專利名稱：取代的喹唑啉化合物的制作方法
取代的喹唑啉化合物 本發(fā)明涉及某些新化合物，用于產(chǎn)生它們的方法和用于治療或改善涉及酪氨酸激酶失調(diào)的病癥如與增強(qiáng)的血管滲透性或血管發(fā)生相關(guān)的病癥的方法。更具體地，本發(fā)明涉及用作選擇性激酶抑制劑的取代的喹唑啉化合物，用于產(chǎn)生這些化合物的方法和用于治療或改善激酶介導(dǎo)的病癥的方法。具體地，該方法涉及治療或改善涉及酪氨酸激酶失調(diào)的病癥，包括心血管疾病、糖尿病、與糖尿病相關(guān)的病癥、炎性疾病、免疫病癥、癌癥和眼病如視網(wǎng)膜病或黃斑變性或其它玻璃體視網(wǎng)膜病，以及類似病癥。在多種情況中，液體和細(xì)胞離開血管的通道是對炎癥、組織損傷、水腫和死亡顯著起作用的因子。這些包括缺血性損傷、中毒性休克、燒傷、外傷、變應(yīng)性和免疫性反應(yīng)。血管滲透性部分受內(nèi)皮細(xì)胞之間的細(xì)胞-細(xì)胞粘附調(diào)節(jié)。血管系統(tǒng)內(nèi)襯的內(nèi)皮細(xì)胞單層形成維持血流隔室(blood fluid compartment)的完整性的屏障，但是允許可溶的因子和粒細(xì)胞以調(diào)節(jié)的方式通過。這一過程的失調(diào)導(dǎo)致血管漏入外圍組織，其伴隨與病理性水腫病況相關(guān)的炎癥。血管滲透性是細(xì)微地調(diào)整的功能，其可以積極地促進(jìn)保護(hù)性免疫應(yīng)答和傷口愈合；然而，在許多病理性情況中，液體的大量的和/或慢性的滲漏以及免疫細(xì)胞遷移進(jìn)入組織可以具有嚴(yán)重的，和有時(shí)危及生命的后果。導(dǎo)致斑區(qū)域中的水腫的異常的視網(wǎng)膜血管滲透性是疾病中視覺喪失的主要原因， 所述疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病、滲出性黃斑變性、視網(wǎng)膜血管閉塞和炎性與腫瘤病況。雖然多種疾病過程可以通過不同的機(jī)制引起增強(qiáng)的血管滲透性，但已知細(xì)胞因子VEGF起血管泄漏的誘導(dǎo)物的主要作用。VEGF首先被描述為由腫瘤細(xì)胞分泌的強(qiáng)效的血管滲透性因子(VPF)，其刺激微血管滲透性的快速和可逆的增強(qiáng)Genger等，1983，Science. ,25,219, 983- 。缺血性視網(wǎng)膜病中以及滲出性黃斑變性與葡萄膜炎中也可能的增強(qiáng)的血管滲透性，例如，與 VEGF 水平相關(guān)(Fine 等，2001，Am. J. Ophthalmol.，132,794-796 ；Boyd 等， 2002,Arch Ophthalmol.，120，1644-1650)和VEGF拮抗劑已經(jīng)被成功地用于降低新生血管性眼疾病如年齡相關(guān)的黃斑變性中的視網(wǎng)膜/斑點(diǎn)水腫，引起患病的患者的子組中視力穩(wěn)定或甚至改善。VEGF誘導(dǎo)血管滲透性的方式最近已經(jīng)被解決(Gavard和Gutkind，2006，Nat Cell Biol.，8，1223-12；34)，并且其已經(jīng)顯示VEGF-誘導(dǎo)的血管滲漏由Src proto致癌基因家族的胞質(zhì)蛋白激酶成員介導(dǎo)。蛋白激酶在多種細(xì)胞過程和細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)和維護(hù)中起重要的作用。例如，激酶活動充當(dāng)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、激活和/或分化的分子開關(guān)?，F(xiàn)在廣泛地接受許多疾病產(chǎn)生于由活動過度的蛋白激酶介導(dǎo)的途徑觸發(fā)的異常的細(xì)胞應(yīng)答。Src激酶形成膜連接(membrane-attached)的非受體依賴性酪氨酸激酶的家族， 在哺乳動物中其包括八個(gè)成員Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk(Bolen等，1997， Annu. Rev. Immunol, 15，371)，其在受體信號傳導(dǎo)和細(xì)胞交流中具有重要作用(Thomas和 Brugge, 1997, Annu Rev Cell Dev Biol.，13，513-609)。雖然大多數(shù) Src 激酶被廣泛地表達(dá)(即，Src、Fyn、Yes)，家族的某些成員如Hck、Blk或Lck顯示受限制的表達(dá)。Src激酶作為膜連接的分子開關(guān)起關(guān)鍵作用，所述分子開關(guān)連接多種細(xì)胞外信號到細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑。這是Src激酶參與細(xì)胞增殖和分化以及細(xì)胞粘附和遷移的基礎(chǔ)(Thomas SM和JSBrugge，1997，如上述)。