專利名稱：一種1,3-噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明藥物化學領域，具體涉及一種1，3-噻唑衍生物，尤其涉及2位被取代的1，3-噻唑衍生物及其合成方法。
背景技術(shù)：
1，3-噻唑衍生物在有機合成領域中具有多種用途，是常見的合成中間體。其中，2-酰胺基噻唑化合物具有抗菌、抗癌抗腫瘤的活性，同時可以作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑，在醫(yī)藥領域也被用做趨化因子受體、抗腺苷受體的對抗藥，也具有麻醉作用。如下所述，已經(jīng)報道了 2-酰胺基噻唑化合物具有抗菌、抗癌抗腫瘤的用途。“Ureas of5-Ami nopyrazole and2_Aminothiazole Inhibit Growth ofGram-Positive Bacteria.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，4463，，記載了 2_酸胺基噻唑可以抑制格蘭陰性菌的生長?！癝ynthesis and Antimicrobial Activity of2_AminothiazoleDerivatives.1JPSR2010, 1，67”、“Microwave Mediated Cyclocondensationof2-aminothiazoIe intoβ—lactam Derivatives:Virtual Screening and InVitro Antimicrobial Activity with Various Microorganisms.1nt.J.ChemTechRes.2010，2，956” 及 “Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Novel2_AminoThiazole Derivatives.J.Chem.Pharm.Res.2010，2，691”都記載了 2_酸胺基噻唑具有抗菌活性。“Discovery of2_Aminothiazole Derivatives as Anti tumor Agents.Bull.KoreanChem.Soc.2010，31，1463” 及“Substituted Thiazoles V1.Synthesis and AntitumorActivity of New2-Acetamido-and2or3-Propanamido-Thiazole Analogs.Eur.J.Med.Chem.2012，54，615”記載了 2-酰胺基噻唑具有抗癌抗腫瘤活性?！癗-(Cycl0alkylamin0)acyl-2-aminothiazole Inhibitors ofCyclin-Dependent Kinase2.N-[5-[[[5-(1, 1-DimethyIethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide(BMS-387032), a Highly Efficacious and SelectiveAnti tumor Agent.J.Med.Chem.2004，47，1719”記載了 2-酉先胺基噻唑可作為同周期素依賴性激酶抑制劑?！癉iscovery and SAR of2_Aminothiazole Inhibitors ofCyclin-Dependent Kinase5/p25as a Potential Treatment for Alzheimer’ s Disease.Bioorg.Med.Chem.2004，14，5521，，及 “Structure-Based Drug Design to the Discoveryof New2-Aminothiazole CDK2Inhibitors.J.Mol.Graph.Model.2006，24，341，，記載了2-酰胺基噻唑可以作為細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶抑制劑?！癉esign，Synthesis, andCytoprotective Effect of2_Aminothiazole Analogues as Potent Poly (ADP-Ribose)Polymerase-1 Inhibitors.J.Med.Chem.2009，52，718” 記載了 2_ 酉先胺基嚷唑可作為多聚腺苷憐酸核糖聚合酶-1 抑制劑。“2-Aminothiazole Derivative as a New Class ofTrkA Kinase Inhibitor.Bull.Korean Chem.Soc.2011，32，2893” 記載了 2_ 酉先胺基噻唑可作為神經(jīng)生長因子受體激酶抑制劑?！癉iscovery and Optimization of a Seriesof 2-Aminothiazole-0xazoles as Potent Phosphoinositide3-KinaseγInhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012，22，7534”記載了 2-酰胺基噻唑可作為磷酸酰肌醇3激酶抑制劑° “Screening of Thiourea Derivatives and Carbony1-2-AminothiazoIeDerivatives for Potential CCR4Antagonists Using Capillary ZoneElectrophoresis.J.Chromatogr.B2011, 879, 75”記載了 2-酸胺基可作為趨化因子 C_C_ 基兀受體 4 對抗藥?！癉esign and Synthesis of2_Aminothiazole Based AntimicrobialsTargeting MRSA.