专利名称：用作降胆固醇药的螺环烷基取代的氮杂环丁烷酮的制作方法
背景技术：
本发明涉及在治疗和预防动脉粥样硬化中用作降胆固醇药的螺环烷基取代的氮杂环丁烷酮以及本发明的螺环烷基取代的氮杂环丁烷酮和胆固醇生物合成抑制剂结合用于治疗和预防动脉粥样硬化。
在西方世界动脉粥样硬化冠心病是死亡和心血管发病的主要原因。动脉粥样硬化冠心病的危险病因包括高血压、糖尿病、家庭病史、男性性生活、吸烟和血清胆固醇。总胆固醇水平超过225-250mg/dl，则伴随危险性显著提高。
胆固醇酯是动脉粥样硬化损害的主要成因并且在动脉壁细胞中主要是以胆固醇形式贮存。胆固醇酯的形成还是食用胆固醇在肠吸收中的关键的一步。因此，抑制胆固醇酯的形成和降低血清胆固醇可能会抑制动脉粥样硬化损害形成的进程、减少胆固醇酯在动脉壁中的聚积以及阻止饮食胆固醇的肠吸收。
现已报导了一些氮杂环丁烷酮类化合物，它们可用于降低胆固醇和/或用于抑制在哺乳动物动脉壁中胆固醇引起的损害的形成。U.S.4,983,597公开了用作抗胆固醇药的N-磺酰基-2-氮杂环丁烷酮，Ram等人在Indian J Chem.，Sect.B.29B，12(1990)，P.1134-7中公开了用作降血脂药的4-(2-氧代氮杂环丁烷-4-基)苯氧基-链烷酸乙酯。
欧洲专利申请337,549公开了弹性蛋白酶抑制剂即在3位上含有螺环取代基的取代的氮杂环丁烷酮，所述弹性蛋白酶抑制剂可用于治疗引起组织破坏的炎症，这些炎症与各种病症如动脉粥样硬化有关。
PCT/US 92/05972(1992年7月21日申请，1993年2月4日以WO 93/02048公开)公开了β-内酰胺(即氮杂环丁烷酮)胆固醇吸收抑制剂。但它在3位上没有螺环烷基。
除了饮食胆固醇的调节外，人和动物的整个身体的胆固醇体内平衡的调节还包括胆固醇生物合成的调节、胆汁酸生物合成和含胆固醇血浆脂蛋白的分解代谢。肝脏是负责胆固醇生物合成和分解代谢的主要器官，因此它是血浆胆固醇水平的主要决定因素。肝脏是极低密度脂蛋白(VLDL)合成和分泌的地方，而在循环中极低密度脂蛋白接着代谢为低密度脂蛋白(LDL)。LDL是血浆中起支配作用的携带胆固醇的脂蛋白，其浓度的增大与动脉粥样硬化的增强有关。
当无论用何种方法减少肠中胆固醇吸收时，只有少量的胆固醇被转运到肝脏。该作用的结果是减少了肝脂蛋白(VLDL)的产生并且增大了血浆胆固醇(大部分以LDL形式)的肝清除率。因此，抑制肠中胆固醇吸收的基本作用是降低了血浆胆固醇水平。
用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(EC 1.1.1.34)抑制剂抑制胆固醇生物合成表明是一种降低血浆胆固醇(Witzum，Cireulation，80，5(1989)，p.1101-1114)和减轻动脉粥样硬化的有效方法。HMG CoA还原酶抑制剂和胆汁酸螯合剂的结合疗法被证明对高血脂病人来说比单独用药疗法更为有效(Illingworth，Drugs，36(Suppl.3)(1988)，p.63-71)。发明概要本发明涉及式I表示的新的降胆固醇化合物或其药物上可接受的盐 其中R1为 或 R2和R3独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二-低级烷基)-、-CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或者R1与相邻的R2一起或R1与相邻的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低级烷基)-基团；u和v独立地为0、1、2或3，但两者不均为0；条件是，当R2为-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v为1；当R3为-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，u为1；当v为2或3时，各R2可相同或不同，以及当u为2或3时，各R3可相同或不同；R4为B-(CH2)mC(O)-，其中m为0、1、2、3、4或5；
B-(CH2)q-，其中q为0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z为-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e为0、1、2、3、4或5，r为0、1、2、3、4或5，条件是e和r之和为0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亚链烯基)-；B′-(C4-C6亚链二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚链烯基)-，其中Z如上定义，而t为0、1、2或3，条件是t和亚链烯基链中碳原子数之和为2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为C3-C6亚环烷基，f为1、2、3、4或5和g为0、1、2、3、4或5，条件是f和g之和为1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亚链烯基)-或B′-(C2-C6亚链烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上定义，条件是t和亚链烯基链中碳原子数之和为2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上定义，而a、b和d独立地为0、1、2、3、4、5或6，条件是a、b、和d之和为0、1、2、3、4、5或6；T-(CH2)s-，其中T为3-6个碳原子的环烷基，s为0、1、2、3、4、5或6；或R1和R4一起形成基团 B为2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、四氢化萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，以及对于含氮杂芳基，它们的N-氧化物，或 