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氨基磺酸衍生物、?；酋０被蚧酋；被姿狨ピ谥苽浣档椭鞍姿降乃幬镏械挠猛镜闹谱鞣椒?/h1>發(fā)布時(shí)間:2025-05-02專利名稱：氨基磺酸衍生物、酰基磺酰氨或磺酰基氨基甲酸酯在制備降低脂蛋白水平的藥物中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物在1994年4月13日申請的未決美國專利申請系列號08/223,932中已被充分公開。根據(jù)該申請的公開，該化合物的用途是治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化。因此將該申請結(jié)合在此作為參考。
未決申請中的化合物的化學(xué)穩(wěn)定性比美國專利5,245,068號中的化合物有所提高。
本發(fā)明涉及降低脂蛋白(a)(記作Lp(a))在血漿中的濃度以達(dá)到治療目的的方法及試劑。
已知大分子的脂蛋白(a)，或稱Lp(a)，是低密度脂蛋白(LDL)與一種被稱作阿樸脂蛋白(a)或apo(a)親水性糖蛋白的復(fù)合體，LDL的組成蛋白是apo B-100，apo(a)通過二硫鍵與LDL的apo B部分結(jié)合。LDL是人血漿中膽固醇的主要轉(zhuǎn)運(yùn)者。Lp(a)的生理功能尚不得而知。
Apo(a)在結(jié)構(gòu)上與其它阿樸脂蛋白不相近似，但與另一種叫作纖維蛋白溶酶原的血漿蛋白質(zhì)具有相似性。纖維蛋白溶酶原的結(jié)構(gòu)包括五個(gè)前后重復(fù)排列的同源結(jié)構(gòu)域，被稱作kringles(Kringles I-V)，它呈雙圈餅干樣結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部固有的三個(gè)二硫橋使該結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在這之后是一蛋白酶結(jié)構(gòu)域。在其它各種蛋白質(zhì)中都已鑒別出Kringle結(jié)構(gòu)，如凝血酶原、纖維蛋白激酶(t-PA)、尿激酶和凝血因子XII(Utermann，《科學(xué)》1989；246904-910)。apo(a)中沒有類似于纖維蛋白溶酶原kringle I至III的結(jié)構(gòu)域，但是具有多個(gè)類似于纖維蛋白溶酶原第四個(gè)kringle的結(jié)構(gòu)域拷貝，和單個(gè)類似于纖維蛋白溶酶原第五個(gè)kringle(kringle-5)的結(jié)構(gòu)域拷貝。apo(a)也含有一個(gè)蛋白酶結(jié)構(gòu)域。Berg于1963年第一次發(fā)現(xiàn)，在某些個(gè)體的血漿中，Lp(a)具有與LDL成分有關(guān)的抗原活性(Berg，《Acta Pathol.Microbiol.Scand》1963；59369)。血漿Lp(a)水平存在個(gè)體差異，從不到2mg/dL至200mg/dL以上。血漿Lp(a)水平升高，無論同時(shí)伴有LDL水平升高與否，都被認(rèn)為是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(Kostner等，《循環(huán)》1989；80(5)1313-1319，引用了在先研究)。
Lp(a)的血漿濃度與apo(a)的大小由遺傳決定(Gavish等，《臨床研究雜志》1989；842021-2027)。
apo(a)與纖維蛋白溶酶原的相似性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對Lp(a)作用的進(jìn)一步研究。Haiiar等在《自然》1989；339303-305中認(rèn)為，Lp(a)的apo(a)成分與纖維蛋白溶酶原之間存在相似性，Lp(a)可能會使纖維蛋白溶酶原與內(nèi)皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用，還發(fā)現(xiàn)Lp(a)競爭纖維蛋白溶酶原的成鍵部位，并能抑制t-PA在內(nèi)皮細(xì)胞表面對纖維蛋白溶酶原的激活作用。這說明，Lp(a)水平升高可能會損害及抑制細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解作用，從而影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)。在Kostner等人的文章(出處同上)中，作者給患者試驗(yàn)組使用諸如昔伐司丁〔降血酯〕和洛伐他汀的人絕經(jīng)期促性腺激素輔酶A還原酶抑制劑以及其它已知的降膽固醇試劑，然后取血漿樣品進(jìn)行檢測。大多數(shù)受試試劑不能使Lp(a)水平降低，實(shí)際上在某些情況下的Lp(a)水平反而還有升高，這很可能是刺激Lp(a)生成的緣故。經(jīng)作者確認(rèn)，只有兩種名為新霉素和煙酸的試劑能使LDL與Lp(a)水平都降低。這些試劑只能在有限程度上降低Lp(a)，正因?yàn)槿绱?，以及其毒副作用，不具備治療?yīng)用的前景。
因此人們需要一種有效降低血漿Lp(a)水平的方法及相關(guān)試劑。
對脂蛋白在腦血管缺血病人中所起作用的研究發(fā)現(xiàn)，病人組的脂蛋白(a)水平、由中等密度蛋白質(zhì)攜帶的脂類水平、低密度脂蛋白膽固醇水平都明顯高于對照組，而高密度脂蛋白水平低于對照組。這些對于腦血管缺血疾病來說是主要的誘因(Pedro-Botck，《中風(fēng)》1992；23(11)1556-1562)。
尤其在青年人中，脂蛋白(a)是缺血性中風(fēng)的遺傳性、獨(dú)立性、關(guān)鍵性誘因(Nagayama，《中風(fēng)》1994；25(1)74-78)。
高水平血清脂蛋白(a)是形成腦栓塞的獨(dú)立性誘因(Shintani，《中風(fēng)》1993；24(7)965-969)。
血漿Lp(a)脂蛋白水平升高與冠脈循環(huán)中過早形成粥樣硬化有關(guān)(Valentine，《Arch.Intern.Med.》1994；154801-806)。
Daida在《Am.J.Card.》1994；73(15)1037-1040中報(bào)道了通過使用低密度脂蛋白分離性輸血的方法來降低脂蛋白(a)水平，可預(yù)防經(jīng)皮反魯米那冠狀血管成形術(shù)后再狹窄的形成。
血清Lp(a)是與移植的隱靜脈狹窄有關(guān)的獨(dú)立性因素(Hoff，《循環(huán)學(xué)》1988；77(6)1238-1243)。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式I化合物的新用途。
該化合物為由下式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n-，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，
-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基(adamantyl)或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr本發(fā)明優(yōu)選如式I所示的化合物其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2各自為苯基，其中每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
本發(fā)明也優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
本發(fā)明更優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
