專利名稱：一種腎衰寧中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的制備方法，具體是一種腎衰寧中藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
慢性腎衰竭是多種慢性腎臟疾病造成的腎功能減退。由于腎臟排泄和調(diào)節(jié)功能失常，導(dǎo)致水、電解質(zhì)及酸堿平衡極度紊亂，以及氮質(zhì)代謝產(chǎn)物在體內(nèi)潴留所致，CRF對人民健康危害極大，屬于危急重癥，并被列為世界七大疑難病癥之一，是醫(yī)藥界急需解決的重點項目課題之一。目前國內(nèi)外治療CRF，主要采取血液透析、腹膜透析及腎移植方法，費用昂貴， 對社會、家庭及個人均是沉重的負擔。而中醫(yī)中藥對延緩CRF的進展、緩解患者癥狀和提高生活質(zhì)量有十分重要的作用。中藥制劑腎衰寧薄膜衣制劑在治療CRF方面能夠快速、有效降低血尿素氮、血肌酐水平，改善尿毒癥臨床癥狀，提高人體免疫功能，延緩慢性腎衰竭進展，改善腎性貧血，推遲開始透析時間、減少透析次數(shù)?！澳I衰寧薄膜衣制劑”臨床驗證總有效率高達83.2%。現(xiàn)有的腎衰寧薄膜衣制劑、膠囊、沖劑多是將原料藥粉碎后成型。中藥制劑所采用的各種原料藥因產(chǎn)地、氣候、季節(jié)等原因，其中所含有效成份不盡相同。生產(chǎn)中經(jīng)常出現(xiàn)采用相同數(shù)量的原料藥和相同的制備工藝，生產(chǎn)出的產(chǎn)品中有效成份卻不相同， 使得中藥制劑中的有效成份難以準確控制。原料藥粉碎后直接成型，使得產(chǎn)品原料中的有效成分低，藥品化學性能及質(zhì)量不穩(wěn)定，吸收率較低，服藥量較大，產(chǎn)品體積較大，藥品在運輸、儲藏都需占用較大的空間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有腎衰寧制劑技術(shù)上存在的不足，提供一種對中藥腎衰寧制劑.進行升級的一種腎衰寧中藥制劑及其制備方法的技術(shù)方案，按該方案生產(chǎn)的腎衰寧制劑化學穩(wěn)定性增強，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，內(nèi)容物均一性更好，有效成分及吸收率提高。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種腎衰寧中藥制劑，是按下述質(zhì)量份原料藥制成的藥劑 太子參 200-300、黃連 80-120、法半夏 200-300、陳皮 80-120、茯苓 150-250、大黃 500-700、 丹參600-800、牛膝150-250、紅花80-120、甘草80-120 ；其特征在于，用高效液相色譜法檢驗制劑流動相甲醇水=45 :55、檢測波長2Mnm、理論板數(shù)彡5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計，每0. 35g大于3. 2mg。所述的藥劑是藥劑學所述的膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液。一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，具體步驟如下
(1)按權(quán)利要求1備原料藥，原料藥除雜，去塵；
(2)取質(zhì)量份為40-60%的大黃制備大黃生粉；
(3)取質(zhì)量份為40-60%的大黃制備大黃稠膏；
(4)制備黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏
(5)大黃稠膏與藥物稠膏混合濃縮為混合濃稠膏；(6)混合濃稠膏與步驟(2)大黃生粉混合均勻；
(7)噴霧干燥，粉碎至100-120目，為腎衰寧藥粉；
(8)用腎衰寧藥粉按常規(guī)工藝制備為膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液；