W为1至3个在环碳原子上取代的取代基，它们独立地选自低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级链烷二酰基、低级烷基低级链烷二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-苄基、苄氧基、R1-苄氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧杂环戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级亚烷氧基(alkylenyloxy)、OH、卤素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CH(O)R12、-低级亚烷基-(O)R12、R10C(O)(低级亚烷氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低级亚烷氧基)-和 ；当在取代的杂芳基环氮原子上存在取代基时，这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级亚烷氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；
R7为1-3个基团，它们独立地选自低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH或卤素；R8和R9独立地为H或低级烷基；R10为低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基；R11为OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基；R12为H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 -N(R8)(R9)、低级烷基、苯基或R7-苯基；R13为-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17独立地选自H和W中所定义的基团；或R15为氢以及R16和R17与它们所连接的相邻碳原子一起形成二氧杂环戊烷基环；R19为H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；和R20和21独立地选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢化萘基、苯并间二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基，其中杂芳基如上定义。
一组优选的式I化合物为如下定义的化合物，其中R21为苯基、W-取代的苯基、2，3-二氢化茚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基，其中W为低级烷基、低级烷氧基、OH、卤素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低级烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、苄氧基、-OCF3、-CH＝C(O)R12、或权丁基二甲基甲硅烷氧基，其中R8、R9、R10、R12和R19如式I中所定义。当W为2或3个取代基时，各取代基可相同或不同。
另一组优选的式I化合物为式I中R20为苯基或W-取代的苯基的化合物，其中W的优选定义为上述R21的优选定义。
较优选的化合物为如下定义的式I化合物，其中R20为苯基或W-取代的苯基和R21为苯基、W-取代的苯基、2，3-二氢化茚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基、W为低级烷基、低级烷氧基、OH、卤素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低级烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、苄氧基、-CH＝CHC(O)R12、-OCF3或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，其中当W为2或3个取代基时，各取代基可相同或不同，以及其中R8、R9、R10、R12和R13如式I中所定义。
其它优选的化合物为式I中R1为 或 的化合物。另一组优选的式I化合物为其中R2和R3各自为-CH2-并且u和v之和为2、3或4，更优选u＝v＝2的化合物。R4优选为B-(CH2)q-或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中B、Z、q、e和r如上定义。B优选为 ，其中R16和R17各自为氢，R15优选为H、OH、低级烷氧基，特别是甲氧基，或卤素特别是氯。Z的优选定义为-O-，e优选为0，r优选为0。q的优选定义为0-2。R20优选为苯基或W-取代的苯基。R20中优选的W取代基为低级烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基，OH和-C(O)R12，其中R12优选为低级烷氧基。R21的优选定义为苯基、低级烷氧基取代的苯基和F-苯基。
特别优选的式I化合物为如下定义的式I化合物，其中R1为 或 ，R2和R3各自为-CH2-、u＝v＝2，R4为B-(CH2)q-，其中B为苯基或被低级烷氧基或氯取代的苯基，q为0-2，R20为苯基、OH-苯基、低级烷氧基取代的苯基或低级烷氧羰基取代的苯基，以及R21为苯基、低级烷氧基取代的苯基或F-苯基。
本发明还涉及一种给需要如此治疗的哺乳动物降低血清胆固醇水平的方法，它包括施用有效量的式I化合物。即也要求保护本发明的化合物作为降胆固醇药的用途。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其含有与可药用载体混合的降低血清胆固醇有效量的式I化合物。