本發(fā)明的詳細(xì)說明用于本發(fā)明的化合物提供了一類N-?；被撬狨?或硫酯)、N-?；酋０焙蚇-磺?；被姿狨?或硫酯)，它們是ACAT抑制劑，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們可用于治療諸如中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的腦血管疾病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效降低Lp(a)。
在上式I中，具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、和正十八烷基。
具有1至20個(gè)碳原子且具有1至3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說明性實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基、和十六碳烯基。
具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、和戊氧基。
用于式I中的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的說明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基、和叔丁基。
用于式I中環(huán)烷基的說明性實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、四氫萘基、和1-或2-金剛烷基。
螺環(huán)烷基例如螺環(huán)丙基、螺環(huán)丁基、螺環(huán)戊基、和螺環(huán)己基。
芳烷基的說明性實(shí)例為苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基、和3，3-二苯丙基。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明之中。
從式I化合物可生成堿式鹽，是通過使前者與一種適宜當(dāng)量的、無毒、藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)，然后蒸發(fā)掉反應(yīng)所用溶劑，若有必要，對鹽進(jìn)行重結(jié)晶。通過使堿式鹽與一種適宜的酸、諸如氫溴酸、氫氯酸或乙酸的水溶液反應(yīng)，可從堿式鹽中回收式I化合物。
適用于生成本發(fā)明化合物堿式鹽的堿包括諸如三乙胺或二丁胺的胺類，或堿金屬堿類及堿土金屬堿類。供成鹽的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物。適用于生成無毒的藥學(xué)上可接受鹽的堿的種類對藥物制劑領(lǐng)域的專業(yè)人員來說是相當(dāng)熟悉的。例如參見Berge SN等，《J.Pharm.Sci.》1977；661-19。
適用于生成本發(fā)明化合物的酸式鹽的含有一個(gè)堿性基團(tuán)的酸包括但不必限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、氫氯酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、棕櫚酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、和硫酸。酸加成鹽的生成方法也是本領(lǐng)域所已知的。
由于化合物中不對稱中心的存在，本發(fā)明化合物也可以以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及了化合物的所有立體異構(gòu)體的形式及其混合物，包括外消旋混合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可以以非溶解物或溶解物的形式存在，所用溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑，如水、乙醇及諸如此類。一般來說，溶解物形式與非溶解物形式均能達(dá)到本發(fā)明的目的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R1與R2為苯基的化合物，更優(yōu)選R1與R2為取代的苯基，進(jìn)一步優(yōu)選R1與R2為2，6位二取代的苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式之一中，R1與R2都是2，6位二取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6位二取代的苯基，而R2為2，4，6位三取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基；而R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
優(yōu)選的式I化合物包括但不限于下列化合物氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
本發(fā)明化合物降低Lp(a)的作用總結(jié)在下表I中。方法是給九只雄性cynomolgus猴(Macaca fascicularis，4-5kg)飼喂標(biāo)準(zhǔn)猴飼料(含有不到5％的脂肪和僅為痕量的膽固醇)。飼料在每日上午9時(shí)至下午2時(shí)提供給猴子。向這些動(dòng)物所輸送的膽固醇中HDL與LDL的量大致相當(dāng)(47％與51％)，而甘油三酯水平比人低些(約50mg/dL)。五周后從麻醉、束縛的動(dòng)物體內(nèi)取血樣，然后每日在進(jìn)食前給動(dòng)物服用氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯(以下稱為化合物)(以30mg/kg服用3周)，方法是將其加入到麥片奶油餡餅(Little Debbie Snack Cakes，McKeeFoods，Collegedale，Tennessee)中。每份飼料中還加入了Tang早點(diǎn)飲料結(jié)晶(Kraft General Foods，Inc.，White Plains，New York)和奶油添加劑。由于夜晚沒有食物，大多數(shù)動(dòng)物立即吃掉了含有藥物的飼料。直到動(dòng)物吃掉了飼料以后再給它們每日的食物。平均的血漿膽固醇值(上排數(shù)據(jù))和Lp(a)值(下排數(shù)據(jù))如下所示(單位均為mg/dL)。給藥是在第6至8周進(jìn)行的，從表I中可明顯地看出這一點(diǎn)。
表I周數(shù)12345678910 11 12147 147 155 155 167 112 112 111 117 128 127 16017.1 18.9 15.1 13.8 18.2 13.6 12.5 11.4 13.6 17.7 18.7 21.3膽固醇與Lp(a)的平均基線值分別為154與16.6mg/dL。這些數(shù)據(jù)反映了膽固醇與Lp(a)降低的百分率分別為28％與31％。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，膽固醇與Lp(a)的降低在每只動(dòng)物上都得到了證實(shí)，也就是說，沒有對化合物的作用不產(chǎn)生反應(yīng)的，這一點(diǎn)很重要?？偰懝檀嫉慕档椭饕怯蒐DL膽固醇的降低引起的。
因此本發(fā)明化合物可用于制備治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的藥物。
