專利名稱：用取代的氮雜螺環(huán)烴類化合物抑制人免疫缺陷病毒產(chǎn)生的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制HIV血清陽(yáng)性患者中傳染性的人免疫缺陷病毒(HIV)產(chǎn)生的方法，該方法包括給所述患者使用有效劑量取代的氮雜螺環(huán)烴。
本發(fā)明的背景目前許多藥物可有效地抑制人免疫缺陷病毒在T細(xì)胞和單核細(xì)胞中的復(fù)制(Yarchoan等，Lancet(1986)，1575～580；Broder等，Lancet(1985)，3627-630)。由于明顯的毒性以及與長(zhǎng)期應(yīng)用有關(guān)所產(chǎn)生的病毒抵抗力，因此在這些化合物的應(yīng)用方面受到了限制，見(jiàn)Volberding等，N.Engl.J.Med.1990，322941～949。此外，某些經(jīng)選擇的免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)劑表明具有抑制病毒復(fù)制的能力。尤其是有免疫調(diào)節(jié)作用的CD8淋巴細(xì)胞表明具有抑制外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞中HIV復(fù)制的能力(Walker等，Science，2341563-6(1986))，并且活化的CD8＋T細(xì)胞可抑制CD4＋細(xì)胞(從無(wú)癥狀的HIV血清陽(yáng)性患者中得到)的培養(yǎng)物中HIV的復(fù)制(Brinchmann等，CD8＋T細(xì)胞，J.Immunol.144，2961-2966(1990))。此外，在幾種動(dòng)物的病毒感染模型中有免疫抑制作用的化合物環(huán)孢多肽A(CsA)表明也具有保護(hù)效果。特別是在用LP-BM5鼠白血病病毒感染之前和之后用CsA進(jìn)行長(zhǎng)期治療，其結(jié)果證明可有效的抗免疫缺陷疾病的發(fā)展(Cerny，A.等，Eur.J.Immunol.211747-50(1991))。有證據(jù)報(bào)道，用CsA治療AIDS和HIV-血清陽(yáng)性的非AIDS患者增加了T4細(xì)胞并抑制淋巴結(jié)病(Andrieu等，Clin.Immunol.and Immumopathol.46181-198(1988))。但是，上述文獻(xiàn)中沒(méi)有一篇提出如下看法免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)劑通?？捎糜谝种艸IV血清陽(yáng)性患者中傳染性的HIV的產(chǎn)生。此外，上述文獻(xiàn)中沒(méi)有一篇指出或提出預(yù)言某一具體的免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)劑是否可用于抑制HIV血清陽(yáng)性患者中傳染性的HIV產(chǎn)生的方法。
Badger等(美國(guó)專利4,963,557(BadgerI)公開(kāi)了具有下式的化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物， 其中n為3～7m為1或2R1和R2可以相同或不同，并且選自氫、直鏈或支鏈的烷基，條件是當(dāng)碳原子數(shù)總計(jì)時(shí)R1和R2所含有的碳原子總數(shù)為5～10；或者R1和R2一起形成有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基R3和R4可以相同或不同，并且選自氫或有1～3個(gè)碳原子的直鏈烷基；或者R3和R4與氮原子一起形成有5～8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)。
BadgerI公開(kāi)了的式I化合物可作為一類新的誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用的化合物，該類化合物的特征在于刺激抑制細(xì)胞(Suppressr cell)的活性。
BadgerI沒(méi)有公開(kāi)式I化合物可用作為藥物抑制HIV血清陽(yáng)性患者中傳染性HIV的產(chǎn)生。
本發(fā)明的概要本發(fā)明涉及抑制HIV血清陽(yáng)性患者中傳染性HIV產(chǎn)生的方法，該方法包括給所述患者使用有效劑量的下式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物， 其中n為3～7；m為1或2；R1和R2可以相同或不同，它們選自氫、直鏈或支鏈的烷基，條件是當(dāng)碳原子數(shù)總計(jì)時(shí)R1和R2所含有的碳原子總數(shù)為5～10；或者R1和R2一起形成有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R3和R4可以相同或不同，并且選自氫或有1～3個(gè)碳原子的直鏈烷基；或者R3和R4與氮原子一起形成有5～8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)。本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明所有式(I)化合物，其藥學(xué)上適用的鹽、水合物和溶劑化物及其配方的制備已在美國(guó)專利4,963,557中公開(kāi)，因此將其全部公開(kāi)列于本申請(qǐng)中作為參考。
用于本發(fā)明新方法中優(yōu)選的化合物是式(I)化合物的二鹽酸鹽，其中R1和R2為丙基，R3和R4是甲基，m為1，n為3，它是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽。