本发明还涉及一种降低血浆胆固醇水平的方法和一种治疗或预防动脉粥样硬化的方法，包括给需要如此治疗的哺乳动物联合施用有效量的本发明的螺环烷基取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂。即，本发明涉及螺环烷基取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂与胆固醇生物合成抑制剂结合(同样地，胆固醇生物合成抑制剂与螺环烷基取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂结合)在治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平上的应用。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，它包括有效量的螺环烷基取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂、胆固醇生物合成抑制剂和可药用的载体。最后一方面，本发明涉及一种药盒，它包括在一个容器含有与可药用载体混合的有效量的螺环烷基取代的氮杂环丁烷酮胆固醇吸收抑制剂，在另一个容器中含有与可药用载体混合的有效量的胆固醇生物合成抑制剂。详细描述本文所用的术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，同样“低级烷氧基”是指具有1至6个碳原子的烷氧基。
“链烯基”是指在链中具有一个或多个双键、共轭的或不共轭的直链或支链碳链，“链烷二烯基”是指在链中具有两个双键的碳链。
当烷基或链烯基链连接两个其它可变基团并因而呈二价时，则用术语亚烷基和亚链烯基表示。
“环烷基”是指具有3至6个碳原子的饱和碳环，而“亚环烷基”是指相应的二价环，其中连接其它基团的位置包括所有位置异构体。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
“杂芳基”包括上面给定的杂芳基的所有位置异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，苯并稠合的杂芳基是指苯基与杂芳基环上的相邻碳原子键合形成的基团，实例为吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。
“亚苯基”是指二价苯基、包括邻、间和对取代。
“(低级烷氧基亚氨基)低级烷基”是指基团(C1-C6低级烷氧基)-N＝CH-(C1-C5低级烷基)。“低级链烷二酰基”是指式-OC(O)(CH2)1-4C(O)OH基团，而“低级烷基低级链烷二酰基”是指式-OC(O)(CH2)1-4C(O)O-(低级烷基)基团。
R7-苄基和R7-苄氧基是指在苯基环上被取代的苄基和苄氧基。
本发明化合物具有至少一个不对称碳原子，因此所有异构体包括非对映体和内旋异构体应认为是本发明的一部分。本发明包括纯的混合物形式的d和1异构体，包括外消旋混合物。异构体可用常规方法制备，即可通过使用对映体起始原料进行反应或通过分离式I化合物的异构体制备。异构体还可包括几何异构体例如当存在双键时，所有这些几何异构体都在本发明的预料之中。
对于其中R1不是N的本发明化合物，可能有至少两种非对映体形式。本文把下面式IA和IB所表示的结构分别称为“非对映体A”(其中内酰胺羰基和R4基团为SYN)和“非对映体B”(其中内酰胺羰基和R4基团为ANTI) 其中R5为氢、低级烷基、氟、羟基、苯基或R15-取代的苯基，而R2、R3、R4、R15、R20、R21、u和v如上定义。
本领域技术人员将会认识到对于某些式I化合物，一种异构体所显示的药理学活性大于另一种异构体。
含有氨基的本发明化合物可与有机酸和无机酸形成药物上可接受的盐。适于形成盐的酸的实例的是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域公知的其它无机酸和羧酸。所述的盐可通过使游离形式的碱与制备盐足够量的所需酸反应制备。用合适的稀碱水溶液如稀的碳酸氢钠水溶液处理盐可以再生成游离形式的碱。在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度上游离碱形式稍微不同于其相应的盐形式。但对于本发明来说在其它方面盐等于其相应的游离碱形式。
本发明的某些化合物是酸性的(例如具有羧基的化合物)。这些化合物可与无机碱和有机碱形成药物上可接受的盐。这些盐的实例为钠、钾、钙、铝、金和银盐。与药物上可接受的胺如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐也包括在本发明之中。
与本发明结合使用的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、普伐他汀、fluvastati n、simvastatin和Cl-981HMG CoA合成酶抑制剂如L-659，699((E，E-11-[3′R-(羟甲基)-4′-氧代-2′R-环氧丙烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鲨烯合成抑制剂如squalestatin 1；角鲨烯环氧酶抑制剂如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[3，3′-并噻吩-4-基)甲氧基]苯甲胺盐酸盐)。优选的HMG CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀、普伐他汀和simvastatin。
式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R20、R21、u和v如上定义，可用如下列方法A至F所示的已知方法制备方法A 在惰性溶剂如CH2Cl2中通过与试剂如草酰氯一起回流将式II羧酸转化为相应的酰氯。然后在三烷基胺(即(烷基)3N)如三乙胺、三丁胺或二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂如CH2Cl2、庚烷或甲苯中使酰氯与式III亚胺一起回流。通常用此方法可制备所有可能的式I菲对映体。方法B 用式R4MgX(其中R4如上定义，X为卤素如溴、氯或碘)格利雅试剂处理可将式IV酮-氮杂环丁烷酮转化为式Ia的醇，即其中R1为 的式I化合物。方法C Ib(其中R1+R2＝-CH＝CH-)用弱酸如对甲苯磺酸(p-TSOH)在无水条件下例如使用甲苯作溶剂进行脱水反应或用脱水剂如(甲氧羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐处理，将式Ia的醇转化为式Ib烯烃，其中R1和相邻的R2形成双键(其它R2基团也可存在)。方法D lr[(环己基)3P][COD][Py]Pf6在合适的催化剂如钯或铱盐存在下用氢气还原式Ib烯烃得到所需的式I氮杂环丁烷酮。当使用铱盐时，所得的产物主要为ANTI立体化学构型，IB。