在用于治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的治療劑用途中，給病人服用式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量水平為每日250至3000mg。對于一個(gè)體重70kg的正常成年人來說，上述范圍對應(yīng)為每日5至40mg/kg體重。不過，具體的服用劑量可根據(jù)病人的需要、所治療疾病的嚴(yán)重程度、和所用化合物的活性進(jìn)行調(diào)整。如何確定特定環(huán)境下的最佳劑量，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)是可以做到這一點(diǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動(dòng)物L(fēng)p(a)血清或血漿水平的方法，包括在需要治療時(shí)給所述哺乳動(dòng)物服用降低所述Lp(a)血清或血漿水平所需有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2為苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R2為2，6位二取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1與R2都是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每個(gè)苯基都是2，6位二取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基，R2為2，4，6位三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基，R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2都是苯基，每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中K為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所服用的是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯。
15.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-Pr
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
17.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
18.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3PhCH2OHCH3PhCH2OH
i-pr
19.根據(jù)權(quán)利要求18的治療再狹窄的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，-氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
20.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
21.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3PhCH2OH
i-Pr
22.根據(jù)權(quán)利要求21的治療腦血管疾病的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基[甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
23.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的新的治療用途,式中X與Y為氧、硫、或(CR’R”)
文檔編號A61P9/00GK1192140SQ96196033
公開日1998年9月2日 申請日期1996年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月4日
發(fā)明者B·R·克拉斯 申請人:沃尼爾·朗伯公司
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- 專利名稱：一種非金屬腕帶的制造方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種用于人體肢體佩戴監(jiān)管、檢測、標(biāo)簽等電子儀器儀表的配件非金屬腕帶的制造方法，屬于人體用品。本發(fā)明文件述及的腕帶，泛指在人體手腕、腳腕、頸項(xiàng)和腰間等肢體佩戴電子儀器儀表的帶狀配件。背景技
- 一種婦科沖洗給藥器的制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型涉及一種婦科治療器具，具體涉及一種婦科沖洗給藥器。包括用于裝清水的瓶體，瓶體的側(cè)壁上安裝有加壓泵，瓶體的瓶口處安裝有密封塞，密封塞上開設(shè)有用于穿過連接管的開口，連接管的另一端插于沖洗管內(nèi)，沖
- 一種多功能浴寶的制作方法【專利摘要】本實(shí)用新型公開了一種多功能浴寶，包括外筒、內(nèi)筒和儲水箱，所述外筒和內(nèi)筒連接；所述內(nèi)筒頂部設(shè)置有塑料布，所述塑料布設(shè)置有頭部孔和拉鏈；所述外筒底部固定有柵網(wǎng)，所述柵網(wǎng)為兩片，通過鉸鏈連接；所述儲水箱設(shè)置在柵
- 一種醫(yī)用支架的制作方法【專利摘要】本實(shí)用新型公開一種醫(yī)用支架，包括托盤、底座和立桿，其特征是，所述立桿包括依次嵌套連接的第一立桿、第二立桿和第三立桿；所述第三立桿固定在所述底座上；所述第二立桿和第三立桿背離所述底座的一端內(nèi)壁設(shè)置有第一螺紋；
- 專利名稱：一種治療狐、貉細(xì)菌性腸炎的中藥組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于畜禽藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種治療狐、貉細(xì)菌性腸炎的中藥組合物。背景技術(shù)：隨著我國畜牧業(yè)的發(fā)展，狐、貉等特產(chǎn)經(jīng)濟(jì)動(dòng)物的養(yǎng)殖規(guī)模逐漸擴(kuò)大，各類傳染病也成為制約其發(fā)展的重
- 專利名稱：一種治療胸痹心痛的中藥組合物及其制備方法、質(zhì)量檢測方法和用途的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備方法、質(zhì)量檢測方法和用途，特別涉及一種胸痹心痛的中藥組合物及其制備方法、質(zhì)量檢測方法和用途，屬中藥制藥領(lǐng)域。背景技術(shù)：
- 專利名稱：一種魚鱗經(jīng)雙菌種多酶系發(fā)酵生產(chǎn)護(hù)膚品原料的方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種生物技術(shù)，具體涉及一種以魚類加工后廢棄料魚鱗，經(jīng)過雙菌種多酶系發(fā)酵，生產(chǎn)富含膠原蛋白和氨基酸的護(hù)膚品原料的方法。背景技術(shù)：我國是水產(chǎn)養(yǎng)殖大國，養(yǎng)殖量已經(jīng)超過捕撈
- 專利名稱：家用保健眼睛皮膚美容的裝置制作方法及其多用方法該保健產(chǎn)品的技術(shù)領(lǐng)域?qū)儆诎l(fā)熱換能和水汽化調(diào)節(jié)溫度的裝置，主要應(yīng)用于人體保健眼睛，皮膚美容方面。該裝置分為發(fā)熱換能裝置和安全使用溫度調(diào)節(jié)裝置。1、換能裝置的設(shè)計(jì)方案(一)該裝置需要的熱能
- 一種泌尿科用多功能膀胱造瘺管固定裝置制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型涉及醫(yī)療器具【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種泌尿科用多功能膀胱造瘺管固定裝置。所述固定帶主體內(nèi)設(shè)有充氣氣囊，下端設(shè)有一吊帶，吊帶下端設(shè)有固定夾；所述氣囊上端設(shè)有氣囊端口，氣囊端口與