(9)檢驗用高效液相色譜法檢驗藥劑流動相甲醇-水(45 :55)、檢測波長 2Mnm、理論板數(shù)彡5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計，每0. 35g大于3. 2mgo步驟(2)所述制大黃生粉的具體步驟為取大黃50%，粉碎至100-120目，60°C — 75°C滅菌，為大黃生粉。步驟(3)所述制大黃稠膏的具體步驟為取大黃50%，粉碎至30-50目，投入滲漉罐內(nèi)，用濃度為60-70%E0H為溶劑，滲漉M小時后，收集滲漉液，濃縮至密度為1. 20-1. 35 g/ cm3，為大黃稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮。步驟(4)所述黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏的具體步驟為原料藥材投入水提罐，分三次水提，將三次提取液過濾，濃縮至密度為 1. 40-1. 65g/cm3，為浸膏；浸膏冷至30士5°C，用濃度為95%E0H調(diào)節(jié)，使浸膏中的EOH含量為 60%時，攪拌均勻醇沉，靜置醇沉72小時，取上清藥液經(jīng)過濾，濃縮至至密度為1. 40-1. 65g/ cm3，為藥物稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮或加熱濃縮。步驟(5)所述的混合濃稠膏是將步驟(3)制得的大黃稠膏和步驟(4)制得的藥物稠膏放入同一容器攪拌均勻、加熱濃縮至至密度為1. 50-1. 66g/cm3的混合濃稠膏。步驟(7)所述噴霧干燥干燥時間為2—2. 5小時，物料干燥溫度低于95°C。本發(fā)明是采用現(xiàn)代的制藥工藝制備腎衰寧中藥制劑。現(xiàn)代制藥工藝通常是將原料藥通過提取的方式，提取原料藥的有效成份。大黃是腎衰寧中藥制劑中的主要成份，如果通過提取的方式，原料藥的性質(zhì)將發(fā)生改變，可能改變制劑療效和治療方向，如果全部直接采用原料藥，容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，制劑也困難。為保證腎衰寧制劑在治療慢性腎衰竭中的獨特療效，本發(fā)明將大黃的50%制為生粉，另外50%經(jīng)提取后制備為大黃稠膏，將其余的原料藥經(jīng)提取制備為藥物稠膏，再將大黃生粉與大黃稠膏及藥物稠膏混合后噴霧干燥為腎衰寧藥粉，將腎衰寧藥粉按常規(guī)方法制備膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液等中藥劑型。本發(fā)明的質(zhì)量控制是用高效液相色譜法檢驗制劑，特別控制流動相、波長、理論板數(shù)等指標，最重要的是控制總生物堿的含量。本發(fā)明技術(shù)先進、工藝合理，本發(fā)明可方便的按常規(guī)方法制備膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液等中藥劑型。本發(fā)明的腎衰寧中藥制劑的化學穩(wěn)定性增強，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，內(nèi)容物均一性更好，含量偏差非常低，有效成分大幅提高，制劑被攝取后，內(nèi)容物能迅速釋放，體內(nèi)利用率、吸收率高。本發(fā)明制備的腎衰寧中藥制劑的藥理、藥效試驗如下
1、毒理試驗，結(jié)果表明正常使用時試驗動物沒用毒性反應(yīng)。具體試驗如下 A、急性毒性試驗小鼠經(jīng)口灌胃最大藥量34. 0g/80ml/kg體重，折合原生藥233. 14g/ kg體重，為成人臨床用藥量的323. 8倍。B、云南省藥品檢驗所“腎衰寧制劑動物長期毒性試驗”表明，“大鼠灌胃給腎衰寧制劑2. lg/kg/日及7. Og/kg/日，相當于人日用產(chǎn)劑量的15倍及50倍，以體重計算，連續(xù)給藥100天未見動物外觀異常，體重增長正常；并經(jīng)血液生化學、血液學檢測，主要臟器系數(shù)測定和病理組織學檢查，結(jié)果表明，腎衰寧制劑灌胃給藥100天未發(fā)現(xiàn)明顯毒性”。C、長期毒性試驗結(jié)果表明小鼠經(jīng)口灌胃腎衰寧膠囊藥粉2.00、3.30、4.50g/kg. bw三個劑量組，折合原藥材1. 37,2. 26,3. 09g/kg. bw,相當于成人臨床用藥量的19. 00、 31. 43,42. 85倍。