式IV酮-氮杂环丁烷酮起始原料可按下列方法制备方法E 用强碱如二异丙基氨基化锂(LDA)在合适溶剂如四氢呋喃(THF)中在-78℃下处理式V羧酸酯，其中R22为低级烷基如乙基或手性基团如基或10-(二异丙基亚磺酰氨基)-异冰片基。加入式III亚胺并将反应混合物在-78℃下搅拌适合时间如一小时，然后加热至室温。接着用常规纯化方法分离式VI产物。当酯基团R22为手性时，产物是非外消旋体。用弱酸如p-TsOH处理除去缩酮保护基得到式IV酮-氮杂环丁烷酮。方法F 用ClCOCOCl处理式VII酮酸，然后与方法A中所述的式III亚胺反应，可得到式IV酮-氮杂环丁烷酮。
在上述方法中用作起始原料的式II、III、V和VII的羧酸和亚胺在本领域中是已知的或用公知方法本领域技术人员可以制备。制备各种羧酸的典型方法如下文制备例1-6所示。
在上述方法中未涉及的活性基团可在反应过程中用常规保护基保护，在反应后可用常规方法除去所述保护基。下列表3列出了一些典型保护基表3
现已发现本发明化合物能降低血清脂质水平，特别是血清胆固醇水平。本发明化合物被发现能抑制胆固醇的肠吸收以及在动物模型中能显著地减少肝胆固醇酯的形成。由于本发明化合物能抑制胆固醇的酯化和/或肠吸收，因此本发明化合物可作为降胆固醇药，所以本发明化合物可用于治疗和预防哺乳动物特别是人的动脉粥样硬化。
用下列方法可测定式I化合物的体内活性用高血脂仓鼠进行降血脂药的体内试验将仓鼠分为6只一组，并给予规定的胆固醇食物(含有0.5％胆固醇的Purina Chow#5001)7天。监测食物消耗以确定在试验化合物作用情况下饮食的胆固醇。在开始喂食时每天给动物服用试验化合物一次。通过管饲法口服的剂量为0.2ml单独的玉米油(对照组)或试验化合物的玉米油溶液(或悬浮液)。对所有濒死的或体格状况差的动物实施安死术。7天后，通过注射1M氯胺酮麻醉动物，然后将其断头处死。将血液收集至含有EDTA的真空管中，用于血浆脂质分析，切取肝用于组织脂质分析。试验数据用与对照组相比脂质减少的百分数表示。
本发明还涉及一种药物组合物，它包括式I化合物和可药用的载体。式I化合物可以任何常规剂型施用，优选口服剂型如胶囊剂、片剂、粉刺、扁囊剂、悬浮剂或溶液。制剂和药物组合物可用常规可药用的赋形剂和添加剂并按常规方法制备。这些可药用的赋形剂和添加剂包括无毒的可配伍的填充剂，粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
式I化合物的降胆固醇日剂量为大约7至大约30mg/kg体重/天。对于平均体重70kg来说，剂量水平为大约500至大约2000mg药物/天。可以单剂量或2-4次分剂量形式给药。然而精确的剂量应由临床主治医师决定并且它取决于所施用化合物的药效、病人的年龄、体重、身体状况和应答情况。
下面是制备羧酸起始原料和新的式I化合物的实施例。除非另有说明。所列的立体化学式为相对立体化学式。
制备例14-苯基-环己烷羧酸步骤1在冰/丙酮浴中冷却4-苯基-环己烷酮(30g)和甲苯磺酰基甲基异氰化物(36.9g)于二甲氧基乙烷(800ml)中的混合物，加入叔丁醇钾(38.7g)的二甲氧基乙烷(300ml)和叔丁醇(300ml)溶液。将反应混合物搅拌4小时，倾入水中，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取产物。分离有机层，浓缩，无需纯化则可在步骤2中使用。步骤2将步骤1的产物(32.8g)溶于CH3OH(240ml)中，加入水(800ml)、Ba(OH)2(95g)和NaOH(7.8g)。将反应混合物加热回流24小时。真空下除去大部分CH3OH，用乙醚(Et2O)萃取水溶液。分离水层，用浓盐酸酸化，用Et2O萃取产物。浓缩乙醚溶液得到标题化合物(17.6g)。
同样可由4-苯基-4-甲基-环己烷酮制备4-苯基-4-甲基-环己烷羧酸。
制备例24-(4-氯苯基)环己烷羧酸步骤1在0℃下向4-氧代-环己烷羧酸乙酯(1.0g)的Et2O溶液中缓慢加入4-氯苯基氯化镁(5.9ml 1M溶液)。1小时后，将反应混合物倾入1N HCl中，用Et2O萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤并浓缩得到4-(4-氯苯基)-4-羟基-环己烷羧酸乙酯(1.75g)，无需纯化则可用于下一步骤。步骤2将步骤1的产物(1.75g)溶于THF(100ml)中。用40％H2SO4(25ml)处理，将反应混合物加热回流5.5小时。真空下除去大部分溶剂，用水稀释反应混合物，并用Et2O萃取。分离有机层并浓缩得到4-(4-氯苯基)环己-3-烯羧酸(1.36g)。步骤3用10％Pd/C在H2(50psi)下还原步骤2产物(1.36g)的EtOAc(50ml)溶液14小时。滤除催化剂并浓缩溶液得到标题化合物(1.36g)。
同样可以制备4-(4-甲氧基苯基)环己烷羧酸。
制备例34-环己基-环己烷羧酸用5％铑/氧化铝(7g)在H2(60psi)下还原4-联苯基羧酸(10g)的乙醇(EtOH)(175ml)和EtOAc(30ml)溶液8天。滤除催化剂并浓缩溶液得到标题化合物(9.92g)。
制备例44-苄基-环己烷羧酸步骤1用类似制备例3的方法还原对苯二甲酸一甲酯(12.6g)溶液得到1，4-环己烷二羧酸一甲酯(12.64g)。粗产物无需纯化则可用于下一步骤。步骤2向步骤1产物(3.0g)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入ClCOCOCl(4.1g)，并将混合物加热回流1.5小时。真空下除去过量的ClCOCOCl，并将产物溶于苯中。在冰/水浴中冷却反应混合物，并缓慢加入AlCl3(4.74g)。将反应混合物搅拌过夜，同时加热至室温，并倾入浓盐酸/冰混合物中。用Et2O萃取产物，分离有机层，用水和盐水洗涤，然后浓缩得到4-(4-苯甲酰基)环己烷羧酸甲酯(3.9g)。步骤3用10％Pd/C(0.3g)在H2(60psi)下还原步骤2产物(2.5g)的EtOAc(15ml)和乙酸(HOAc)(50ml)溶液22小时。滤除催化剂，用水稀释反应混合物，用Et2O萃取产物。分离有机层并浓缩得到4-(α-羟基苄基)环己烷羧酸甲酯和4-苄基环己烷羧酸甲酯(2.46g)。步骤4将步骤3产物(2.46g)溶于THF(100ml)，用40％H2SO4(25ml)处理，并将反应混合物加热回流5小时。将反应混合物倾入过量水中，用EtOAc萃取。分离有机层，浓缩，并用10％Pd/C(0.25g)在H2(60psi)下还原粗混合物过夜。滤除催化剂并浓缩溶液得到标题化合物(2.42g)。