用于本發(fā)明新方法中特別優(yōu)選的化合物是式(I)化合物的二鹽酸鹽，其中R1和R2為丙基，R3和R4為乙基，m為1，n為3，它是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽。
用于本發(fā)明新方法中特別優(yōu)選的化合物是式(I)化合物的二鹽酸鹽，其中R1和R2為丙基，R3和R4與氮一起形成哌啶環(huán)，m為1，n為3，它是8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-哌啶子基丙基二鹽酸鹽。
本發(fā)明公開(kāi)子式(I)化合物及其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物可用于抑制HIV血清陽(yáng)性患者中傳染性HIV的產(chǎn)生。
Sperber等在AIDS Research and Human Retroviruses，9No.1，91-98中，敘述了在試驗(yàn)中用式(I)化合物測(cè)試了抑制傳染性的HIV產(chǎn)生的能力。
本發(fā)明涉及抑制傳染性的HIV產(chǎn)生的方法，該方法包括給HIV血清陽(yáng)性的患者服用有效劑量的式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物。式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物可以按常規(guī)的劑型給所述患者使用，常規(guī)的劑型可按已知技術(shù)，例如Badger(I)，美國(guó)專利4,963,557中所述方法，使式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物與常規(guī)的藥學(xué)上適用的載體或稀釋劑混合制得。
熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員明白，藥學(xué)上適用的載體或稀釋劑的形式和特性取決于混合的有效成分的劑量、給藥的途徑以及其他熟知的可變因素。對(duì)HIV血清陽(yáng)性患者使用抑制傳染性HIV產(chǎn)生且足夠劑量的式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物。
給予式(I)化合物(“有效成分”)的途徑?jīng)]有嚴(yán)格要求，通常是口服或非經(jīng)胃腸道給藥，優(yōu)選口服給藥。
本申請(qǐng)中應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)非經(jīng)胃腸道給藥包括靜脈、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸、經(jīng)皮、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。通常優(yōu)選非經(jīng)胃腸道給藥的皮下和肌內(nèi)給藥形式。非經(jīng)胃腸道給藥每天的劑量(方案)為約0.01mg/kg～約10mg/kg總體重較好，最好為約0.1mg/kg～約1mg/kg。最好非經(jīng)胃腸給藥的每個(gè)劑量單位含有約0.1mg～約100mg的有效成分。
當(dāng)口服給藥時(shí)，可以將有效成分式(I)化合物配制成液體(例如糖漿劑、混懸液劑或乳劑)、片劑、膠囊劑和錠劑。
液體制劑通常包括由式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽在合適的一種或多種液體載體(例如乙醇、甘油、非水溶劑如聚乙二醇、油或水)中，并與混懸劑、防腐劑、芳香劑或著色劑一起配制的混懸液劑或溶液劑。
片劑組合物可以用通常用作為制備固體制劑的一種或多種合適的藥用載體制得。所述載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊劑組合物可以用常用的膠囊灌裝法制得。例如用規(guī)范的載體制備含有有效成分的小丸，然后將該小丸裝入硬明膠膠囊內(nèi)；另外，應(yīng)用一種或多種合適的藥用載體(例如樹(shù)膠、纖維素、硅酸鹽或油)制備分散液或混懸液劑，然后將該分散液或混懸液劑裝入軟明膠膠囊內(nèi)。
每天口服劑量方案為約0.01mg/kg～約10mg/kg總體重較好。最好每次口服劑量單位含有約0.1mg/kg～約100mg有效成分。
雖然有效成分可以單獨(dú)地使用，但最好作為藥用組合物給藥。
熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員明白，式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物的個(gè)體用藥劑量的最佳數(shù)量和間隔，可由需治療疾病的性質(zhì)和程度、用藥劑型、給藥途徑和位置以及需治療的具體患者的情況而定，并且所述最佳情況可用常規(guī)技術(shù)決定。熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員還明白，最佳療程，即每天給予的式(I)化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物劑量的次數(shù)以及治療持續(xù)的時(shí)間，可以由熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員應(yīng)用常規(guī)的療程確定試驗(yàn)來(lái)決定。
