专利名称：用于吞咽困难患者的预增稠致密液体营养组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可倾倒的液体组合物，其以致密的方式包含蛋白质源、脂肪、可消化性碳水化合物、膳食纤维和微量营养素。
背景技术：
吞咽困难患者有吞咽问题。这些患者经常饮用粘度增加的液体，其粘度可以根据引起其吞咽问题的原因而变化。吞咽困难最主要的原因是中风、帕金森病、阿尔茨海默病、 脑损伤和多发性硬化。这些患者群都需要增稠的饮品以能够吞咽其食物。吞咽困难患者的口腔失去感觉并且缺少正确的吞咽反射，导致低粘度的液体食物漏入支气管。增稠的营养组合物可以防止这样的漏至气管。
吞咽困难患者往往是营养不足或营养不良的。这主要是由可归因于担心在吞咽过程中窒息的不良进食习惯导致的。因此，需要可以以小体积和容易吞咽的形式提供全部必需成分的良好医用食物。该医用食物优选为可以以小体积提供全部必需营养成分的营养密集组合物。住院患者需要大量蛋白质和微量营养素以改善其健康状况。技术上的困难在于制备具有高蛋白质含量的尤其具有恒定可靠粘度的稳定营养液体组合物。
因此，本发明基于的问题是为了提供用于提供营养的耐储存液体肠内组合物，作为补充物或者作为完全营养物，所述组合物以最小的液体体积包含高含量的完整蛋白质作为主要蛋白质源，其可支持上文提及的不同吞咽困难患者群的营养和健康。
然而，液体的浓缩还会增加成分之间不利相互作用的机会，从而降低稳定性，尤其是在加热和长期储存过程中更是如此。在本发明上下文中，“耐储存”定义为在正常储存条件下，即18-25°C的环境温度和标准大气压下，具有多于6个月的稳定性(在储存中)。这对吞咽困难患者是尤其重要的，这是因为需要相信所述产品的恒定稳定的粘度特性。目前可获得的市售耐储存液体产品具有如下的完整蛋白质水平100 ml中6g蛋白质和150 kcal, 或者100 ml中10 g蛋白质和150 kcal。
本领域中，发现同时增加蛋白质和能量含量而不赋予最终产品稳定性的方案是用肽或游离氨基酸代替部分总蛋白质。然而，这会严重降低口感，因此降低患者群对营养组合物的自愿摄取。另一方面，许多浓缩物例如炼乳受制于营养谱不完全、乳糖含量过高、粘口感、高粘度、甜度极高和高渗透值，其不受服用者欢迎并且在服用后饱胀感和饱足感迅速增加。这会降低所述产品的适应性，还可能导致营养不良或营养不足。
W02009072885公开了一种高能量和高蛋白质的液体营养肠内组合物，其含有胶束酪蛋白和酪蛋白酸盐。该发明的目的是提供粘度低于120mPa. s的低粘度产品。由于其低粘度，所述公开的产品不适合吞咽困难患者。
W02009150183公开了制备胶束酪蛋白的方法。其钙水平可以是32_40mg/g蛋白质。用于保持钙水平在优选范围内的适合的钙螯合剂包括柠檬酸与柠檬酸三钠、柠檬酸二钠和柠檬酸一钠的混合物；柠檬酸的钾盐；食品级有机酸(包括乳酸、乙酸和草酸)的钠盐和钾盐；以及磷酸的钠盐或钾盐、柠檬酸三钠和柠檬酸。
WO 02/098242 Al(Nestle)公开了一种热量密集的液体口服补充物(2.25 kcal/ ml),其基于(60 40)大豆蛋白分离物/酪蛋白酸盐混合物,具有9g/100ml (16en% )的蛋白质水平、12. 25g/100ml的脂肪(49en% )以及19. 7g/100ml的可消化性碳水化合物 (35en% )。
US 5，683，984(Nestec S. A.)以及相应的 EP 专利 O 686 396 BI 教导了用天然胶束酪蛋白代替中等能量营养配方剂(I kcal/ml)中的全部酪蛋白酸盐，以获得基本上包含具有可经受灭菌的热稳定的低粘度天然胶束酪蛋白的配方剂。其公开了一种热处理的组合物，含有最大为7体积％的天然胶束酪蛋白。
WO 2009/072886涉及能量密集的低粘度配方物，其被设计用于治疗可实际使用这些低粘度产品的小群体吞咽困难患者。然而，有一大群吞咽困难患者不能摄取这些产品。还需要一种不会提供粘口感、长期储存时间内稳定且解决淀粉酶抗性和短质感(short texture)的产品。因此，需要除淀粉之外的增稠剂，其可以为所述产品提供短质感以及优良口感。发明内容