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012, 22，7719”記載了 2-酰胺基噻唑可作為抗腺苷受體Al及毒蕈堿樣受體Ml、M2對抗藥乙酰膽堿酯酶抑制劑?！癡alidated QuantitativeStructure - Activity Relationship Analysis of a Series of2_Aminothiazole Basedp56Lck Inhibitors.Analytica Chimica Acta2009, 631，29” 記載了核心結(jié)構(gòu)為 2-酸胺基喔唑可作為釀氛酸蛋白質(zhì)激酶的抑制劑?！癝ynthesis and Local AnaestheticActivities of2-Aminothiazole/Thiadiazole Analogues of Lidocaine.Med.Chem.Res.2012, 21，1544”記載了 2-酰胺基噻唑具有麻醉活性。但是，目前文獻提供的2-酰胺基-1，3-噻唑衍生物的合成方法操作繁瑣，取代基基團的種類受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種1，3-噻唑衍生物，尤其是2位被取代的噻唑衍生物。更具體地，提供一種2位被酰胺基取代的1，3-噻唑衍生物。本發(fā)明還提供一種2位被取代的1，3-噻唑衍生物的合成方法，尤其是2-酰胺基噻唑的合成方法。該合成方法從便宜易得的一般化工原料合成2-酰胺基噻唑，效率高，成本低，與已有的方法相比，具有較大的優(yōu)勢。本發(fā)明的技術(shù)方案如下:一種通式(I)表示的化合物，
權(quán)利要求
1.一種通式(I)表示的化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， X為S，Y為N， R0位于噻唑環(huán)的5位，R1位于噻唑環(huán)的4位，-N(R3)C(O)R2位于噻唑環(huán)的4位， R1為取代或非取代的CV12烴基、取代或非取代的Ch2烷氧基、取代或非取代的C2_12烷氧基羰基、取代或非取代的C6_12芳基、非取代的C3_7雜環(huán)基、在雜環(huán)上被取代的C3_7雜環(huán)基， R2> R3相同或不同，表示取代或非取代的Ch2烴基、取代或非取代的CV12烷氧基、取代或非取代的C6_12芳基、非取代的C3_7雜環(huán)基、在雜環(huán)上被取代的C3_7雜環(huán)基， R0為氫、CV12烴基、CV12烷氧基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式(IV)所示的結(jié)構(gòu):
4.一種權(quán)利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于，包括下列步驟: a)將式(I)所示的化合物與烴基金屬化合物反應，再加入硫單質(zhì)； b)將式(II)所示的酰氯與式(III)所示的碳二亞胺反應； c)將步驟b)的反應混合物加至步驟a)的反應混合物中，再提高反應溫度；
5.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，步驟a)在醚類溶劑一中反應；步驟b)在醚類溶劑二中反應；所述醚類溶劑一和醚類溶劑二相同或不同，它們各自獨立地選自烷基醚、芳醚或環(huán)醚、石油醚或它們的混合物。
6.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步驟a)的反應溫度在所述醚類溶劑一的凝固點和0°C之間；所述步驟b)的反應溫度在25°C和所述醚類溶劑二的沸點之間；所述步驟a)加入硫單質(zhì)繼續(xù)反應后，自然升溫至室溫；所述步驟c)中將反應溫度升至60-100。。。
7.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述烴基金屬化合物是含鋰烴基化合物。
8.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述碳二亞胺、酰氯、式(I)化合物、烴基金屬化合物、硫單質(zhì)的摩爾比為I =1-1.2:1-1.2:1-1.2:0.125-0.15。
9.如權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，還包括對步驟c)的反應混合物進行后處理，所述后處理包括反應液濃縮，濃縮過程采用常壓蒸餾、減壓蒸餾、或用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)，所述后處理還包括通過色譜柱分離純化產(chǎn)物，洗脫劑是體積比為1:1的石油醚和二氯甲烷混合溶劑。
10.權(quán)利要求1-3任一項所述化合物在制備抗菌藥物或抗腫瘤藥物或具麻醉作用的藥物中的應用以及其在有機合成中用作合成中間體的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種1,3-噻唑衍生物及其合成方法，利用碳二亞胺、酰氯、端炔化合物與單質(zhì)硫制備2-酰胺基噻唑衍生物，產(chǎn)率較高，合成方法科學合理，從而提供了一條合成具有多種取代基的2-酰胺基噻唑衍生物的通用方法。該方法原料易得，適用范圍廣，分離產(chǎn)率高，實驗設備及操作簡單易行，便于進一步開發(fā)應用。
文檔編號A61P35/00GK103232406SQ201310150729
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月26日
發(fā)明者張文雄, 王楊, 遲樾, 席振峰 申請人:北京大學