本發(fā)明抑制HIV血清陽(yáng)性患者中傳染性HIV產(chǎn)生的方法，包括給需要所述抑制作用的患者使用抑制傳染性HIV有效劑量的藥學(xué)上有效的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了應(yīng)用式(I)化合物制備藥物用于抑制HIV血清陽(yáng)性患者中傳染性的HIV。
本發(fā)明也提供了用于抑制HIV血清陽(yáng)性患者中傳染性HIV產(chǎn)生的藥用組合物，該組合物包括式I化合物以及藥學(xué)上適用的載體。
本發(fā)明還提供了制備含有藥學(xué)上適用載體或稀釋劑以及一個(gè)式(I)化合物的藥用組合物的方法，該方法包括使式I化合物與藥學(xué)上適用的載體或稀釋劑混合。
當(dāng)按照本發(fā)明給予本發(fā)明化合物時(shí)，沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩纠韺W(xué)作用。
此外，本發(fā)明化合物還可以與其他有效成分(例如目前已知可阻止或延緩HIV血清陽(yáng)性患者中AIDS出現(xiàn)的化合物，如retrovir(zidovudine的商品名，以前稱為疊氮基胸腺嘧啶脫氧核苷(AZT))同時(shí)給藥。
無(wú)需進(jìn)一步詳細(xì)敘述，可以相信應(yīng)用前面所述，熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠最充分地應(yīng)用本發(fā)明。因此，下面的實(shí)施例僅是為了詳細(xì)敘述，無(wú)論如何不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1 膠囊劑組合物按下面表I所示比例的成分裝填一粒標(biāo)準(zhǔn)的二片裝硬明膠膠囊，制得式(I)化合物的口服劑型。
表I成分 數(shù)量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽 25mg乳糖 55mg滑石 16mg硬脂酸鎂 4mg實(shí)施例2非經(jīng)胃腸道的注射劑組合物通過(guò)攪拌1.5％(按重量計(jì))N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽在10％(按體積計(jì))丙二醇水溶液中的溶液，制得式(I)化合物的注射用劑型。實(shí)施例3片劑組合物將下面表II所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和式(I)化合物混合，并按所示比例與10％明膠溶液一起制粒。將濕顆粒過(guò)篩，干燥，與淀粉、滑石和硬脂酸一起混合，過(guò)篩并壓制成片劑。
表II成分?jǐn)?shù) 量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺二鹽酸鹽 20mg硫酸鈣二水合物 30mg蔗糖 4mg淀粉 2mg滑石 1mg硬脂酸 0.5mg雖然上面敘述和實(shí)施例充分地?cái)⑹隽吮景l(fā)明及其優(yōu)選的實(shí)施例，但應(yīng)該明白，本發(fā)明不限于具體公開(kāi)的實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.應(yīng)用下式化合物或其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物制備藥物，用于抑制HIV血清陽(yáng)性患者中傳染性的人免疫缺陷病毒(HIV)的產(chǎn)生， 其中n為3～7m為1或2R1和R2可以相同或不同，它們選自氫或直鏈或者支鏈的烷基，條件是當(dāng)碳原子數(shù)總計(jì)時(shí)R1和R2的碳原子總數(shù)為5～10；或R1和R2一起形成有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R3和R4可以相同或不同，并且選自氫或有1～3個(gè)碳原子的直鏈烷基或者R3和R4與氮原子一起形成有5～8個(gè)原子的雜環(huán)基團(tuán)。
2.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述化合物是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺或其藥學(xué)上適用的鹽或其水合物或其溶劑化物。
3.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述化合物經(jīng)口服給藥。
4.按照權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中每天給予約0.01mg/kg～約10mg/kg的化合物。
5.按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述化合物非經(jīng)胃腸道給藥。
6.按照權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中每天給予約0.01mg/kg～約10mg/kg的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制HIV血清陽(yáng)性患者中傳染性的人免疫缺陷病毒(HIV)產(chǎn)生的方法，該方法包括給所述患者使用有效劑量的取代氮雜螺環(huán)烴。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1130870SQ94193372
公開(kāi)日1996年9月11日 申請(qǐng)日期1994年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月23日
發(fā)明者貝杰 A·M 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司