制备例54-(2-苯基乙基)环己烷羧酸步骤1向Mg(0.37g)的THF(50ml)浆液中缓慢加入2-苯基乙基溴(2.6g)，并加热回流4小时。将溶液冷却至室温，并加入4-氧代-环己烷羧酸乙酯(2.4g)的THF(50ml)溶液。2小时后，将反应混合物倾入NH4Cl的半饱和溶液中，用EtOAc萃取。产物在硅胶柱上进行部分纯化，用EtOAc洗脱。将产物溶于甲苯(100ml)中，用p-TsOH处理并加热回流过夜，共沸除去水。冷却反应混合物，用饱和NaHCO3溶液洗涤并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化，用CH2Cl2洗脱得到4-(2-苯基乙基)环己-3-烯羧酸乙酯(0.45g)和1-(2-苯基乙基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-3-酮(0.71g)。将1-(2-苯基乙基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-3-酮溶于EtOH，用浓盐酸(催化)处理，并加热回流过夜。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。浓缩有机层得到另外的4-(2-苯基乙基)环己-3-烯羧酸乙酯(0.88g)。步骤2向步骤1的产物(1.33g)的EtOAc(40ml)溶液中加入10％Pd/C(0.2g)，并在58psi下氢化过夜，滤除催化剂并浓缩反应混合物得到4-(2-苯基乙基)环己烷羧酸乙酯(1.26g)。步骤3向步骤2的产物(1.26g)的MeOH(20ml)溶液中加入水(5ml)和LiOH(0.61g)，并在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物并用Et2O萃取。用浓盐酸酸化水层、用EtOAc萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，浓缩得到标题化合物(1.06g)。
制备例63-苄基-环丁烷羧酸步骤1向LiAlH4(6g)的Et2O(300ml)浆液中缓慢加入2-苄基丙二酸二乙酯(20g)的Et2O(300ml)溶液，然后将反应混合物加热回流14小时，向反应混合物中小心地加入4N NaOH，直至没有沉淀，然后用EtOAc萃取。浓缩有机层，在硅胶柱上纯化粗产物，用EtOAc洗脱得到2-苄基-1，3-丙二醇(8.45g)。步骤2在0℃向步骤1产物(5g)的含CBr4(21g)的CH2Cl2(200ml)溶液中缓慢加入(C6H5)3P(17.4g)。将反应混合物搅拌过夜，并如热至室温，真空蒸发溶剂，用戊烷研制粗产物，过滤，浓缩滤液，将残余物在硅胶柱上纯化，用己烷洗脱得到2-苄基-1，3-丙烷二溴(5.47g)。步骤3在室温下向NaH(0.514g)的二甲基甲酰胺(DMF)(75ml)浆液中加入丙二酸二乙酯(3g)。1小时后，将反应混合物加热至100℃1小时，冷却至室温，加入步骤2产物(5g)的DMF(25ml)溶液并在室温下搅拌2.5小时。接着在150℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，加入NaH(0.514g)，30分钟后在150℃下加热过夜。冷却反应混合物，倾入过量水中，用EtOAc萃取。分离有机层，用水洗涤并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化，用EtOAc∶己烷(1∶9)洗脱，得到(3-苄基)环丁基-1，1-二羧酸二乙酯(3g)。步骤4向步骤3产物(3g)的EtOH(20ml)溶液中加入水(5ml)和KOH(2.9g)，并加热回流过夜。用水稀释反应混合物，用Et2O萃取。用浓盐酸酸化水层，用CH2Cl2萃取。分离有机层并浓缩得到3-苄基-环丁基-1，1-二羧酸(2.31g)。步骤5在170-180℃下真空(60-70mm)加热步骤4产物(2.31g)1.5小时得到标题化合物(1.85g)。
按同样方法，将2-(2-苯基乙基)丙二酸酯转化为2-(2-苯基乙基)环丁烷羧酸。
制备例7 步骤1将4-甲酯基环己烷酮(4.4g，0.028mol)、HOCH2CH2OH(3.2ml，0.056mol)和催化量的p-TsOH的甲苯混合物加热回流4小时，同时连续除去水。冷却至室温，用水洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸发得到缩酮粗品，将缩酮溶于含有KOH(5.6g)的MeOH(80ml)中，并在室温下搅拌过夜。浓缩至干并溶于Et2O(100ml)中，用1NHCl调节pH为2。用Et2O(3×100ml)萃取，用MgSO4干燥并蒸发得到4.0g 4-环己烷酮羧酸乙二醇缩酮。步骤2将步骤1产物(0.344g，1.8mmol)和10-二异丙基亚磺酰氨基)异冰片(0.570g，1.8mmol)加到DCC(0.556g，2.7mmol)、二甲氨基吡啶(DMAP)(0.330g，2.7mmol)和DMAP HCl(0.003g)的CH2Cl2(5ml)混合物中。在室温下搅拌过夜，用Et2O(150ml)稀释并过滤。真空浓缩滤液，通过硅胶色谱纯化酯粗品，用30％EtOAc/己烷洗脱，得到0.508g酯。步骤3制备LDA(由[(CH3)2CH]2NH(0.23ml)和1.6MCH3(CH2)3Li(1.03ml)的己烷溶液制得)的THF(5ml)溶液，冷却至-78℃，加入步骤2产物的THF(5ml)溶液。在-78℃下搅拌1.5小时，然后加入(N-(4-甲氧基亚苄基)苯胺(0.278g，1.32mmol)的THF(5ml)溶液。在-78℃下搅拌该混合物1小时，并在室温下搅拌1小时。用10％ KHSO4水溶液(20ml)中止反应，用EtOAc(3×20ml)萃取，用MgSO4干燥有机层，并蒸发。通过硅胶色谱纯化粗产物，用40％EtOAc/己烷洗脱，得到0.266g产物。步骤4在5∶1丙酮3N HCl中搅拌步骤3产物过夜得到0.21g标题化合物。由(+)-10-樟脑磺酰氯衍生的10-二异丙基亚磺酰氨基异冰片用于步骤1时，产物具有(S)-构型。