发明人惊奇地发现，可以制备一种营养密集的液体组合物，所述组合物具有稳定粘度和长储存期，以使其成为适合于吞咽困难患者的产品。在一方面，本发明在于使用阴离子或酸性膳食纤维与胶束酪蛋白相结合。
发明人发现，在所述组合物中使用膳食纤维有三个益处增加营养值、提高粘度以及最重要的是结合钙从而限制对柠檬酸盐的需求。为了能够制备具有长储存期的产品，需要采取行动来防止柠檬酸钙晶体的形成。因为钙的量经常由营养组合物决定，所以必须限制柠檬酸盐的量。惊奇地发现，某些膳食纤维可以用于此目的。
本发明的组合物具有尤其适合于吞咽困难患者的质感。这包括恰当的粘度、还有粘度对剪切速率恰当依赖性、恰当的口感(非粘性)、恰当的质感(相对短)、淀粉酶抗性 (一旦与人唾液接触粘度有限降低)以及长储存期(不形成柠檬酸钙晶体)。
一个优选实施方案是一种适于吞咽困难患者的液体组合物，其包含基于总蛋白含量计至少50 wt%的胶束酪蛋白、可消化性碳水化合物、脂肪和阴离子可溶性纤维，其中所述胶束酪蛋白提供组合物总能量的至少8 en%，角叉菜胶以所述总组合物的O. 015-0. 25 wt %存在，并且所述组合物在20°C和50/秒下的粘度为150-1800 mPas，优选250-1800 mPas,更优选至少300 mPas,甚至更优选至少400 mPas。
本发明的组合物优选用于治疗吞咽困难患者。本发明的组合物尤其适用于吞咽困难患者的经口喂养，以及治疗和预防与吞咽困难有关的营养不良或营养不足(“有关”意指此人为吞咽困难患者)。因此，所述组合物有资格作为“液体肠内组合物”。预防包括降低吞咽困难患者中营养不良或营养不足的风险或其发生。
本发明的实施方案
在第I个实施方案[实施方案I]中，本发明涉及液体肠内营养组合物在制造用于治疗/预防与吞咽困难有关的营养不良或营养不足和/或预防/治疗吞咽困难的制剂中的用途，所述组合物具有1. 0-4. O kcal/ml的能量密度，在20°C和50/秒的剪切速率下测量的 150-1800 mPas的粘度，包含可消化性碳水化合物和脂肪，其中所述组合物还包含
如下的至少一种
al.每100 ml组合物中8_20 g蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述组合物的总蛋白含量的至少50 wt %,
a2. 16-45 en%蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述蛋白质的热量含量的至少50% ；
并且所述组合物还包含
b.能够螯合钙的阴离子纤维，和
c.每100 ml所述组合物中O. 015-0. 25 g角叉菜胶。
在第2个实施方案[实施方案2]中，本发明涉及一种液体肠内营养组合物，所述组合物具有1. 0-4. O kcal/ml的能量密度，在20°C和50/秒的剪切速率下测量的150-1800 mPas的粘度，包含可消化性碳水化合物和脂肪，其中所述组合物还包含
如下的至少一种
al.每100 ml所述组合物中8_20 g蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述组合物的总蛋白含量的至少50 wt%,
a2. 16-45 en%蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述蛋白质的热量含量的至少50% ；
并且所述组合物还包含
b.能够螯合钙的水溶性阴离子纤维，和
c.每100 ml所述组合物中O. 015-0. 25g角叉菜胶。
本发明还涉及实施方案I或2，其中水含量低于组合物的60 wt %，优选50-60Wt % O
本发明还涉及前述实施方案的任一个，其中组合物中胶束酪蛋白和酪蛋白酸盐的总量为总蛋白的至少95重量％。