- 專利名稱：去腐生肌膏(散)的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬中醫(yī)外用藥物制造領(lǐng)域。本發(fā)明的背景技術(shù)是目前，醫(yī)院使用、藥店銷售的治療前癰腫瘡瘍的藥物中均含有汞，由于汞對人體產(chǎn)生的毒副作用很大，因此在治療病人疾病的同時(shí)，使病人產(chǎn)生汞中毒，如口腔潰瘍等
- 專利名稱：壓瘡紅外線氧療罩的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實(shí)用新型涉及醫(yī)療用品，具體為一種壓瘡紅外線氧療罩。 背景技術(shù)：臨床患者皮膚出現(xiàn)潰瘍壓瘡現(xiàn)象時(shí)，通常采用在壓瘡局部吹氧治療，吹氧治療時(shí) 必須有專業(yè)護(hù)理人員手持氧氣管對潰瘍部位進(jìn)行吹氧治療，待吹氧
- 專利名稱：溫腎健脾止瀉散的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：一種治療慢性腸炎的中藥內(nèi)服散劑。 背景技術(shù)：慢性腸炎亦稱“久瀉”、久病體虛，腎陽虧虛，脾失健運(yùn)，胃失和降。水反為濕，谷反為滯，久之則成“五更瀉” “雞鳴瀉”等等，現(xiàn)有中西療法和藥物治療此癥不佳，病
- 一種抬升轉(zhuǎn)移裝置制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型提供了一種抬升轉(zhuǎn)移裝置，包括床板結(jié)構(gòu)、升降裝置、底座和腳輪，所述腳輪設(shè)置于底座下方，其中，床板結(jié)構(gòu)包括床板支架、支撐木板、抽拉過床板和抽拉扶手，升降裝置包括升降彎臂、轉(zhuǎn)軸折頁、螺旋升降桿、螺旋升
- 一種新型眼科用雙頭式淚道阻塞擴(kuò)張器的制造方法【專利摘要】一種新型眼科用雙頭式淚道阻塞擴(kuò)張器，屬于眼科治療器械【技術(shù)領(lǐng)域】，包括開眼器、放置槽、固定板、連接柱、連接轉(zhuǎn)軸、堵頭、套環(huán)、滑柱、擴(kuò)張器，其特征在于：所述開眼器后頂端表面中間處設(shè)有放置
- 專利名稱：用于假牙的種釘打孔機(jī)的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種假牙制作技術(shù)領(lǐng)域，尤其指用于假牙的種釘打孔機(jī)。 背景技術(shù)：種釘打孔機(jī)，作為義齒加工中的常規(guī)設(shè)備在業(yè)內(nèi)已經(jīng)廣泛使用。因?yàn)樾璺N釘?shù)牧x 齒模型大都為石膏材質(zhì)，鉆孔時(shí)所產(chǎn)生的粉塵都是用
- 胃感染清洗消毒設(shè)備的制作方法【專利摘要】本實(shí)用新型涉及一種胃感染清洗消毒設(shè)備，其技術(shù)方案是：清洗液筒的內(nèi)部固定活塞，活塞上連接推拉桿，所述的推拉桿的端部固定推手，清洗液筒的出口管連接控制儀，所述的控制儀通過柔性軟管連接清洗頭，所述的清洗液筒
- 專利名稱：一種多功能全自動(dòng)智能化輸液監(jiān)護(hù)儀的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于醫(yī)用輸液控制裝置技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種多功能全自動(dòng)智能化輸液監(jiān)護(hù) 儀。背景技術(shù)：目前，臨床上對重癥和心血管疾病患者采用輸液泵進(jìn)行臨床輸液監(jiān)控，由于設(shè)備 結(jié)構(gòu)復(fù)雜，調(diào)節(jié)速度慢
- 腹腔暫時(shí)性關(guān)閉防感染裝置制造方法【專利摘要】腹腔暫時(shí)性關(guān)閉防感染裝置，屬于醫(yī)療用具【技術(shù)領(lǐng)域】。本實(shí)用新型的技術(shù)方案是：包括腹腔護(hù)罩主體、充氣感壓裝置和腹腔引流裝置，其特征是在腹腔護(hù)罩主體內(nèi)設(shè)有多孔腹壓吸管，多孔腹壓吸管上連接設(shè)有吸液管，吸
- 專利名稱：林可霉素-慶大霉素復(fù)方注射液的制備方法及其產(chǎn)品的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種注射液的制備方法，尤其涉及一種林可霉素-慶大霉素復(fù)方 注射液的制備方法及由該方法制備得到的產(chǎn)品，屬于注射制劑領(lǐng)域。背景技術(shù)：慶大霉素又稱正泰霉素，是放
- 激光治療腦部疾病的穴位定位罩的制作方法【專利摘要】一種激光治療腦部疾病的穴位定位罩。其包括頭罩、兩個(gè)粘扣帶和兩根系帶；其中頭罩的內(nèi)層為硬質(zhì)海綿，外面包覆有布料，并且其上設(shè)有多個(gè)穴位孔；兩個(gè)粘扣帶相隔距離安裝在頭罩的下端邊緣外表面上；兩根系帶
- 專利名稱：鏈烷磺酰苯胺衍生物的制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的新方法，更具體地講，它涉及一種可用較少的步驟和良好的收率制得具有抗炎和止痛作用的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的方法。本發(fā)明的方法可以用下述反應(yīng)式
專利名稱：氨基磺酸衍生物、酰基磺酰氨或磺酰基氨基甲酸酯在制備降低脂蛋白水平的藥物中的用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物在1994年4月13日申請的未決美國專利申請系列號08/223,932中已被充分公開。根據(jù)該申請的公開，該化合物的用途是治療高膽固醇血和動(dòng)脈粥樣硬化。因此將該申請結(jié)合在此作為參考。
未決申請中的化合物的化學(xué)穩(wěn)定性比美國專利5,245,068號中的化合物有所提高。
本發(fā)明涉及降低脂蛋白(a)(記作Lp(a))在血漿中的濃度以達(dá)到治療目的的方法及試劑。
已知大分子的脂蛋白(a)，或稱Lp(a)，是低密度脂蛋白(LDL)與一種被稱作阿樸脂蛋白(a)或apo(a)親水性糖蛋白的復(fù)合體，LDL的組成蛋白是apo B-100，apo(a)通過二硫鍵與LDL的apo B部分結(jié)合。LDL是人血漿中膽固醇的主要轉(zhuǎn)運(yùn)者。Lp(a)的生理功能尚不得而知。
Apo(a)在結(jié)構(gòu)上與其它阿樸脂蛋白不相近似，但與另一種叫作纖維蛋白溶酶原的血漿蛋白質(zhì)具有相似性。纖維蛋白溶酶原的結(jié)構(gòu)包括五個(gè)前后重復(fù)排列的同源結(jié)構(gòu)域，被稱作kringles(Kringles I-V)，它呈雙圈餅干樣結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部固有的三個(gè)二硫橋使該結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在這之后是一蛋白酶結(jié)構(gòu)域。在其它各種蛋白質(zhì)中都已鑒別出Kringle結(jié)構(gòu)，如凝血酶原、纖維蛋白激酶(t-PA)、尿激酶和凝血因子XII(Utermann，《科學(xué)》1989；246904-910)。apo(a)中沒有類似于纖維蛋白溶酶原kringle I至III的結(jié)構(gòu)域，但是具有多個(gè)類似于纖維蛋白溶酶原第四個(gè)kringle的結(jié)構(gòu)域拷貝，和單個(gè)類似于纖維蛋白溶酶原第五個(gè)kringle(kringle-5)的結(jié)構(gòu)域拷貝。apo(a)也含有一個(gè)蛋白酶結(jié)構(gòu)域。Berg于1963年第一次發(fā)現(xiàn)，在某些個(gè)體的血漿中，Lp(a)具有與LDL成分有關(guān)的抗原活性(Berg，《Acta Pathol.Microbiol.Scand》1963；59369)。血漿Lp(a)水平存在個(gè)體差異，從不到2mg/dL至200mg/dL以上。血漿Lp(a)水平升高，無論同時(shí)伴有LDL水平升高與否，都被認(rèn)為是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(Kostner等，《循環(huán)》1989；80(5)1313-1319，引用了在先研究)。