制备例8 和 步骤1向3-氧代环戊烷羧酸乙酯(2.63g，0.0169mol)的苯(50ml)溶液中加入HOCH2CH2OH(2.10g，0.0338mol)和甲苯磺酸吡啶鎓(0.85g，0.0034mol)。加热回流2.5小时除去水，真空下除去溶剂，并将残余物溶于Et2O(100ml)中。用饱和Na2CO3洗涤并浓缩得到黄色油状物。通过硅胶色谱纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到2.92g缩酮酯。步骤2将产物1产物(0.30g，0.0015mol)与LDA(1.2当量)于THF中反应，接着与制备例7步骤3所述的N-(4-甲氧基亚苄基)苯胺反应，得到0.52g氮杂环丁烷酮，为非对映体混合物形式，通过硅胶色谱分离这些非对映体，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到0.16g组分A和0.22g组分B。步骤3按制备例7步骤4所述的方法，用盐酸水溶液处理步骤2的组分A(1.38g)，得到1.15g相对的(3R，4R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-1，6-二酮。同样处理组分B得到相对的(3R，4S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-1，6-二酮。
制备例9 按下面实施例1所述方法用ClCOCOCl(5.7ml，0.0648mol)处理4-环己烷酮羧酸(4.6g，0.0323mol)的CH2Cl2(50ml)溶液。用实施例1所述方法使所得的酰氯与N-(4-甲氧基亚苄基)苯胺反应得到标题化合物(10.03g)。
按同样方法，用N-(4-甲氧基亚苄基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯胺，制得 实施例1和1A2，3-双(4-甲氧基苯基)-7-(4-氯苯基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮将ClCOCOCl(1.43g)加到制备例2产物(1.34g)的CH2Cl2(15ml)溶液中并加热回流2小时。真空除去溶剂和过量的ClCOCOCl。将所得酰氯溶于CH2Cl2(5ml)中，接着将此溶液加到N-(4-甲氧基亚苄基)甲氧基苯胺(1.35g)和三乙胺(Et3N)(1.25g)的CH2Cl2(25ml)溶液中，并加热回流过夜。将反应混合物倾入1N HCl并用CH2Cl2萃取产物。分离有机层，用饱和NaHCO3洗涤并浓缩，在硅胶柱上纯化粗产物，用CH2Cl2∶己烷(95∶5)洗脱得到(1)标题化合物的非对映体A0.52g；m.p.166-167；质谱计算值461，实测值462；元素分析计算值C＝72.8，H＝6.11，N＝3.03实测值C＝72.72，H＝6.11，N＝3.15(1A)标题化合物的非对映体B；0.475g；m.p.87-89；质谱计算值461，实测值462；元素分析计算值C＝72.8，H＝6.11，N＝3.03实测值C＝72.79，H＝6.17，N＝3.12用同样方法制备的其它2-氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮和2-氮杂螺[3.3]庚烷-1-酮列于下表中 *＝单-对映体用CHIRACEL OD HPLC柱色谱拆分外消旋体，以5ml/min流速用93∶7己烷∶异丙醇洗脱，制得实施例22和23的对映体化合物。
用CHIRACEL OD HPLC柱色谱拆分外消旋体，以5ml/min流速用95∶5己烷∶异丙醇洗脱，制得实施例26和27的对映体化合物。
实施例26[α]D25＝+60.7°(CH3OH)实施例27[α]D25＝-58.1°(CH3OH)实施例35A、35B、35C、35D和35E 和 在0℃下向制备例7产物(1.1g，3.28mmol)的Et2O(20ml)溶液中加入4-氟苯基溴化镁(4.9ml，4.92mmol)的THF溶液历时5分钟。在0℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌3小时。用饱和NaHSO4中止反应，用EtOAc(3×30ml)萃取，用Na2SO4干燥有机层，并蒸发溶剂得到1.57g粗产物。通过硅胶色谱纯化，用95∶5CH2Cl2∶EtOAc洗脱得到0.9g ANTI异构体，mp＝168-169℃和0.27g SYN异构体。
按同样方法，制备下列化合物 mp＝94-96℃ MS计算值433；实测值416(M-H2O)MS计算值427；实测值427 MS计算值429；实测值412(M-H2O)实施例36、36A、36B、37和38用合适的起始原料，按类似实施例35所述的方法，制备下列化合物 mp＝100.0-103.0℃ mp＝60.0-65.0℃[α]D20＝+55.9°(CH3OH)[α]D24.2＝-52.0°(CH3OH)单-对映体 单-对映体 mp＝164.0-165.0℃ mp＝61.0-64.0℃实施例39、40、40A 步骤1将p-TsOH(0.08g)加到实施例35产物(0.5g)的溶液中，并在60℃下用4A分子筛搅拌3.5小时。用硅藻土过滤混合物，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发得到7-(4-氟苯基)-7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-1-酮，用硅胶色谱纯化或不用纯化则可用于步骤2。步骤2向步骤1产物(0.415g，1mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入(三环己基膦)-(1，5-环辛二烯)-(吡啶)六氟磷酸铱(1)(0.010g，0.05mmol)。在1个H2气压室温下搅拌52小时。用硅胶填料过滤混合物，用CH2Cl2洗脱，得到0.161g标题化合物，mp＝146-147℃，MS计算值415；实测值415。
按类似的方法，只是用10％ Pd/C作为氢化催化剂，用实施例38的化合物作为起始原料，制得下列化合物 mp＝102-103℃ Cl质谱M/z(强度)398(100，M+)，279(13)，211(18).