本发明还涉及前述实施方案的任一个，其中所述阴离子纤维选自阿拉伯胶、黄原胶的寡糖、结冷胶的寡糖、果胶的寡糖、黄蓍树胶、刺梧桐胶(karaya gum)的寡糖、大豆多糖、藻酸盐的寡糖、魔芋胶的寡糖，其中部分阴离子基团可以任选被酯化。
本发明还涉及前述实施方案的任一个，其中所述组合物包含每100 ml所述组合物中8-20g蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述组合物总蛋白含量的至少50 wt %。
本发明还涉及前述实施方案的任一个，其中所述组合物是单位剂量的形式，所述单位剂量的体积为10 ml-250ml，优选50-150 ml。
本发明还涉及前述实施方案的任一个，其中所述组合物含有低于I wt%的淀粉。
具体实施方式
对于用于吞咽困难患者的具有稳定粘度的致密营养产品存在需求。吞咽困难患者有吞咽食物的问题。具体而言，液体营养物是一个问题，这是因为吞咽差可以导致食物进入肺。
因此，发明人相信，具有180-400 kcal/lOOml的高能量密度并且包含全部必需营养成分的致密液体营养物是有益的，这是因为必须吞咽的液体更少，因此更少的吞咽错误使得患者的营养状况更好。
除稳定性和吞咽的问题外，本发明的组合物还解决了口感、质感和淀粉酶抗性的问题，其全部与吞咽困难患者对产品的欢迎度有关
口感:
对于“正常”服用者而言粘性是不重要的。其可以根据产品的类型而为需要或不需要的。然而，对于吞咽困难患者，产品不过粘是极其重要的。这是因为粘度较高和非常粘的产品会粘到腭上并在口腔中保持较长时间而较难去除。粘的产品还会导致形成更多的残留物，其更难被去除。因此，非常重要的是，所选择用来形成质感的增稠剂不会增加产品的粘性。
对于正常服用者而言，质感(短质感或长质感(long texture))不是真正重要的。根据产品类型，具体的质感可能是有利的。然而，对于吞咽困难患者，所述产品虽然可倾倒并可饮用但具有相对短质感是极其重要的。这是重要的特性，以防止形成长丝(long thread)而使产品难以停止流动/移动。对于吞咽困难患者这是重要的先决条件，因为对于他们，优选吞咽不连续的丸剂而不是长丝。形成非常稳定丝的非常稀的产品对于吞咽困难患者是不利的，因为这可能促使产品在长时间内结束。
淀粉酶抗性
对于正常服用者而言，产品对淀粉酶的敏感度不是问题。当产品融于口中时它甚至可能受欢迎。对于吞咽困难患者，丸剂在口腔阶段和吞咽动作过程中保持其粘度是必要的。在另一方面，融化的丸剂在口中的粘度会降低而导致潜在的不安全情形。这意味着，肠内组合物应当以使在服用和口服操作过程中粘度不会显著降低的方式进行增稠。这使得某些增稠剂必须被排除，其中主要的一种是淀粉。
发明人已经发现，当产品具有低于60 wt%的水含量时，优选可以制造这种高能量液体营养产品。水含量低对本发明的组合物是有利的，因为其可提供粘度所需的稳定性并保持低剂量体积，这两者对于吞咽困难患者而言都是很重要的。在本发明的优选实施方案中，所述组合物具有50-60 wt%的水含量、8-20界七％的高蛋白质含量，其中所述蛋白质优选提供至少16 en%，所述组合物还含有可消化性碳水化合物、包含至少O. 02 角叉菜胶的低粘度膳食纤维(例如可溶性寡糖和不溶性寡糖)。角叉菜胶有助于将所述组合物的粘度(和质感)调节到吞咽困难患者可接受的水平。
吞咽困难可能妨碍口服喂养，导致营养不良、脱水和/或吸入。稀流体需要极好的肌肉控制以及吞咽系统和呼吸系统之间的准确协调和同步。增稠流体会减慢吞咽动作并由此增强安全吞咽。提供增稠流体对于吞咽困难的个体是一个处方。通过确定吞咽困难的原因和严重程度，健康护理专家可以确定对个体吞咽最安全的流体稠度。如果没有采用该处方，个体可能面临严重的健康后果。级别-1还被定义为微稠。该稠度可进行如下描述平稳快速流动；从杯中迅速倾倒但比常规的未改性流体慢；需要努力通过标准 孔径吸管摄入这种稠度；在20°C和50/s下测量的粘度为约150至约850 mPa. S。级别_2还被定义为中稠。该稠度可进行如下描述缓慢流动；粘着且倾倒缓慢；虽然流体流动非常缓慢，但是可以从杯中饮用；难以使用吸管饮用，即使使用宽孔径吸管也是如此；