Lp(a)的血漿濃度與apo(a)的大小由遺傳決定(Gavish等，《臨床研究雜志》1989；842021-2027)。
apo(a)與纖維蛋白溶酶原的相似性的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對Lp(a)作用的進(jìn)一步研究。Haiiar等在《自然》1989；339303-305中認(rèn)為，Lp(a)的apo(a)成分與纖維蛋白溶酶原之間存在相似性，Lp(a)可能會使纖維蛋白溶酶原與內(nèi)皮細(xì)胞之間發(fā)生相互作用，還發(fā)現(xiàn)Lp(a)競爭纖維蛋白溶酶原的成鍵部位，并能抑制t-PA在內(nèi)皮細(xì)胞表面對纖維蛋白溶酶原的激活作用。這說明，Lp(a)水平升高可能會損害及抑制細(xì)胞表面的纖維蛋白溶解作用，從而影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)。在Kostner等人的文章(出處同上)中，作者給患者試驗(yàn)組使用諸如昔伐司丁〔降血酯〕和洛伐他汀的人絕經(jīng)期促性腺激素輔酶A還原酶抑制劑以及其它已知的降膽固醇試劑，然后取血漿樣品進(jìn)行檢測。大多數(shù)受試試劑不能使Lp(a)水平降低，實(shí)際上在某些情況下的Lp(a)水平反而還有升高，這很可能是刺激Lp(a)生成的緣故。經(jīng)作者確認(rèn)，只有兩種名為新霉素和煙酸的試劑能使LDL與Lp(a)水平都降低。這些試劑只能在有限程度上降低Lp(a)，正因?yàn)槿绱?，以及其毒副作用，不具備治療?yīng)用的前景。
因此人們需要一種有效降低血漿Lp(a)水平的方法及相關(guān)試劑。
對脂蛋白在腦血管缺血病人中所起作用的研究發(fā)現(xiàn)，病人組的脂蛋白(a)水平、由中等密度蛋白質(zhì)攜帶的脂類水平、低密度脂蛋白膽固醇水平都明顯高于對照組，而高密度脂蛋白水平低于對照組。這些對于腦血管缺血疾病來說是主要的誘因(Pedro-Botck，《中風(fēng)》1992；23(11)1556-1562)。
尤其在青年人中，脂蛋白(a)是缺血性中風(fēng)的遺傳性、獨(dú)立性、關(guān)鍵性誘因(Nagayama，《中風(fēng)》1994；25(1)74-78)。
高水平血清脂蛋白(a)是形成腦栓塞的獨(dú)立性誘因(Shintani，《中風(fēng)》1993；24(7)965-969)。
血漿Lp(a)脂蛋白水平升高與冠脈循環(huán)中過早形成粥樣硬化有關(guān)(Valentine，《Arch.Intern.Med.》1994；154801-806)。
Daida在《Am.J.Card.》1994；73(15)1037-1040中報(bào)道了通過使用低密度脂蛋白分離性輸血的方法來降低脂蛋白(a)水平，可預(yù)防經(jīng)皮反魯米那冠狀血管成形術(shù)后再狹窄的形成。
血清Lp(a)是與移植的隱靜脈狹窄有關(guān)的獨(dú)立性因素(Hoff，《循環(huán)學(xué)》1988；77(6)1238-1243)。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式I化合物的新用途。
該化合物為由下式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n-，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，
-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基(adamantyl)或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr本發(fā)明優(yōu)選如式I所示的化合物其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2各自為苯基，其中每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
本發(fā)明也優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
本發(fā)明更優(yōu)選如式I的化合物，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
本發(fā)明的詳細(xì)說明用于本發(fā)明的化合物提供了一類N-?；被撬狨?或硫酯)、N-?；酋０焙蚇-磺?；被姿狨?或硫酯)，它們是ACAT抑制劑，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們可用于治療諸如中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的腦血管疾病。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效降低Lp(a)。
在上式I中，具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、和正十八烷基。
具有1至20個(gè)碳原子且具有1至3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說明性實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基、和十六碳烯基。
具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、和戊氧基。
用于式I中的具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的說明性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基、和叔丁基。
用于式I中環(huán)烷基的說明性實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、四氫萘基、和1-或2-金剛烷基。
螺環(huán)烷基例如螺環(huán)丙基、螺環(huán)丁基、螺環(huán)戊基、和螺環(huán)己基。
芳烷基的說明性實(shí)例為苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基、和3，3-二苯丙基。
式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明之中。
從式I化合物可生成堿式鹽，是通過使前者與一種適宜當(dāng)量的、無毒、藥學(xué)上可接受的堿反應(yīng)，然后蒸發(fā)掉反應(yīng)所用溶劑，若有必要，對鹽進(jìn)行重結(jié)晶。通過使堿式鹽與一種適宜的酸、諸如氫溴酸、氫氯酸或乙酸的水溶液反應(yīng)，可從堿式鹽中回收式I化合物。
適用于生成本發(fā)明化合物堿式鹽的堿包括諸如三乙胺或二丁胺的胺類，或堿金屬堿類及堿土金屬堿類。供成鹽的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物優(yōu)選鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物。適用于生成無毒的藥學(xué)上可接受鹽的堿的種類對藥物制劑領(lǐng)域的專業(yè)人員來說是相當(dāng)熟悉的。例如參見Berge SN等，《J.Pharm.Sci.》1977；661-19。
適用于生成本發(fā)明化合物的酸式鹽的含有一個(gè)堿性基團(tuán)的酸包括但不必限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、氫氯酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、棕櫚酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、和硫酸。酸加成鹽的生成方法也是本領(lǐng)域所已知的。
