專利名稱：光學(xué)活性二芐胺衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物的有效成分等有用的光學(xué)活性二芐胺衍生物及其制備方法。
技術(shù)背景
近年來，因生活水平提高而伴隨的飲食向高熱量和高膽固醇型變化、肥胖、運動不足、老齡化等，造成患有血脂障礙(高脂血癥)和由此引起的動脈硬化性疾病的患者激增。 以Framingham研究為首的多項病因?qū)W研究表明，低密度脂蛋白(LDL)膽固醇值與心臟病的發(fā)病率成正比，因此血脂障礙和動脈硬化的藥物治療將重點放在降低LDL膽固醇值上(非專利文獻(xiàn)I)。
高LDL膽固醇血癥是心血管疾病的重要風(fēng)險因素之一，其治療方法隨著HMG-CoA 還原酶抑制劑(statins，他汀類藥物)的推出取得了飛躍性進(jìn)步。然而，雖然他汀類藥物有力地降低了 LDL膽固醇，但心血管疾病引起的心臟意外、死亡率的降低仍停留在約30%。人們認(rèn)為通過進(jìn)一步降低LDL膽固醇可以進(jìn)一步減輕心血管疾病引起的死亡風(fēng)險，但是存在著他汀類藥物的高劑量給予會增加橫紋肌溶解癥的風(fēng)險，而無法應(yīng)用的問題。
因此，希望有一種與他汀類藥物的作用模式不同、并且具有強(qiáng)效的血中LDL膽固醇降低作用的藥物。
前蛋白轉(zhuǎn)化酶(PCs)是哺乳類的絲氨酸蛋白酶家族的成員，與細(xì)菌中的枯草桿菌蛋白酶、酵母中的kexin具有同源性。作為PCs之一的PCSK9 (前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9 型Proprotein Convertase Subtilisin/kexin 9)主要在肝臟中表達(dá),分泌到細(xì)胞外，在肝細(xì)胞膜表面上與LDL受體結(jié)合，促進(jìn)LDL受體向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)的LDL受體被細(xì)胞內(nèi)器官分解。LDL受體具有將含LDL膽固醇的脂蛋白從循環(huán)血液中輸送至肝臟的功能，因此PCSK9蛋白的產(chǎn)生抑制了肝臟對血中LDL膽固醇的攝取，結(jié)果使血中 LDL膽固醇升高。實際上，已知在PCSK9基因中具有功能獲得型突變的人的血中LDL膽固醇水平高，與常染色體顯性高膽固醇血癥有關(guān)(非專利文獻(xiàn)2)。另一方面，在PCSK9基因中具有功能缺失突變的人的血中LDL膽固醇水平較低(非專利文獻(xiàn)3)。此外，動物級別顯示，肝臟的PCSK9基因缺失的小鼠的LDL膽固醇為低值(非專利文獻(xiàn)4)。
根據(jù)以上內(nèi)容，認(rèn)為通過抑制PCSK9蛋白的產(chǎn)生等來降低該蛋白量或者抑制 PCSK9蛋白的功能與LDL受體量的增加有關(guān)，進(jìn)而與強(qiáng)效的LDL膽固醇降低作用相關(guān)。
在這種背景下，最近與PCSK9蛋白的功能抑制或產(chǎn)生抑制相關(guān)的研究日漸活躍。 例如，作為使用抗體或反義寡核苷酸的技術(shù)，報導(dǎo)了通過PCSK9的單克隆抗體來抑制PCSK9 蛋白的功能、通過RNA干擾來抑制PCSK9蛋白的產(chǎn)生等(非專利文獻(xiàn)5 7)。另外，作為使用低分子化合物的技術(shù)，有黃連素(berberine)降低了 HepG2細(xì)胞中的PCSK9的mRNA和蛋白水平的報道(非專利文獻(xiàn)8);作為膜聯(lián)蛋白A2 (annexin A2)活化劑的5-氮雜胞嘧啶核苷促進(jìn)了 PCSK9蛋白與膜聯(lián)蛋白A2的結(jié)合，抑制了 LDL受體的分解的報道(專利文獻(xiàn)I)。 然而，除了上述物質(zhì)以外，幾乎沒有報道低分子化合物的PCSK9蛋白功能抑制劑或PCSK9蛋白產(chǎn)生抑制劑。
需要說明的是，專利文獻(xiàn)2中公開了對膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)顯示強(qiáng)抑制活性、具有強(qiáng)的血中HDL膽固醇增加作用、具有二芐胺結(jié)構(gòu)的嘧啶化合物，作為其實施例45化合物公開了為外消旋體的下式(I)所示化合物(反式-{4-[({2-[({1-[3，5_雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]_4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸，在以下的說明書中也稱“外消旋體化合物 ⑴”)，
權(quán)利要求
1.實質(zhì)上光學(xué)上純的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]嘧啶_2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸、或其鹽、或它們的溶劑合物。
2.實質(zhì)上光學(xué)上純的反式-{4-[({2-[({1-[3，5_雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5- [2-(甲基磺?；?乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸的左旋性對映異構(gòu)體、或其鹽、或它們的溶劑合物。
3.權(quán)利要求I或2記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物，其光學(xué)純度為99%ee以上。