在20°C和50/s下测量的粘度为约800至约1800 mPa. S。本发明的组合物符合这两个级别。因此，在一个实施方案中，调整角叉菜胶的水平以产生具有150-850 mPas粘度 (在50(^201:下)的组合物；在另一个实施方案中，含有角叉菜胶的组合物具有800-1800 mPas 的粘度(在 50s—1、20O下)。
蛋白质
具体而言，提供了一种液体肠内营养组合物，其中蛋白质的全部或主要部分包含天然胶束酪蛋白。
胶束酪蛋白——也被称为天然胶束酪蛋白——是指胶束形式的酪蛋白。其为高品质乳蛋白并以约2. 6g/100 ml的浓度天然存在于乳中(Dairy Science and Technology, Walstra等，CRC Press, 2006,第3页)。其通过不会或基本不会使所述酪蛋白变性的方法进行浓缩，并作为胶束酪蛋白分离物(Micellar Casein Isolate, MCI)市售。使新鲜脱脂乳进行微滤过程(与用于浓缩乳清蛋白的过程几乎相同)，以产生基本未降解的纯乳蛋白。 所得的物质含有90% -95重量％，优选高于95重量％的胶束酪蛋白，其余主要是乳清蛋白和其他非蛋白氮以及其他组分，例如乳糖和无机盐，尤其是磷酸钙。所述酪蛋白胶束通常具有40-400 nm的流体动力学半径、106-109道尔顿的分子量以及1. 4-2. 4的钙磷重量比。 这远小于相近分子量的普通酪蛋白或其他蛋白质。该特征使得可以制备本发明的组合物所需的高蛋白质含量的液体组合物。
酪蛋白胶束具有低固有粘度，现有技术中描述的包含所述MCI的液体组合物具有低粘度，这使其容易被没有吞咽问题的患者饮用或者用于管饲。然而，如前所述，本领域中常常力求的这种低粘度会使这种蛋白质源不适于治疗吞咽困难患者。因此，在本发明上下文中将采取另外的措施。已注意到，进一步增加MCI与其他蛋白混合的MCI含量可能导致粘度水平提高，但是其同时对储存稳定性要求有不利效应。发明人为了提高所述(热处理的)组合物的粘度、但保持储存稳定性所采取的手段在下文进一步讨论。
在本发明上下文中，应当理解，胶束酪蛋白还可以由其他乳蛋白源提供，例如， 基本上保留酪蛋白与乳清的天然80 20比例的源，例如乳蛋白浓缩物(Milk Protein Concentrate，MPC)——通常通过超滤制备的平均蛋白含量为约80重量％的粉剂产品，或乳蛋白分离物(Milk Protein Isolate, MPI)--通常通过沉析制备的平均蛋白含量高于85重量％的粉剂产品，以及脱脂浓缩乳。
根据本发明的一个实施方案，提供了一种液体肠内营养组合物，其包含每100 ml 组合物中8-20g蛋白质,优选9-18g/100 ml,更优选10-16g/100 ml ;所述蛋白质的至少50 wt 更优选至少60 wt 最优选至少70 wt %包含胶束酪蛋白。
在一个实施方案中，优选地，胶束酪蛋白和酪蛋白酸盐提供所述蛋白质含量的至少90 wt更优选至少95%。
在一个实施方案中，优选保持较低的乳清蛋白水平，优选低于30 wt%，更优选低于15 wt最优选最闻达5%的乳清蛋白含量。
根据本发明的一个实施方案，提供了一种液体肠内营养组合物，其包含以所述组合物的总能量含量计至少16 en%的蛋白质。优选地，由蛋白质提供的能量为16-45 en%, 其中至少50%，更优选至少60 %，最优选至少70 %，的蛋白质能量含量是由胶束酪蛋白提供的。根据本发明的另一个实施方案，所述组合物的能量密度为每毫升组合物至少0.50 kcal,更优选至少1. O kcal/ml,尤其是至少1. 5 kcal/ml。优选地,所述组合物具有低于 4. O kcal/ml的能量密度。根据本发明的一个实施方案，所述组合物的能量含量为1. 0-4. O kcal/ml,甚至更优选1. 4-3. 5 kcal/ml,最优选1. 5-3. O kcal/ml。本申请上下文中，总能量的％缩写为en% ;因此en%是能量百分数的简称，其代表组分对组合物总热量值所贡献的相对量。分别使用Atwater常数9和4 kcal/g干重来计算脂质和蛋白质或者可消化性碳水化合物的能量含量。对于营养纤维而言，适用每克干重2 kcal的能量密度。