由于化合物中不對稱中心的存在，本發(fā)明化合物也可以以不同的立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及了化合物的所有立體異構(gòu)體的形式及其混合物，包括外消旋混合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明化合物可以以非溶解物或溶解物的形式存在，所用溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑，如水、乙醇及諸如此類。一般來說，溶解物形式與非溶解物形式均能達(dá)到本發(fā)明的目的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是其中R1與R2為苯基的化合物，更優(yōu)選R1與R2為取代的苯基，進(jìn)一步優(yōu)選R1與R2為2，6位二取代的苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式之一中，R1與R2都是2，6位二取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6位二取代的苯基，而R2為2，4，6位三取代的苯基。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基；而R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
優(yōu)選的式I化合物包括但不限于下列化合物氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
本發(fā)明化合物降低Lp(a)的作用總結(jié)在下表I中。方法是給九只雄性cynomolgus猴(Macaca fascicularis，4-5kg)飼喂標(biāo)準(zhǔn)猴飼料(含有不到5％的脂肪和僅為痕量的膽固醇)。飼料在每日上午9時(shí)至下午2時(shí)提供給猴子。向這些動(dòng)物所輸送的膽固醇中HDL與LDL的量大致相當(dāng)(47％與51％)，而甘油三酯水平比人低些(約50mg/dL)。五周后從麻醉、束縛的動(dòng)物體內(nèi)取血樣，然后每日在進(jìn)食前給動(dòng)物服用氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯(以下稱為化合物)(以30mg/kg服用3周)，方法是將其加入到麥片奶油餡餅(Little Debbie Snack Cakes，McKeeFoods，Collegedale，Tennessee)中。每份飼料中還加入了Tang早點(diǎn)飲料結(jié)晶(Kraft General Foods，Inc.，White Plains，New York)和奶油添加劑。由于夜晚沒有食物，大多數(shù)動(dòng)物立即吃掉了含有藥物的飼料。直到動(dòng)物吃掉了飼料以后再給它們每日的食物。平均的血漿膽固醇值(上排數(shù)據(jù))和Lp(a)值(下排數(shù)據(jù))如下所示(單位均為mg/dL)。給藥是在第6至8周進(jìn)行的，從表I中可明顯地看出這一點(diǎn)。
表I周數(shù)12345678910 11 12147 147 155 155 167 112 112 111 117 128 127 16017.1 18.9 15.1 13.8 18.2 13.6 12.5 11.4 13.6 17.7 18.7 21.3膽固醇與Lp(a)的平均基線值分別為154與16.6mg/dL。這些數(shù)據(jù)反映了膽固醇與Lp(a)降低的百分率分別為28％與31％。應(yīng)當(dāng)引起注意的是，膽固醇與Lp(a)的降低在每只動(dòng)物上都得到了證實(shí)，也就是說，沒有對化合物的作用不產(chǎn)生反應(yīng)的，這一點(diǎn)很重要?？偰懝檀嫉慕档椭饕怯蒐DL膽固醇的降低引起的。
因此本發(fā)明化合物可用于制備治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的藥物。
在用于治療中風(fēng)、外周血管疾病和再狹窄的治療劑用途中，給病人服用式I或式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量水平為每日250至3000mg。對于一個(gè)體重70kg的正常成年人來說，上述范圍對應(yīng)為每日5至40mg/kg體重。不過，具體的服用劑量可根據(jù)病人的需要、所治療疾病的嚴(yán)重程度、和所用化合物的活性進(jìn)行調(diào)整。如何確定特定環(huán)境下的最佳劑量，在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)是可以做到這一點(diǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動(dòng)物L(fēng)p(a)血清或血漿水平的方法，包括在需要治療時(shí)給所述哺乳動(dòng)物服用降低所述Lp(a)血清或血漿水平所需有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-pr
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2為苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R2為2，6位二取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1與R2都是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中每個(gè)苯基都是2，6位二取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6位二取代的苯基，R2為2，4，6位三取代的苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基，R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R2為苯基或2，6位二取代的苯基，其中R1與R2都是苯基，每個(gè)苯基均在2、6位被二取代，其中R1為2，6位二取代的苯基且R2為2，4，6位三取代的苯基，其中R1為2，6-二(1-甲基乙基)苯基且R2為2，6-二(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1與R2之一為
其中t為0或1至4；w為0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5與R6各自獨(dú)立選自氫或具有1至6個(gè)碳原子的烷基，或當(dāng)R5為氫時(shí)，R6可選自如R7定義的基團(tuán)；R7為苯基或被1至3個(gè)取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中的烷基具有1至4個(gè)碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中的p、R3與R4定義同上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中K為氧、硫或(CR’R”)n；Y為氧、硫或(CR’R”)n，其條件是至少X或Y之一為(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，且R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或3至10個(gè)碳原子的螺環(huán)烷基；R為氫；R1為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為可選地被取代的苯基