已經(jīng)很好地證明Src蛋白水平和Src激酶活性在人類癌癥中顯著地升高，癌癥包括乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、某些B-細(xì)胞白血球過多癥和淋巴瘤、胃腸癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、前列腺和卵巢癌、黑素瘤和肉瘤(Summy和feillick，2003，Cancer Metastasis Rev, 22,337-58)。因此，已經(jīng)期望通過抑制Src的激酶活性阻斷信號傳導(dǎo)將是調(diào)整驅(qū)動細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化的差異徑路的有效方法(Abram等，2000，Exp. Cell Res. ,254,1 ；Russi等，2006， JPET，318，161-172 Jallal 等，2007，Cancer Research, 67,1580-1588)。相似地，很好地證明Src-家族激酶對于免疫細(xì)胞受體的信號傳導(dǎo)下游也是重要的。Fyn，像 Lck，涉及 T 細(xì)胞的 TCR 信號傳導(dǎo)(Appleby 等，1992，Cell，70，751)。Hck 和 Fgr 涉及引起中性粒細(xì)胞活化的Fc γ受體信號傳導(dǎo)(Vicentini等，2002，J. Immunol.，168， 6446)。Lyn和Src也參與引起組胺和其它變應(yīng)性介質(zhì)的釋放的Fc γ受體信號傳導(dǎo)(Turner 和Kinet，1999，Nature, 402, B24)。這些發(fā)現(xiàn)表明Src家族激酶抑制劑可以用于治療變應(yīng)性疾病和哮喘。根據(jù)VEGF對血管滲透性的影響，幾個(gè)報(bào)道支持Src激酶在水腫的發(fā)展中的作用。 例如，小鼠長久的腦缺血后，Src而不是Fyn的缺乏或Src的阻斷將腦水腫減少約55 % (Paul等，2001，Nat Med. , 7 (2) :222-7)。最近，發(fā)現(xiàn)Src酪氨酸激酶抑制劑PPl減少水腫，減少腦血屏障(BBB)的破壞，減少VEGF的表達(dá)(Jadhav等，2007，J Neurosurg.，106， 680-686)。相似地，Sch印pke 等(2008，J Clin Invest.，118，2337-2346)已經(jīng)顯示 Src 激酶是VEGF和缺血誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管滲漏的關(guān)鍵介質(zhì)。此外，Src酪氨酸激酶完全介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF受體信號傳導(dǎo)。因此，位于內(nèi)皮細(xì)胞或先祖的VEGF受體或其它生長因子的刺激引起的Src激酶的活化觸發(fā)血管發(fā)生，該應(yīng)答在視網(wǎng)膜和角膜疾病中可以是有害的并且顯著地促進(jìn)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移遷移 (metastasis migration) 0已經(jīng)公開了作為激酶介導(dǎo)的病癥，特別是癌癥的潛在治療的調(diào)節(jié)或更特別地抑制激酶活性的幾種類別的化合物。例如，W02001038315描述作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑的氨基喹唑啉。W02008068507描述作為治療癌癥的Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的吡啶基喹唑啉。W02008079988描述作為治療增殖性疾病如癌癥的PDKl激酶抑制劑的喹唑啉。W02006118256描述了用于吸入和用于治療多種炎性疾病和癌癥的p38MAPK抑制劑的喹唑啉衍生物。W02006039718描述了用于治療蛋白激酶介導(dǎo)的疾病，包括炎癥、癌癥和相關(guān)的病況的含芳基氮的雙環(huán)化合物。W02005037285描述了作為治療病癥如癌癥的Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的 2，6-二取代的雙環(huán)雜環(huán)。W02004065378描述了治療細(xì)胞增殖性病癥如癌癥、動脈粥樣硬化和再狹窄的 cdk4抑制劑的2-氨基吡啶。有趣地，W02006024034描述了衍生自苯并三嗪、三嗪、三唑和噁二唑的雜環(huán)化合物，如苯并三嗪化合物(W02005096784)或嘧啶化合物(W02006101977)，其能夠抑制激酶如Src激酶家族的成員。然而，雖然這些藥物因?yàn)榭赡苡糜谥委煻喾N眼科疾病(例如，年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病斑點(diǎn)水腫、癌癥和青光眼)被要求權(quán)利，這些藥物是脂不溶的和水不溶的(參見W02006133411)。根據(jù)W02006133411的發(fā)明人，這些特定的性質(zhì)是特別有優(yōu)勢的，特別對于眼部用途，因?yàn)椴蝗苡谒?