂油I份和基質(zhì)4 15份； 所述的基質(zhì)為聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧(40)酷中的ー種或幾種。
7.如權(quán)利要求6所述的用于治療心律失常的藥物，其特征在于，所述的基質(zhì)為4 12份的聚こニ醇6000與硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烴氧(40)酯0. 5 I. 5份中的ー種組成； 或者為4 12份的聚こニ醇4000與硬脂酸0. 4 I. 6份、硬脂酸聚烴氧(40)酯0. 5 I.5份中的ー種組成。
8.如權(quán)利要求6所述的用于治療心律失常的藥物，其特征在干，以質(zhì)量份數(shù)計(jì)，包括肉桂油I份、聚こニ醇6000 8. 5份和硬脂酸0. 5份。
9.如權(quán)利要求6所述的用于治療心律失常的藥物，其特征在干，肉桂油和基質(zhì)被制成滴丸剤。
10.一種用于治療心律失常的藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)進(jìn)行以下質(zhì)量份配比肉桂油I份，基質(zhì)4 15份； 所述的基質(zhì)為聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧(40)酷中的ー種或幾種； 2)在70 100°C水浴或者油浴中將基質(zhì)熔融，然后加入肉桂油，充分?jǐn)嚢杈鶆颍? 3)將攪拌均勻的藥液放入滴丸機(jī)的滴制罐中充分?jǐn)嚢杈鶆?，然后在油浴?0 100°C、藥液溫度70 100°C、滴制溫度70 100°C的條件下開始滴制； 4)選擇冷卻液為ニ甲基硅油，冷卻溫度為3 12°C，滴丸滴制的速度為12 20粒/min,滴制壓カ0. 01 0. 03Mpa,管ロ溫度20 50°C ; 待滴丸收縮成型后，取出，將冷卻液甩干，整粒，干燥，得到用于治療心律失常的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了肉桂油在制備治療心律失常的藥物的應(yīng)用及所制備的藥物，肉桂油中主要成分肉桂醛能使冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈灌注壓相應(yīng)提高，促進(jìn)心肌側(cè)支循環(huán)開放，從而改變其血液供應(yīng)，對心肌有保護(hù)作用，從而使肉桂油具有抗心律失常的作用。本發(fā)明的肉桂油滴丸具有抗心律失常、改善心肌缺血、耐缺氧的作用，可應(yīng)用于治療心律失常的藥物的制備。
文檔編號A61K36/54GK102949446SQ201210493100
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者同卓斌, 朱愛華, 王四旺, 張麗軍, 秦永剛, 原燕, 胡少婷, 倪亞會 申請人:陜西中藥研究所