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、可選地被取代的苯氧基，其條件是只有當(dāng)X為(CR’R”)n，R1才能為可選地被取代的苯氧基，只有當(dāng)Y為(CR’R”)n，R2才能為可選地被取代的苯氧基，進(jìn)一步的條件是至少R1與R2之一為可選地被取代的苯基或苯氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X為氧；Y為(CR’R”)n，其中n為1至2的整數(shù)；R為氫；R1為可選地被取代的苯基；R2為可選地被取代的苯基或苯氧基、1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R’與R”各自獨(dú)立為氫、1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環(huán)烷基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)羰基或螺環(huán)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所服用的是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯。
15.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3phCH2OHCH3phCH2OH
i-Pr
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
17.一種治療外周血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
18.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)取代的苯基，則R2為一個(gè)取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH(CH2)2CH3PhCH2OHCH3PhCH2OH
i-pr
19.根據(jù)權(quán)利要求18的治療再狹窄的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，-氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(苯基)苯基酯。
20.一種治療再狹窄的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
21.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給哺乳動(dòng)物服用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中X與Y選自氧、硫與(CR’R”)n，其中n為1至4的整數(shù)，R’與R”各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、可選地被取代的苯基，或R’與R”共同構(gòu)成一個(gè)螺環(huán)烷基或一個(gè)羰基；其條件是X與Y中至少有一個(gè)為(CR’R”)n，進(jìn)一步的條件是X與Y均為(CR’R”)n、R’與R”為氫、n為1，R1與R2為芳基；R為氫、具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；R1與R2各自獨(dú)立選自(a)苯基或苯氧基，各自是非取代的或被1至5個(gè)取代基取代，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p為0或1，R3與R4各自選自氫或具有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)非取代的或被1至3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個(gè)碳原子，是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3與R4定義同上；(c)芳烷基；(d)具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，該烷基鏈?zhǔn)秋柡偷幕蚝?至3個(gè)雙鍵；或(e)金剛烷基或一個(gè)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至6個(gè)碳原子；其條件是(i)若X為(CH2)n，Y為氧，R1為一個(gè)被取代的苯基，則R2為一個(gè)被取代的苯基；(ii)若Y為氧，X為(CH2)n，R2為苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物排除在外X YRR1R2CH2OH (CH2)2CH3phCH2OHCH3PhCH2OH
i-Pr
22.根據(jù)權(quán)利要求21的治療腦血管疾病的方法，其中所服用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(金剛烷乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基[甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-二(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-二(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反式-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-硫代苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(氧代苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-二(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-二(苯基)苯基酯。
23.一種治療腦血管疾病的方法，包括在需要所述治療時(shí)給病人服用一種叫作氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的新的治療用途,式中X與Y為氧、硫、或(CR’R”)
文檔編號A61P9/00GK1192140SQ96196033
公開日1998年9月2日 申請日期1996年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月4日
發(fā)明者B·R·克拉斯 申請人:沃尼爾·朗伯公司
產(chǎn)品知識
行業(yè)新聞
- 專利名稱：一種非金屬腕帶的制造方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種用于人體肢體佩戴監(jiān)管、檢測、標(biāo)簽等電子儀器儀表的配件非金屬腕帶的制造方法，屬于人體用品。本發(fā)明文件述及的腕帶，泛指在人體手腕、腳腕、頸項(xiàng)和腰間等肢體佩戴電子儀器儀表的帶狀配件。背景技
- 一種婦科沖洗給藥器的制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型涉及一種婦科治療器具，具體涉及一種婦科沖洗給藥器。包括用于裝清水的瓶體，瓶體的側(cè)壁上安裝有加壓泵，瓶體的瓶口處安裝有密封塞，密封塞上開設(shè)有用于穿過連接管的開口，連接管的另一端插于沖洗管內(nèi)，沖
- 一種多功能浴寶的制作方法【專利摘要】本實(shí)用新型公開了一種多功能浴寶，包括外筒、內(nèi)筒和儲水箱，所述外筒和內(nèi)筒連接；所述內(nèi)筒頂部設(shè)置有塑料布，所述塑料布設(shè)置有頭部孔和拉鏈；所述外筒底部固定有柵網(wǎng)，所述柵網(wǎng)為兩片，通過鉸鏈連接；所述儲水箱設(shè)置在柵