連續(xù)給藥12周結(jié)果為未引起明顯中毒反應(yīng)；試驗動物血液學、血清生化學、電解質(zhì)及尿液檢測指標未見明顯異常；病理組織學檢查未觀察到動物臟器器官與受試動物藥物有關(guān)的組織學改變；結(jié)果表明腎衰寧藥粉2. 00 g/kg. bw，折合原藥材1. 37 g/ kg. bw，相對于成人臨床用藥量19. 00倍以下為安全劑量參考范圍。D、通過腎衰寧中藥制劑對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響試驗結(jié)果表明對麻醉犬血壓、呼吸頻率、呼吸深度以及心電圖都沒有明顯影響。對小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)的影響結(jié)果表明小鼠靜脈注射腎衰寧中藥制劑，劑量為10、20、30、40 mg/kg.對上述指標均無明顯影響。2、藥效學試驗表明本發(fā)明對由多種慢性腎臟疾病造成的腎功能減退具有廣泛的應(yīng)用，具體試驗如下
A、云南省藥品檢驗所藥理室對“腎衰寧制劑的藥理作用及功效”研究表明，該制劑能夠 “快速有效降低血尿素氮、肌酐水平；改善尿毒癥臨床癥狀，提高人體免疫功能；延緩慢性腎功能衰竭進程，改善腎性貧血，推遲開始透析時間，減少透析次數(shù)”。B、云南省藥品檢驗所藥理室的“腎衰寧制劑對免疫功能低下小鼠碳粒廓清速率的影響”表明，“可的松100mg/kg組連續(xù)三日皮下注射可明顯抑制小鼠碳廓清速率，與空白對照組比較，經(jīng)檢驗，差別具有顯著性意義，P<0. 01，動物呈現(xiàn)免疫功能降低，同時用腎衰寧制劑0. 07g/kg, 2. 10g/kg或左旋咪唑可明顯拮抗可的松對免疫功能的抑制作用，合用組 K值與可的松組比較，經(jīng)核正t檢驗或t檢驗，差別且有非常顯著性意義或極顯著性意義， P<0.01或P<0.001。此表明腎衰寧制劑具有調(diào)節(jié)提高單核吞噬細胞功能的作用”。C、“腎衰寧制劑對免疫功能低下小鼠IgM形成的影響”的結(jié)論是，“環(huán)磷酰胺 7. 5mg, kg, ip組連續(xù)給藥10天，小鼠HC5O值明顯降低，與空白對照組比較，差別具有顯著性意義p<0. 05，表明造成體液免疫功能低下的動物模型。如合用腎衰寧制劑2. 10g/kg，相當成人日用劑量15倍，按體重計算或旋咪唑100mg/kg，則可拮抗環(huán)磷酰胺的體液免疫抑制作用，調(diào)節(jié)體液免疫功能。使之保持正常水平。但腎衰寧制劑0.70g/kg則無此作用”。D、“腎衰寧制劑對淋巴細胞轉(zhuǎn)化的影響”結(jié)論是，“腎衰寧制劑0. 15mg/ml及0. 3mg/ ml可顯著增強PHA刺激的T淋巴細胞轉(zhuǎn)化，與空白對照組比較，差別具有非常顯著性意義， P<0. 01和顯著性意義P<0. 001，此表明腎衰寧制劑能夠提高細胞免疫功能”。E、“腎衰寧制劑對小鼠利血平型脾虛證的影響”的結(jié)論是，“利血平0. lmg/kg, SC 組連續(xù)給藥7天，小鼠體重，體溫明顯下降，與空白對照比較，差別具有極顯著性意義， p<0. 001，表明造成脾虛動物模型。在給利血平的第8-14天，同時給予腎衰寧制劑2. 10g/kg 或四君子湯20 g/kg，可使脾虛小鼠體重，體溫明顯回升，與利血平組比較，差別具有極顯著性意義P<0. 001。腎衰寧制劑0. 70 g/kg可使脾虛小鼠體重回升P<0. 01，而對體溫無明顯影響。比結(jié)果表明腎衰寧制劑對脾虛癥狀具有明顯改善作用”。F、“腎衰寧制劑對腎虛小鼠免疫器官的影響”的結(jié)論是，“氫化可的松0.5mg/只肌肉注射一次，可使小鼠胸腺，腎上腺，脾萎縮，臟器指數(shù)與正常對照組比較，差別具有顯著性意義或非常顯著性意，p<0.01或P<0.001，表明造成腎虛動物模型。給予金匱腎氣4. 5g/ kg或腎衰寧制劑2. 10 g/kg可使腎虛小鼠胸腺，腎上腺，脾重量恢復(fù)至正常，其臟器指數(shù)與模型對照組比較，差別具有非常顯著性意義或極顯著性意義，P<0. 05或P<0. 01，表明造成腎虛動物模型。給予金匱腎氣丸4. 5g/kg，腎衰寧制劑2. 10 g/kg可使腎虛小鼠胸腺，脾重量恢復(fù)至正常，其臟器指數(shù)與模型對照組比較，差別具有顯著性意義或非常顯著性意義， P<0. 