本发明的组合物被设计用于补充饮食或者提供完全营养支持。因此，本发明的组合物可以还至少包含脂肪和/或碳水化合物和/或维生素和矿物质源和/或不可消化性碳水化合物源。优选地，本发明的组合物为营养完全的组合物。
所述组合物优选为热处理的，即是灭菌的和/或巴氏消毒的，优选为灭菌的，使用这些技术的常规条件。
MM
在一个实施方案中，本发明的液体肠内营养组合物还包含脂肪。相对于组合物的总能量含量，脂肪的量可以为5-95%，优选10-70%，更优选20-40%。
对于脂肪的类型，可以进行广泛选择，只要所述脂肪为食品品质即可。所述脂肪可以是动物脂肪或植物脂肪或两者皆有。虽然动物脂肪例如猪油或黄油具有基本上相等的热量和营养值并可以互换使用，然而在本发明的实施中非常优选植物油，这是由于其容易获得、容易配制、不含胆固醇以及饱和脂肪酸浓度较低。因此，在一个实施方案中，本发明的组合物包含菜籽油、玉米油和/或葵花油。
所述脂肪可以包括中链脂肪酸源，例如中链甘油三酯(MCT ;脂肪酸链长为6-12个碳原子，优选8-10个碳原子)、长链脂肪酸源，例如长链甘油三酯(LCT ;脂肪酸链长多于12 个碳原子)以及结合磷脂的脂肪酸例如结合磷脂的EPA或DHA，或所述两种类型源的任意结合物。MCT是有益的，这是因为在代谢应激的患者中它们容易被吸收和代谢。此外，使用 MCT会降低营养吸收不良的风险。LCT源，例如芥花籽油、菜籽油、葵花油、大豆油、橄榄油、 椰子油、棕榈油、亚麻油、海洋石油或玉米油是有益的，这是因为LCT可以调节人体的免疫反应。在一个具体实施方案中，脂肪包含以组合物的总脂肪计30-60重量％的动物脂肪、藻脂肪或真菌脂肪，40-70重量％的植物脂肪以及任选0-20重量％的MCT。所述动物脂肪优选包括低含量的乳脂，即以总脂肪计低于6重量％，尤其低于3重量％。特别地，使用玉米油、蛋黄油和/或芥花籽油以及某个量的海洋石油的混合物。蛋黄油、鱼油和藻油是非植物脂肪的优选来源。尤其对于要经口服用的组合物，为了防止形成异味并降低腥后味，推荐选择二十二碳六烯酸(DHA)较低的成分，即以总脂肪计低于6重量％，优选低于4重量％。含有DHA的海洋油在本发明的组合物中的优选存在量以总脂肪计低于25重量％，优选低于15 重量％。在另一方面，为获得最大的健康效果，非常需要包含二十碳五烯酸(EPA)。因此， 在另一个实施方案中，EPA的量可以为以总脂肪计4重量％至15重量％，更优选8重量％ 至13重量％。EPA DHA的重量比有利地为至少6 4，例如为2 :1至10 :1。在又一个实施方案中，EPA的量非常低,例如以总脂肪计O. 1-1重量％,优选O. 3重量％或O. 6重量％。
并且，本发明的液体营养组合物可以有益地包含一种或多种乳化剂。可以使用公知的乳化剂，并且乳化剂一般将提高所述组合物中脂肪的能量含量。
钙螯合剂
发明人还解决了设计可长时间显示稳定性的高蛋白产品的问题。相分离即形成层以及产品储存过程中粘度变化是不希望的。与胶束酪蛋白用于制备高蛋白含量的液体肠内营养组合物有关的问题是形成钙-酸配合物如柠檬酸钙，从而生成盐沉淀物。对此，钙螯合剂，尤其是柠檬酸及其盐被加入组合物，以调节PH以及调节钙离子活度。在组合物加工过程例如巴氏消毒和/或灭菌过程中，某钙离子活度对于保持所述组合物所需的粘度是有益的。源自胶束酪蛋白的钙趋于与酸尤其是柠檬酸反应，从而形成柠檬酸钙晶体，其当所述组合物的pH随着时间下降时沉淀，导致储存稳定期短得无法接受。在pH已经为6. 9时还会形成柠檬酸钙晶体。在另一方面，在所述组合物加工过程中例如巴氏消毒和/或灭菌过程中，某钙离子活度对于保持所述组合物所需的粘度是有益的。
具体而言，某钙离子活度对于防止加热过程中的粘度升高是有益的。