4.藥物，該藥物以權(quán)利要求I 3的任一項中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
5.權(quán)利要求4中記載的藥物，其用于預(yù)防和/或治療選自高LDL血癥、血脂障礙、動脈硬化、動脈粥樣硬化、外周血管疾病、高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管功能障礙、心絞痛、缺血、心肌缺血、血栓形成、心肌梗塞、缺血再灌注損傷、血管形成性再狹窄和高血壓的疾病。
6.PCSK9 mRNA表達(dá)抑制劑，其以權(quán)利要求I 3的任一項中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
7.PCSK9蛋白量的降低劑，其以權(quán)利要求I 3的任一項中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
8.PCSK9蛋白產(chǎn)生抑制劑，其以權(quán)利要求I 3的任一項中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
9.LDL受體量的增加劑，其以權(quán)利要求I 3的任一項中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
10.實質(zhì)上光學(xué)上純的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3，5_雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5- [2-(甲基磺?；?乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸、或其鹽、或它們的溶劑合物的制備方法，該方法包括如下步驟 通過在溶劑中優(yōu)先晶析，從下述通式(IV)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體中除去外消旋體占優(yōu)的結(jié)晶，來制備下述通式(V)所示的實質(zhì)上光學(xué)上純的化合物， 式(IV)中，R表示可以具有取代基的C6_1(l芳基或可以具有取代基的5 10元雜芳基，η表示I 6的整數(shù)，
11.權(quán)利要求10中記載的方法，其進(jìn)一步含有從通式(V)所示化合物中除去-(CH2)n-R所示基團(tuán)的步驟。
12.權(quán)利要求10或11中記載的方法，其進(jìn)一步含有如下步驟 在溶劑中使下述通式(VI)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體與氧化劑反應(yīng)，來制備通式(IV)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體，
13.權(quán)利要求12中記載的方法，其進(jìn)一步含有如下步驟 在溶劑中、在催化劑的存在下使下式(VII)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體與下述通式(VIII)所示化合物反應(yīng)，來制備通式(VI)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體，
14.權(quán)利要求13中記載的方法，其進(jìn)一步含有如下步驟 在溶劑中、在堿的存在下水解下述通式(IX)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體，來制備式(VII)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體，
15.權(quán)利要求14中記載的方法，其進(jìn)一步含有如下步驟 在溶劑中、在堿的存在下使下述通式(X)所示化合物與下述通式(XI)所示化合物反應(yīng)，來制備通式(IX)所示化合物的(S)體占優(yōu)的半手性體，
16.權(quán)利要求15中記載的方法，其進(jìn)一步含有如下步驟 在鹵化劑的存在下鹵化(S)-l_[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇，來制備通式⑴所示化合物。
17.權(quán)利要求10中記載的通式(IV)所示化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物。
18.權(quán)利要求10中記載的通式(V)所示化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物。
19.權(quán)利要求17或18中記載的化合物、或其鹽、或它們的溶劑合物，其中，R為苯基，η為I。
全文摘要
具有降低PCSK9蛋白量、增加LDL受體量的作用的、實質(zhì)上光學(xué)上純的(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺?；?乙氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)氨基)甲基]環(huán)己基}乙酸、或其鹽、或它們的溶劑合物。
文檔編號A61P13/08GK102933559SQ20118002759
公開日2013年2月13日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者扇谷忠明, 村上猛, 三代澤勝利, 澀谷公幸, 山崎浩市, 日下部太一 申請人:興和株式會社