05或P<0. 01，腎上腺雖有恢復(fù)趨勢但統(tǒng)計學處理差別顯著性意義，P>0. 05”。G、“腎衰寧制劑對炭末排出時間的影響”的結(jié)論是，“腎衰寧制劑0. 70g/kg和2. 10 g/kg及大黃20 g/kg可明顯縮短炭末抽出時間，與空白對照比較，差別均具有極顯著性意義，p<0. 1，此表明腎衰寧制劑具有顯著的瀉下作用”。H、“腎衰寧制劑對血瘀證大鼠血液流變性的影響，，的結(jié)論是，“空白對照組大鼠連續(xù)游泳14天，血粘度的高，低切變率增高，反映“粘”，紅細胞壓積增設(shè)反映“濃”，血漿粘度及纖維蛋白元增高反映“聚”，即血液變性呈粘，濃、凝、聚改變，表明造成血瘀證動物模型。 灌胃給予腎衰寧制劑2. 10 g/kg，相當于人日用劑量的15倍，或補陽還五湯20 g/kg，可使全血粘度的高，低切變率、全血還原粘度、紅細胞粘度、紅細胞壓積、血漿粘度、纖維蛋白無及血沉顯降低，與空白對照組比較，差別具有顯著性意義，非常顯著性意義和極顯著性意義，P<0. 05，P<0. 10或P<0. 001，灌胃給予腎衰寧制劑70g/kg，相當于人日用劑量的5倍，可使紅細胞壓積顯著降低，與空白對照組比較，差別具有顯著性意義，P<0. 05，其它指標僅見降低趨勢而統(tǒng)計學無顯著性意義。此結(jié)果表明腎衰寧制劑可明顯改善血瘀證大鼠血液流變性的粘、濃、凝、聚改變具有活血化瘀作用”。I、“腎衰寧制劑對慢性腎功能衰竭大鼠的影響”的結(jié)論是，“大鼠按400mg/kg日灌胃給予腺嘌呤連續(xù)20天，血中肌酐，尿素氮，中分子物質(zhì)總量，血磷，血鈉，血滲透壓，尿量及蛋白顯著升高；肌酐清除率、血鈣，碳酸氫鹽，紅細胞，紅細胞壓積，血紅蛋白，尿量及蛋白顯著降低。與正常對照組比較，差別具有非常顯著性意義和極顯著意義，P<0.01或 p<0. 001，組織學檢查亦表示腎臟組織按時完成，此表明造成大鼠慢性腎功能衰竭模型。腎衰寧制劑按2. 10g/kg/日，相當于日用量的15倍，以體重計算，灌胃給予腎功能衰竭大鼠， 連續(xù)30天，可使血中肌酐，尿素氮，中分子物質(zhì)總量，血磷，血鈉，血滲透壓，尿量及尿蛋白顯著降低，使肌酐清除率、血鈣，碳酸氫鹽，紅細胞，紅細胞壓積，血紅蛋白，尿量及蛋白顯著升高。與空白對照組比較，差別具有顯著性意義、非常顯著性意義或極顯著性意義，P<0. 05， p<0. 01或P<0. 001。腎衰寧制劑0. 70 g/kg/日亦可使中肌酐尿素氮，中分子物質(zhì)總量、血磷、血滲透壓、尿蛋白，尿量顯著降低，使肌酐清降率，碳酸氫鹽、紅細胞壓積、血紅蛋白及尿中肌酐顯著升高。與空白對照組比較，差別具有顯著性意義，非常顯著性意義或極顯著性意義，Ρ<0·05，P<0. 01或Ρ<0. 001。腎臟組織學檢查結(jié)果表明腎衰寧制劑0.70 g/kg、2. 10 g/ kg或大黃對腎臟組織損害均無明顯改善。結(jié)果表明腎衰寧制劑對慢性腎功能衰竭大鼠腎功能減退、代謝產(chǎn)物潴留、水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)及腎臟濃縮功能障礙等改變，均有明顯的改善作用”。采用傳統(tǒng)方法將原料藥粉碎后直接成型制備腎衰寧薄膜衣片與采用本發(fā)明的方法制備的腎衰寧膠囊中有效成分含量對照見表1，各有效成分明顯提高。表1采用傳統(tǒng)方法制備的制劑與采用本發(fā)明的方法制備的制劑中有效成分含量對照表
權(quán)利要求
1.一種腎衰寧中藥制劑，是按下述質(zhì)量份原料藥制成的藥劑太子參200-300、黃連 80-120、法半夏 200-300、陳皮 80-120、茯等 150-250、大黃 500-700、丹參 600-800、牛膝150-250、紅花80-120、甘草80-120 ；其特征在于，用高效液相色譜法檢驗制劑流動相甲醇水=45 :55、檢測波長2Mnm、理論板數(shù)彡5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計，每 0. 35g 大于 3. 2mg。
2.如權(quán)利要求1所述的一種腎衰寧中藥制劑，其特征在于，所述的藥劑是藥劑學所述的膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液。