在4-8的pH范圍低于約0. Img/ mL的水溶解度)的這些藥物具有高的裝載效率和可忽略的滲漏，原因在于與水相比藥物高度分隔進(jìn)入用于遞送它們的脂質(zhì)體。上面和遍及全文提到的所有專利和出版物通過弓I用全部并入本文。眼是被緊密保護(hù)的器官。從這一角度，治療眼后(back-of-the-eye)疾病可能是藥物開發(fā)的最難的和最具挑戰(zhàn)性的任務(wù)，如治療選擇的缺乏所證明。向眼部遞送藥物的最方便和最安全的形式之一是滴眼劑，因?yàn)槠涫欠乔秩胄缘?，不要求醫(yī)學(xué)輔助，并且需要小量的藥物溶液。然而，為了適合用于局部滴入，分子對于它們的分子靶必須是足夠強(qiáng)效的，必須存在允許橫越細(xì)胞膜的物理化學(xué)性質(zhì)，和必須在水介質(zhì)中足夠地溶解以作為溶液被應(yīng)用到角質(zhì)層上。另外，關(guān)鍵是這些藥物分子盡可能是無色的以防止眼組織的染色，其最終將干擾視力。此外，注冊臨床試驗(yàn)的患者必須不知道他們的治療性質(zhì)，當(dāng)活性成分的制備高度有色時(shí)，其明顯地偏離。另外，由于激酶之間的多個(gè)交叉反應(yīng)性，非常期望所述藥物分子以高度選擇性抑制靶向的酶。本發(fā)明的另一特征是提供新的化合物，其與競爭者相比具有增強(qiáng)的水溶解度。本發(fā)明的另一特征是提供，具體地針對src和Iyn激酶抑制劑的高度強(qiáng)效的化合物。本發(fā)明的另一特征是提供用于治療以下病癥的化合物包括眼部病癥，涉及酪氨酸激酶失調(diào)如與增強(qiáng)的血管滲透性或血管發(fā)生相關(guān)的病癥。本發(fā)明的另一特征是提供無色或幾乎無色的化合物，尤其在溶液中無色或幾乎無色。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將在以下描述中部分地列出，并且部分地根據(jù)描述將是明顯的，或可以由本發(fā)明的實(shí)踐獲知。通過說明書和所附權(quán)利要求中具體地指出的組成部分和組合，將認(rèn)識并獲得本發(fā)明的目的和其它優(yōu)勢。根據(jù)一種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl是芳基，更優(yōu)選地苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl被R9和RlO取代，并且其中R9/R10是C1-C4 烷基、鹵素或-0H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl是苯基并且被R9和RlO在2位、5位或6位取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是氫或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是(CH2)aff (CH2) b，其中a是0，b是2，W是_0_。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是(CH2)aW(CH2)bY(CH2)c，其中a是0，b是1 且c是0，W是-0-且Y是-co-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-[(CH2)aW(CH2)b]m-Z-[ (CH2) cY(CH2) d]n， 其中111是0，11是1，(3是0，(1是0或2，￥是-CO-或不存在并且Z是咪唑啉-2-酮或哌嗪。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是C1-C4烷基，更優(yōu)選CH3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是被R9取代的C1-C4烷基，優(yōu)選甲基，其中 R9優(yōu)選地是OH。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是雜芳基，優(yōu)選吡啶。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是雜環(huán)烷基，優(yōu)選吡咯烷、哌啶、氮雜卓、哌嗪或嗎啉，更優(yōu)選地吡咯烷。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是被R9取代的雜環(huán)烷基，其中R9優(yōu)選地是-C00H、C00R4、-N[CH3]2。