优选地,钙离子活度为lO-lOOppm，更优选20_80ppm。为防止不溶性钙盐随着时间形成和沉淀，无论如何应当注意加入钙螯合剂。优选地，钙螯合剂(优选柠檬酸盐)的量低于O. 4wt%朽1檬酸盐/朽1檬酸，以得到6个月的储存期；优选低于O. 35wt%朽1檬酸盐/朽1檬酸，以得到9个月的储存期；优选低于0.3wt%以得到12个月的储存期。
惊奇地发现，除上述本领域已知的钙的螯合剂例如柠檬酸盐和磷酸盐之外或作为其替代，还可以使用(水)可溶性纤维。然而，阴离子可溶性纤维的优点是双重的(i)结合钙，从而优化PH并确保储存期长，(ii)提高组合物的粘度。此外，其使用不会伴随任何影响储存期的钙沉淀。
通常应当考虑的阴离子可溶纤维包括选自葡糖醛酸(包括4-0-甲基葡糖醛酸)、 半乳糖醛酸和甘露糖醛酸的酸性基团。这些纤维例如可以选自如下非穷举的物质阿拉伯胶(含有葡糖醛酸和4-0-甲基葡糖醛酸)、黄原胶的寡糖(葡糖醛酸)、结冷胶的寡糖(葡糖醛酸)、果胶的寡糖(半乳糖醛酸)、黄蓍树胶(半乳糖醛酸)、刺梧桐胶的寡糖(半乳糖醛酸、葡糖醛酸)、大豆多糖(半乳糖醛酸)、藻酸盐的寡糖(甘露糖醛酸、古洛糖醛酸)、魔芋胶的寡糖(O-乙酸酯取代物)。所述阴离子基团的一部分可以被酯化。寡糖的聚合度DP 为 2-250，优选 3-100。
此外，为进一步提高粘度，还可以使用除阴离子可溶膳食纤维外的膳食纤维，条件是这些纤维不会不利地影响产品稳定性。这些被称为“惰性”膳食纤维，意指这些纤维可提高粘度而不导致不稳定。可用的实例为纤维素(包括微晶纤维素或MCC)、淀粉(尽管其因为其可消化并因此对淀粉酶敏感而是较不优选的)、抗性淀粉、瓜尔胶的寡糖、他拉胶的寡糖、刺槐豆胶的寡糖、木糖葡聚糖的寡糖、凝胶多糖的寡糖、葡聚糖(的寡糖)、低聚果糖、低聚半乳糖。
淀粉的量优选低于5 wt%,更优选低于I wt%,最优选低于O. 5 wt%。
角叉菜胶
对于本发明的产品，需要可倾倒性和粘度之间的恰当平衡。为了安全吞咽级别-1 的饮品，因此所提供的组合物在20°C和50/秒下的粘度为约450 mPas，优选150-850 mPas, 更优选250-700 mPas，最优选在20°C和50/秒下为350-600 mPas。
然而，在实践中很经常地，用于吞咽困难患者的增稠产品的稠度不是在实验室测定的，而是通过肉眼凭经验判断。例如用手温和地搅拌产品，以及使饮品从叉或匙流下。这涉及相对低剪切速率下的粘度测试。这种低剪切速率时的性能与较高剪切速率时的性能良好地对应，使得人们可在家测试稠度。据猜测，在患者喉咙中，产品应当不会继续移动，但应能够停止流动以防止产品流入气管。因此，需要产品有非常短的质感，这意味着当倾倒饮品时，不应像丝一样连续流动，而应当以不连续的方式停止。此外，需要所述产品不会有粘的口感。这是因为在第一次吞咽丸剂后，粘到腭上的产品导致重复吞咽，这对吞咽困难患者可能是危险的。
如上所解释的，对高密度成分的需要使得必需使用酪蛋白作为蛋白质源。惊奇地发现，当酪蛋白与(粘稠)可溶性纤维结合使用时，所述组合物可能变粘并可能形成丝。这些丝使其难以吞咽，因此对吞咽困难患者是危险的。虽然不希望拘囿于任何理论，但是这些丝主要由蛋白质组成，并且相信所述纤维导致这些丝的形成。
发明人惊奇地发现，高密度胶束酪蛋白与O. 015-0. 25 wt %，更优选O. 02-0.1 wt %，甚至更优选O. 025-0. 075 wt %的选自琼脂、明胶和角叉菜胶(优选角叉菜胶纤维)的一种或多种粘性可溶性纤维的结合物得到了稳定的粘稠网络，其不会表现出粘性特性，并且具有随时间稳定的粘度。发现角叉菜胶给出了所述产品最持久的储存稳定性，即使不含淀粉时也是如此。这些观测结果总结于表I中。其显示出许多粘稠的可溶性胶可导致产品相分离，因此限制了储存期。在大多数情况下，不稳定出现在两周内。与淀粉结合时，明胶、 琼脂和角叉菜胶提供了稳定的产品，而不含淀粉时仅有角叉菜胶可以得到稳定的产品。因此，“稳定”意指在储存期内产品不会表现出相分离(聚集、脱水收缩或沉淀)。