实施例41、42和42A使用制备例8的产物，按实施例35的方法，接着按实施例39步骤1的方法，制得实施例41的化合物。用实施例39步骤2的方法处理实施例41的化合物，得到实施例42和42A的化合物 mp＝67.0-69.0℃ mp＝99-101℃ mp＝102.0-103.0℃实施例43A和43B使用制备例7的产物，按实施例35的方法，接着按实施例39步骤1和步骤2的方法，制得实施例43A和43B的化合物 [α]D20＝+28.3°(MeOH) 单-对映体单-对映体实施例44A和44B 在-78℃下将实施例36的化合物(0.31g，0.693mol)溶于CH2Cl2(7ml)中，并在2-3分钟内滴加入二乙氨基三氟化硫(0.145ml，1.09mmol)。在-78℃下搅拌混合物2小时。用冰冷却的饱和的NaHCO3骤冷混合物，并用CH2Cl2(2×10ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩得到油状物。通过硅胶快速色谱纯化得到纯的SYN菲对映体(0.146mg)和不纯的ANTI非对映体(0.72mg)。用制备TLC在20×20cm硅胶板上纯化ANTI非对映体，用CH2Cl2洗脱，得到0.026g。
下列制剂用于说明本发明的一些剂型。在每一实例中术语“活性化合物”表示式I化合物。
实施例A片剂编号成份 mg/片mg/片1活性化合物 100 5002乳糖JSP 122 1133玉米淀粉，食品级，以10％3040在纯水中的浆料形式4玉米淀粉，食品级4540
5 硬脂酸镁37总计 300 700制备方法在合适的混合器中将编号1和2的成份混合10-15分钟，用编号3的成份将混合物制成颗粒。若必要的话，通过粗筛(例如1/4″，0.63cm)磨碎湿颗粒。干燥湿颗粒。若必要的话将干颗粒筛分，并与编号4的成份混合10-15分钟。加入编号5的成份，混合1-3分钟。在合适的压片机上将混合物压制成合适的规格和重量。
实施例B胶囊剂编号成份 mg/片 mg/片1 活性化合物100 5002 乳糖USP 106 1233 玉米淀粉，食品级，40 704 硬脂酸镁NF47总计 250 700制备方法在合适的混合器中将编号1、2和3的成份混合10-15分钟。加入编号4的成份并混合1-3分钟，在合适的封装机上将混合物装到合适的两片硬明胶胶囊中。
用上面描述的试验方法，得到所列举化合物和下列体内试验数据。数据是与对照组相比的百分比变化来表示(即胆固醇酯减少的百分数)，因此，负数表示降低脂质正作用。
权利要求
1.下式表示的化合物或其药物上可接受的盐 其中R1为 或 R2和R3独立地选自-CH2-、-CH(低级烷基)-、-C(二-低级烷基)-、-CH＝CH-和-C(低级烷基)＝CH-；或者R1与相邻的R2一起或R1与相邻的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低级烷基)-基团；u和v独立地为0、1、2或3，但两者不均为0；条件是，当R2为-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，v为1；当R3为-CH＝CH-或-C(低级烷基)＝CH-时，u为1；当v为2或3时，各R2可相同或不同，以及当u为2或3时，各R3可相同或不同；R4为B-(CH2)mC(O)-，其中m为0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q为0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z为-O-、-C(O)-、亚苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e为0、1、2、3、4或5；r为0、1、2、3、4或5，条件是e和r之和为0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亚链烯基)-；B′-(C4-C6亚链二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亚链烯基)-，其中Z如上定义，而t为0、1、2或3，条件是t和亚链烯基链中碳原子数之和为2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V为C3-C6亚环烷基，f为1、2、3、4或5和g为0、1、2、3、4或5，条件是f和g之和为1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亚链烯基)-或B′-(C2-C6亚链烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上定义，条件是t和亚链烯基链中碳原子数之和为2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上定义，而a、b和d独立地为0、1、2、3、4、5或6，条件是a、b、和d之和为0、1、2、3、4、5或6；T-(CH2)s-，其中T为3-6个碳原子的环烷基，s为0、1、2、3、4、5或6；或R1和R4一起形成基团 B为2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、四氢化萘基、杂芳基或W-取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，以及对于含氮杂芳基，它们的N-氧化物，或 W为1至3个在环碳原子上取代的取代基，它们独立地选自低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧羰基烷氧基、(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基、低级链烷二酰基、低级烷基低级链烷二酰基、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、苄基、R7-苄基、苄氧基、R1-苄氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧杂环戊烷基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级亚烷氧基(alkylenyloxy)、OH、卤素、-CN、-N3、-HHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CH(O)R12、-低级亚烷基-(O)R12、R10C(O)(低级亚烷氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低级亚烷氧基)-和 ；当在取代的杂芳基环氮原子上存在取代基时，这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低级亚烷基-、N(R8)(R9)-低级亚烷氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；R7为1-3个基团，它们独立地选自低级烷基、低级烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH或卤素；R8和R9独立地为H或低级烷基；R10为低级烷基、苯基、R7-苯基、苄基或R7-苄基；R11为OH、低级烷基、苯基、苄基、R7-苯基或R7-苄基；R12为H、OH、烷氧基、苯氧基、苄氧基、 -N(R8)(R9)、低级烷基、苯基或R7-苯基；R13为-O-、-CH2-、-NH-、-N(低级烷基)-或-NC(O)R19；R15、R16和R17独立地选自H和W中所定义的基团；或R15为氢以及R16和R17与它们所连接的相邻碳原子一起形成二氧杂环戊烷基环；R19为H、低级烷基、苯基或苯基低级烷基；和R20和21独立地选自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、2，3-二氢化茚基、茚基、四氢化萘基、苯并间二氧杂环戊烯基、杂芳基、W-取代的杂芳基、苯并稠合的杂芳基、W-取代的苯并稠合的杂芳基和环丙基，其中杂芳基如上定义。