3.如權(quán)利要求1所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，具體步驟如下 按權(quán)利要求1備原料藥，原料藥除雜，去塵；取質(zhì)量份為40-60%的大黃制備大黃生粉； 取質(zhì)量份為40-60%的大黃制備大黃稠膏；制備黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏 大黃稠膏與藥物稠膏混合濃縮為混合濃稠膏； 混合濃稠膏與步驟(2)大黃生粉混合均勻； 噴霧干燥，粉碎至100-120目，為腎衰寧藥粉； 用腎衰寧藥粉按常規(guī)工藝制備為膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液； 檢驗用高效液相色譜法檢驗藥劑流動相甲醇-水(45 :55)、檢測波長2Mnm、理論板數(shù)彡5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計，每0. 35g大于3. 2mgo
4.如權(quán)利要求3所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述制大黃生粉的具體步驟為取大黃50%，粉碎至100-120目，60°C—75°C滅菌，為大黃生粉。
5.如權(quán)利要求3所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述制大黃稠膏的具體步驟為取大黃50%，粉碎至30-50目，投入滲漉罐內(nèi)，用濃度為60-70%E0H 為溶劑，滲漉M小時后，收集滲漉液，濃縮至密度為1.20-1.35 g/cm3，為大黃稠膏，所述的 EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮。
6.如權(quán)利要求3所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述黃連、茯苓、太子參、紅花、丹參、法半夏、陳皮、牛膝、甘草藥物稠膏的具體步驟為原料藥材投入水提罐，分三次水提，將三次提取液過濾，濃縮至密度為1. 40-1. 65g/cm3，為浸膏；浸膏冷至30士5°C，用濃度為95%E0H調(diào)節(jié)，使浸膏中的EOH含量為60%時，攪拌均勻醇沉，靜置醇沉72小時，取上清藥液過濾，濃縮至至密度為1. 40-1. 65g/cm3，為藥物稠膏，所述的EOH溶劑為95%的無水乙醇，所述的濃縮為真空濃縮或加熱濃縮。
7.如權(quán)利要求3所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述的混合濃稠膏是將步驟(3)制得的大黃稠膏和步驟(4)制得的藥物稠膏放入同一容器攪拌均勻、加熱濃縮至至密度為1. 50-1. 66g/cm3的混合濃稠膏。
8.如權(quán)利要求3所述的一種腎衰寧中藥制劑的制備方法，其特征在于，步驟(7)所述噴霧干燥干燥時間為2—2. 5小時，物料干燥溫度低于95°C。
全文摘要
一種腎衰寧中藥制劑，由太子參、黃連、法半夏、陳皮、茯苓、大黃、丹參、牛膝等成；用高效液相色譜法檢驗制劑流動相甲醇:水=45∶55、檢測波長254nm、理論板數(shù)≥5000，含總生物堿以鹽酸小檗堿計，每0.35g不少于3.2mg。其制備方法為備料，取部分大黃制備大黃生粉；取部分大黃制備大黃稠膏；制備藥物稠膏制混合濃稠膏；混合濃稠膏與大黃生粉混合均勻；制腎衰寧藥粉；制備為膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液；檢驗。本發(fā)明的腎衰寧藥劑化學穩(wěn)定性增強，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，內(nèi)容物均一性更好，含量偏差非常低，有效成分大幅提高，制劑被攝取后，內(nèi)容物能迅速釋放，體內(nèi)利用率、吸收率高。
文檔編號A61P13/12GK102488806SQ201110437940
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者李家偉, 羅實 申請人:云南理想藥業(yè)有限公司, 羅實