因此，在一个实施方案中，本发明的组合物不含或几乎不含可消化性淀粉，优选低于组合物的5 wt %，更优选低于I wt %，最优选低于O. 5 wt %，并且所述组合物还含有前段说明的量的角叉菜胶。不存在淀粉时的稳定性是重要特征，这是因为淀粉使得产品不利地对吞咽困难患者唾液中的淀粉酶所造成的分解敏感，因而降低所述产品的(粘度的)稳定性。虽然所有类型的角叉菜胶U、K、t )均可以单独或组合使用，然而显示出最适合的选择是I角叉菜胶或I角叉菜胶和K角叉菜胶的结合物。
表1.粘性可溶性纤维对本发明营养组合物稳定性的效应
权利要求
1.液体肠内营养组合物在制备用于治疗/预防与吞咽困难有关的营养不良或营养不足和/或预防/治疗吞咽困难的制剂中的用途，所述组合物具有1. 0-4. Okcal/ml的能量密度，在20°C和50/秒的剪切速率下测量的150-1800mPas的粘度，包含可消化性碳水化合物和脂肪，其中所述组合物还包含 如下的至少一种 a1.每IOOml所述组合物中8_20g蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述组合物的总蛋白含量的至少50wt%, a2. 16-45en%蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述蛋白质的热量含量的至少50% ； 并且所述组合物还包含 b.能够螯合钙的水溶性阴离子纤维，和 c.每IOOml所述组合物中O.015-0. 25g的角叉菜胶。
2.根据权利要求1所述的用途，其中水含量低于所述组合物的60wt%，优选50-60wt%。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中胶束酪蛋白和酪蛋白酸盐的总量为总蛋白的至少95重量％。
4.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中所述阴离子纤维选自阿拉伯胶、黄原胶的寡糖、结冷胶的寡糖、果胶的寡糖、黄蓍树胶、刺梧桐胶寡糖、大豆多糖、藻酸盐的寡糖、魔芋胶的寡糖，其中部分阴离子基团可以任选被酯化。
5.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中所述组合物包含每IOOml所述组合物中8-20g蛋白质,其中胶束酪蛋白包含所述组合物总蛋白含量的至少50wt%。
6.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中所述组合物是单位剂量的形式，所述单位剂量的体积为10ml-250ml，优选50_150ml。
7.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中在20°C和50/秒的剪切速率下测量，所述组合物的粘度为250-1800mPas。
8.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中所述组合物含有低于5wt%的淀粉。
9.一种液体肠内营养组合物，所述组合物具有1. 0-4. Okcal/ml的能量密度，在20°C和50/秒的剪切速率下测量的150-1800mPas的粘度，包含可消化性碳水化合物和脂肪，其中所述组合物还包含 如下的至少一种 a1.每IOOml所述组合物中8_20g蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述组合物的总蛋白含量的至少50wt%, a2. 16-45en%蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述蛋白质的热量含量的至少50% ； 并且所述组合物还包含 b.能够螯合钙的阴离子纤维，和 c.每IOOml所述组合物中O.015-0. 25g角叉菜胶。
10.根据权利要求9所述的液体肠内营养组合物，其中水含量低于所述组合物的60wt%，优选 50-60wt%。