2.权利要求1的化合物，其中R1为 或
3.权利要求1或2的化合物，其中R2和R3各自为-CH2-，u和v之和为2、3或4。
4.权利要求1-3中任一权利要求的化合物，其中R4为B-(CH2)q或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中B为 q为0-2，Z为-0-，e为0，r为0，R16为H，R17为H，R15如权利要求1中所定义。
5.权利要求4的化合物，其中R15为H、OH、低级烷氧基或氯。
6.权利要求1-5中任一权利要求的化合物，其中R20为苯基或W-取代的苯基，其中W如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，其中R20为W-取代的苯基，W为低级烷氧基，OH或-C(O)R12，其中R12为低级烷氧基。
8.权利要求1-7中任一权利要求的化合物，其中R21为苯基、W-取代的苯基、2，3-二氢化茚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或环丙基，其中W为低级烷基、低级烷氧基、OH、卤素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低级烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、苄氧基、-OCF3、-CH＝CHC(O)R12或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，当W为2或3个取代基时，所述取代基可相同或不同。
9.下式表示的权利要求1的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R20、R21、u和v如下述定义；
10.权利要求1的化合物，它选自7-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮；7-(4-氯苯基)-7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮；7-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮和7-(4-氯苯基)-7-羟基-3-(4-羟基苯基)-2-苯基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-1-酮。
11.一种药物组合物，其含有与可药用载体混合的有效量的权利要求1-10中任一权利要求的化合物。
12.权利要求1-10中任一权利要求的化合物在制备用来治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药物中的应用。
13.一种制备权利要求12所述药物组合物的方法，它包括将权利要求12所定义的化合物与可药用的载体混合。
14.一种降低血清胆固醇水平或者治疗或预防动脉粥样硬化的方法，其包括给需要如此治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求1-10中任一权利要求的化合物在制备用来与胆固醇生物合成抑制剂结合用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药中的应用。
16.胆固醇生物合成抑制剂在制备用来与权利要求1-10中任一权利要求的化合物结合用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药物中的应用。
17.根据权利要求16的应用，其中胆固醇生物合成抑制剂选自HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯环氧酶抑制剂。
18.根据权利要求17的应用，其中胆固醇生物合成抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀、fluvastatin、simvastatin、Cl-981、L-659,699、squalestatin 1和NB-598。
19.根据权利要求15的用途，其中胆固醇生物合成抑制剂如权利要求17或18所定义。
20.一种治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的药物组合物，它包括权利要求1-10中任一权利要求所定义的化合物、胆固醇生物合成抑制剂和可药用的载体。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中胆固醇生物合成抑制剂如权利要求17或18所定义。
22.一种制备权利要求20或21的药物组合物的方法，包括将胆固醇生物合成抑制剂和权利要求1-10中任一权利要求所定义的化合物与可药用的载体混合。
23.根据权利要求22的方法，包括将权利要求17或18定义的胆固醇生物合成抑制剂和权利要求1-10中任一权利要求所定义的化合物与可药用的载体混合。
24.一种包含在分开的容器中单独包装的药物组合物的药盒，所述药物组合物可组合用于治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平，所述药盒包括一个容器中含有与可药用载体混合的有效量的胆固醇生物合成抑制剂，和在另一个容器中含有与可药用载体混合的有效量的权利要求1-10中任一权利要求所定义的化合物。
25.根据权利要求24的药盒，其包括在一个容器中含有与可药用载体混合的有效量的权利要求17或18中所定义的胆固醇生物合成抑制剂，和在另一个容器中含有与可药用载体混合的有效量的权利要求1-10中任一权利要求所定义的化合物。
26.一种治疗或预防动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平的方法，包括给需要如此治疗的哺乳动物同时或依次施用有效量的胆固醇生物合成抑制剂和权利要求1-10中任一权利要求所定义的化合物。
27.根据权利要求26的方法，其中胆固醇生物合成抑制剂如权利要求17或18中所定义。
28.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括方法A将式II羧酸转化为相应的酰氯，接着与式III亚胺反应制得式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R20、R21、u和v如权利要求1中所定义；方法B使式IV酮-氮杂环丁烷酮与式R4MgX(其中R4如权利要求1中所定义和X为卤素)格利雅试剂反应制得式Ia的醇， 其中R2、R3、R4、R20、R21、u和v如权利要求1中所定义和R1为 方法C使方法B中定义的式Ia的醇脱水得到式Ib烯烃 其中R1+R2＝-CH＝CH-和R2、R3、R4、R20、R21、u和v如权利要求1中所定义，或方法D将方法C中定义的式Ib烯烃还原得到式I化合物 Ib(其中R1+R2＝-CH＝CH-) I其中R1、R2、R3、R4、R20、R21、u和v如权利要求1中所定义。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中各基团定义参见说明书，本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物，所述化合物作为降胆固醇药的应用，制备这些化合物的方法，以及所述化合物与胆固醇生物合成抑制剂结合在治疗或预防动脉粥样硬化上的应用。
文档编号A61K31/695GK1118163SQ94191245
公开日1996年3月6日 申请日期1994年1月19日 优先权日1993年1月21日
发明者S·杜加, J·W·克拉德尔, D·A·布尔耐特, M·E·布劳内, H·R·戴维斯 申请人:先灵公司