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組[6-(2,6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基]44-(2_吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺;4-氯-3- {2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚； (R)-1-(2- {4- W- (2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸；1-{4- W- (2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3- (2-吡咯烷-1-基-乙基)_咪唑烷-2-酮；1-(4-{4- W-(2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮；(4-{4-[6-(2,6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基-甲酮；1-{4-[6- (2-氯-5-羥基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3- (2-吡咯烷基-乙基)_咪唑烷-2-酮；2-{4- [6- (2-氯-5-羥基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-1-((R) _3_ 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)_乙酮；1- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2- {4- W- (2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酮；1-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-342-甲氧基-乙基)_咪唑烷-2-酮；3-{2-[4- (2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基} -4-氯-苯酚；W-(2，6- 二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺；4-氯-3-{8-甲基-2- [4- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚；[(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙?；?_吡咯烷-3-基]-二甲基-銨；[(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙?；?_吡咯烷-3-基]-二甲基-銨；4-氯-3-[2- (3-羥基甲基-苯基氨基)-8-甲基-喹唑啉-6-基]-苯酚； (R)-1-(2- {4- [6- (2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)_吡咯烷-2-羧酸；1-{4- [6- (2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3- (2-吡咯烷-1-基-乙基)-咪唑烷-2-酮；(R)-I-[2- (3- {4- [6- O-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-羧酸；1-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基} -3-[2- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-咪唑烷-2-酮；1-(4-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_乙酮；(4-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_吡啶-4-基-甲酮；(4-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基-甲酮；(4-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)_吡啶-2-基-甲酮；2-{4-[6-(2-氯-5-羥基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基} -1- ((R) -3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮；及其鹽、水合物、溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些新化合物，用于產(chǎn)生它們的方法和用于治療或改善激酶介導(dǎo)的病癥的方法。更具體地，本發(fā)明涉及用作選擇性激酶抑制劑的取代的吡唑啉化合物，用于產(chǎn)生這些化合物的方法和用于治療或改善激酶介導(dǎo)的病癥的方法。具體地，該方法涉及治療或改善激酶介導(dǎo)的病癥，包括心血管疾病、糖尿病、與糖尿病相關(guān)的病癥、炎性疾病、免疫病癥、癌癥和眼病如視網(wǎng)膜病或黃斑變性或其它玻璃體視網(wǎng)膜病，以及類似病癥。
文檔編號A61K31/502GK102333533SQ200980157542
公開日2012年1月25日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日
發(fā)明者卡羅琳·勒里什, 埃里克·奧克萊爾, 大衛(wèi)·N·米德爾米斯, 雅克·樂魯 申請人:佛維雅制藥公司