11.根据权利要求9或10所述的液体肠内营养组合物，其中胶束酪蛋白和酪蛋白酸盐的总量为总蛋白的至少95重量％。
12.根据权利要求9-11任一项所述的液体肠内营养组合物，其中所述组合物含有低于5wt%淀粉。
13.根据权利要求9-12任一项所述的液体肠内营养组合物，其中所述单位剂量为 10ml-250ml，优选 50_150ml。
14.根据权利要求9-13任一项所述的液体肠内营养组合物，其用于预防/治疗与吞咽困难有关的营养不良或营养不足，和/或预防/治疗吞咽困难。
15.根据权利要求9-14任一项所述的液体肠内营养组合物，其中在20°C和50/秒的剪切速率下测量，所述组合物的粘度为250-1800mPas。
16.一种在患有吞咽困难的患者中预防或治疗营养不良或营养不足或者降低营养不良或营养不足的风险或发生的方法，其通过给予所述患者液体肠内营养组合物来进行，所述组合物具有1. 0-4. Okcal/ml的能量密度，在20°C和50/秒的剪切速率下测量的 150-1800mPas的粘度，包含可消化性碳水化合物和脂肪，其中所述组合物还包含如下的至少一种al.每IOOml所述组合物中8_20g蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述组合物的总蛋白含量的至少50wt%,a2. 16-45en%蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述蛋白质的热量含量的至少50% ；并且所述组合物还包含b.能够螯合钙的水溶性阴离子纤维，和c.每IOOml所述组合物中O.015-0. 25g角叉菜胶。
17.一种在有吞咽困难风险的哺乳动物中预防或治疗吞咽困难的方法，其通过给予所述哺乳动物液体肠内营养组合物来进行，所述组合物具有1.0-4. Okcal/ml的能量密度，在 20°C和50/秒的剪切速率下测量的150-1800mPas的粘度，包含可消化性碳水化合物和脂肪，其中所述组合物还包含如下的至少一种al.每IOOml所述组合物中8_20g蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述组合物的总蛋白含量的至少50wt%,a2. 16-45en%蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述蛋白质的热量含量的至少50% ；并且所述组合物还包含b.能够螯合钙的水溶性阴离子纤维，和c.每IOOml所述组合物中O.015-0. 25g角叉菜胶。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述有吞咽困难风险的哺乳动物患有中风、帕金森病、阿尔茨海默病、脑损伤或多发性硬化。
全文摘要
本发明涉及一种液体肠内营养组合物，所述组合物具有1.0-4.0kcal/ml的能量密度，在20℃和50/秒的剪切速率下测量的150-1800mPas的粘度，包含可消化性碳水化合物和脂肪，其中所述组合物还包含如下的至少一种(a1)每100ml所述组合物中8-20g蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述组合物的总蛋白含量的至少50wt%，或者(a2)16-45en%蛋白质，其中胶束酪蛋白包含所述蛋白质的热量含量的至少50%；以及(b)能够螯合钙的阴离子纤维，和(c)每100ml所述组合物中0.015-0.25g角叉菜胶，以及其在预防/治疗吞咽困难和/或治疗/预防与吞咽困难有关的营养不良或营养不足中的用途。
文档编号A61K35/20GK103037874SQ201180037746
公开日2013年4月10日 申请日期2011年6月1日 优先权日2010年6月4日
发明者E·L·希利温斯基, E·J·P·德考特, C·T·瑞福斯戴恩, A·C·L·勒菲尔 申请人:N·V·努特里奇亚