- 一種醫(yī)用支架的制作方法【專利摘要】本實(shí)用新型公開一種醫(yī)用支架，包括托盤、底座和立桿，其特征是，所述立桿包括依次嵌套連接的第一立桿、第二立桿和第三立桿；所述第三立桿固定在所述底座上；所述第二立桿和第三立桿背離所述底座的一端內(nèi)壁設(shè)置有第一螺紋；
- 專利名稱：一種治療狐、貉細(xì)菌性腸炎的中藥組合物的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于畜禽藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種治療狐、貉細(xì)菌性腸炎的中藥組合物。背景技術(shù)：隨著我國畜牧業(yè)的發(fā)展，狐、貉等特產(chǎn)經(jīng)濟(jì)動(dòng)物的養(yǎng)殖規(guī)模逐漸擴(kuò)大，各類傳染病也成為制約其發(fā)展的重
- 專利名稱：一種治療胸痹心痛的中藥組合物及其制備方法、質(zhì)量檢測方法和用途的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備方法、質(zhì)量檢測方法和用途，特別涉及一種胸痹心痛的中藥組合物及其制備方法、質(zhì)量檢測方法和用途，屬中藥制藥領(lǐng)域。背景技術(shù)：
- 專利名稱：一種魚鱗經(jīng)雙菌種多酶系發(fā)酵生產(chǎn)護(hù)膚品原料的方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種生物技術(shù)，具體涉及一種以魚類加工后廢棄料魚鱗，經(jīng)過雙菌種多酶系發(fā)酵，生產(chǎn)富含膠原蛋白和氨基酸的護(hù)膚品原料的方法。背景技術(shù)：我國是水產(chǎn)養(yǎng)殖大國，養(yǎng)殖量已經(jīng)超過捕撈
- 專利名稱：家用保健眼睛皮膚美容的裝置制作方法及其多用方法該保健產(chǎn)品的技術(shù)領(lǐng)域?qū)儆诎l(fā)熱換能和水汽化調(diào)節(jié)溫度的裝置，主要應(yīng)用于人體保健眼睛，皮膚美容方面。該裝置分為發(fā)熱換能裝置和安全使用溫度調(diào)節(jié)裝置。1、換能裝置的設(shè)計(jì)方案(一)該裝置需要的熱能
- 一種泌尿科用多功能膀胱造瘺管固定裝置制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型涉及醫(yī)療器具【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種泌尿科用多功能膀胱造瘺管固定裝置。所述固定帶主體內(nèi)設(shè)有充氣氣囊，下端設(shè)有一吊帶，吊帶下端設(shè)有固定夾；所述氣囊上端設(shè)有氣囊端口，氣囊端口與
- 專利名稱：去腐生肌膏(散)的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬中醫(yī)外用藥物制造領(lǐng)域。本發(fā)明的背景技術(shù)是目前，醫(yī)院使用、藥店銷售的治療前癰腫瘡瘍的藥物中均含有汞，由于汞對人體產(chǎn)生的毒副作用很大，因此在治療病人疾病的同時(shí)，使病人產(chǎn)生汞中毒，如口腔潰瘍等
- 專利名稱：壓瘡紅外線氧療罩的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本實(shí)用新型涉及醫(yī)療用品，具體為一種壓瘡紅外線氧療罩。 背景技術(shù)：臨床患者皮膚出現(xiàn)潰瘍壓瘡現(xiàn)象時(shí)，通常采用在壓瘡局部吹氧治療，吹氧治療時(shí) 必須有專業(yè)護(hù)理人員手持氧氣管對潰瘍部位進(jìn)行吹氧治療，待吹氧
- 專利名稱：溫腎健脾止瀉散的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：一種治療慢性腸炎的中藥內(nèi)服散劑。 背景技術(shù)：慢性腸炎亦稱“久瀉”、久病體虛，腎陽虧虛，脾失健運(yùn)，胃失和降。水反為濕，谷反為滯，久之則成“五更瀉” “雞鳴瀉”等等，現(xiàn)有中西療法和藥物治療此癥不佳，病
- 一種抬升轉(zhuǎn)移裝置制造方法【專利摘要】本實(shí)用新型提供了一種抬升轉(zhuǎn)移裝置，包括床板結(jié)構(gòu)、升降裝置、底座和腳輪，所述腳輪設(shè)置于底座下方，其中，床板結(jié)構(gòu)包括床板支架、支撐木板、抽拉過床板和抽拉扶手，升降裝置包括升降彎臂、轉(zhuǎn)軸折頁、螺旋升降桿、螺旋升
- 一種新型眼科用雙頭式淚道阻塞擴(kuò)張器的制造方法【專利摘要】一種新型眼科用雙頭式淚道阻塞擴(kuò)張器，屬于眼科治療器械【技術(shù)領(lǐng)域】，包括開眼器、放置槽、固定板、連接柱、連接轉(zhuǎn)軸、堵頭、套環(huán)、滑柱、擴(kuò)張器，其特征在于：所述開眼器后頂端表面中間處設(shè)有放置
- 專利名稱：用于假牙的種釘打孔機(jī)的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種假牙制作技術(shù)領(lǐng)域，尤其指用于假牙的種釘打孔機(jī)。 背景技術(shù)：種釘打孔機(jī)，作為義齒加工中的常規(guī)設(shè)備在業(yè)內(nèi)已經(jīng)廣泛使用。因?yàn)樾璺N釘?shù)牧x 齒模型大都為石膏材質(zhì)，鉆孔時(shí)所產(chǎn)生的粉塵都是用
- 胃感染清洗消毒設(shè)備的制作方法【專利摘要】本實(shí)用新型涉及一種胃感染清洗消毒設(shè)備，其技術(shù)方案是：清洗液筒的內(nèi)部固定活塞，活塞上連接推拉桿，所述的推拉桿的端部固定推手，清洗液筒的出口管連接控制儀，所述的控制儀通過柔性軟管連接清洗頭，所述的清洗液筒
- 專利名稱：一種多功能全自動(dòng)智能化輸液監(jiān)護(hù)儀的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于醫(yī)用輸液控制裝置技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種多功能全自動(dòng)智能化輸液監(jiān)護(hù) 儀。背景技術(shù)：目前，臨床上對重癥和心血管疾病患者采用輸液泵進(jìn)行臨床輸液監(jiān)控，由于設(shè)備 結(jié)構(gòu)復(fù)雜，調(diào)節(jié)速度慢
- 腹腔暫時(shí)性關(guān)閉防感染裝置制造方法【專利摘要】腹腔暫時(shí)性關(guān)閉防感染裝置，屬于醫(yī)療用具【技術(shù)領(lǐng)域】。本實(shí)用新型的技術(shù)方案是：包括腹腔護(hù)罩主體、充氣感壓裝置和腹腔引流裝置，其特征是在腹腔護(hù)罩主體內(nèi)設(shè)有多孔腹壓吸管，多孔腹壓吸管上連接設(shè)有吸液管，吸
- 專利名稱：林可霉素-慶大霉素復(fù)方注射液的制備方法及其產(chǎn)品的制作方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種注射液的制備方法，尤其涉及一種林可霉素-慶大霉素復(fù)方 注射液的制備方法及由該方法制備得到的產(chǎn)品，屬于注射制劑領(lǐng)域。背景技術(shù)：慶大霉素又稱正泰霉素，是放
- 激光治療腦部疾病的穴位定位罩的制作方法【專利摘要】一種激光治療腦部疾病的穴位定位罩。其包括頭罩、兩個(gè)粘扣帶和兩根系帶；其中頭罩的內(nèi)層為硬質(zhì)海綿，外面包覆有布料，并且其上設(shè)有多個(gè)穴位孔；兩個(gè)粘扣帶相隔距離安裝在頭罩的下端邊緣外表面上；兩根系帶
- 專利名稱：鏈烷磺酰苯胺衍生物的制備方法技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的新方法，更具體地講，它涉及一種可用較少的步驟和良好的收率制得具有抗炎和止痛作用的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的方法。本發(fā)明的方法可以用下述反應(yīng)式
