專利名稱：一種瑞舒伐他汀鈣組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種瑞舒伐他汀鈣組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
心血管疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年大約有1500萬人死于心腦血管疾病。在我國，隨著人民生活水平的提高，老年人口的增長，生活節(jié)奏的加快，飲食高熱化、高脂化的發(fā)展，心腦血管疾病的發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢，在城市已經(jīng)位居首位，而在占全國人口的70%的農(nóng)村地區(qū)，心腦血管疾病也 躍居第三位，其發(fā)病率高達(dá)8%，死亡率約占總死亡率的50%。研究表明，高膽固醇癥和脂代謝異常是導(dǎo)致心血管疾病的主要因素。其中高膽固醇是引發(fā)冠心病和高血壓的主要危險因素，血清總膽固醇每增加O. 6mmol/L (23mg/dl)，冠心病發(fā)病危險性增加34%，腦卒中發(fā)病危險性增加6%。而近年來一系列大規(guī)模的臨床試驗也肯定，降低血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平及調(diào)整脂質(zhì)代謝是冠心病一級和二級預(yù)防的有效措施。另外，甘油三酯(TG)含量的升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量的降低也是誘發(fā)冠心病的兩個危險因子，他汀類藥物能顯著降低血漿LDL-C的水平，降低甘油三酯含量，提高HDL-C含量，從而能夠極為有效的降低用藥者的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。并且，他汀類藥物具有良好的安全性、優(yōu)秀的耐受性，并且可口服，適于長期用藥。瑞舒伐他汀I丐是Astrazeneca公司于2002年在歐洲獲得上市批準(zhǔn)的最新他汀類藥物，是媒體評價的“超級他汀”。用于治療原發(fā)性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質(zhì)異常血癥。臨床試驗結(jié)果表明其降低LDL-C及升高HDL-C的作用優(yōu)于已上市的其他各他汀類藥物(如辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀等)，是迄今為止最強(qiáng)效的降脂藥物。其耐受性和安全性好，并且，一日只需要一次用藥、早晚服用均可，故患者依從性好。瑞舒伐他汀鈣在治療糖尿病患者脂質(zhì)異常血癥方面亦有潛力。但是，由生于瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的β，δ-羥基非常不穩(wěn)定，尤其是碳-碳雙鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團(tuán)，且分子內(nèi)也能環(huán)合生成內(nèi)酯，因此在較高溫度或較高濕度環(huán)境中，瑞舒伐他汀鈣很容易降解，形成的主要產(chǎn)物為(3R，5S)內(nèi)酯降解產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物，從而給制劑生產(chǎn)和儲存造成困難。由此可見，通過處方篩選和制備工藝研究制備一種穩(wěn)定性強(qiáng)的瑞舒伐他汀鈣口服固體制劑顯得尤為重要。中國專利CN102028658A公開了一種瑞舒伐他汀I丐脂質(zhì)體固體制劑，由瑞舒伐他汀鈣，大豆卵磷脂，膽固醇，吐溫80，去氧膽酸鈉制成。通過制成脂質(zhì)體制得的瑞舒伐他汀鈣固體制劑雖然增加了穩(wěn)定性，然而由于脂質(zhì)體制劑工藝復(fù)雜，質(zhì)量難以控制，且作為輔料的磷脂價格非常高，導(dǎo)致制劑成本高，不利于生產(chǎn)銷售。世界專利WO 01/54669公開了一種含有HMGCoA降解酶抑制劑的片劑，該片劑的特征是含有瑞舒伐他汀及藥學(xué)上可接受的鹽和無機(jī)多價鹽。該發(fā)明公開了通過在向片劑中加入鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽等多種多價鹽提高片劑中主藥的穩(wěn)定性。但其僅通過無機(jī)多價鹽提高穩(wěn)定性的方法雜質(zhì)含量增加較快，且無長效穩(wěn)定性的考察。綜上所述，雖然目前制備瑞舒伐他汀鈣固體制劑的技術(shù)很多，但是大多數(shù)技術(shù)為保證瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定性而加入大量的無機(jī)鹽或堿，導(dǎo)致產(chǎn)品雜質(zhì)含量增加；并且，在制備過程中，氯仿作為溶劑使用，無疑會在產(chǎn)品中造成殘留，而雜質(zhì)的增加會提高用藥的風(fēng)險性。另外，有些技術(shù)為了提高瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定性而加入大量的輔料，或采用高端技術(shù)，如固體分散技術(shù)等，這會使工藝變得復(fù)雜，并會增加制備成本。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種瑞舒伐他汀鈣組合物及其制備方法，在保證瑞舒伐他汀鈣穩(wěn)定性的同時，降低雜質(zhì)含量，并簡化制備工藝。本發(fā)明提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物，該組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物中，瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質(zhì)量·比為1:1. 8 2. O。本發(fā)明還提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊，包括瑞舒伐他汀鈣組合物及藥學(xué)上可接受的輔料；其中，瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質(zhì)量比為I: I. 8 2. O。優(yōu)選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，藥學(xué)上可接受的輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、稀釋齊U、粘合劑和潤濕劑。優(yōu)選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，pH調(diào)節(jié)劑為NaOH。優(yōu)選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，稀釋劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或羥丙纖維素。優(yōu)選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，粘合劑為PVPk30。優(yōu)選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中，潤濕劑為乙醇。優(yōu)選地，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊pH值為8. O 9. O。優(yōu)選地，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊包括瑞舒伐他汀鈣、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、硫酸鈣。瑞舒伐他汀鈣極易分解，而作為pH調(diào)節(jié)劑，NaOH可為瑞舒伐他汀鈣提供堿性環(huán)境，保證瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定，而CaSO4則可維持pH值得穩(wěn)定，更進(jìn)一步的增加藥物的穩(wěn)定性。這兩種物質(zhì)成本低廉，對人體安全，適合用于瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的大規(guī)模制備。本發(fā)明還提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備方法，該方法包括以下步驟步驟I :取稀釋劑和粘合劑混勻后，與pH調(diào)節(jié)劑混合制軟材，干燥、研磨，制得混合輔料粉；所述混合輔料粉的pH值為8. O 9. O ;步驟2 :取所述混合輔料粉與瑞舒伐他汀鈣組合物混合后，與潤濕劑混合制軟材，干燥、整粒、分裝，即得；其中，瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。優(yōu)選地，瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質(zhì)量比為I : 1.8 2.0。優(yōu)選地，瑞舒伐他汀鈣組合物的添加采用等量遞增法。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物在制備過程中采用了 NaOH溶液作為PH調(diào)節(jié)劑，其中，NaOH可為瑞舒伐他汀鈣提供堿性環(huán)境，保證瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定，同時，使藥物組合物更容易制粒，且不會對人體造成危害；另外，CaSO4可起到保護(hù)作用，更進(jìn)一步的增加藥物的穩(wěn)定性。并且，本發(fā)明采用的工藝為常規(guī)工藝，操作簡單，非常易于實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。實驗表明，本發(fā)明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊在加速試驗條件下存放6個月后，各項檢查指標(biāo)均未見明顯變化；長期存放24個月后，各項檢查指標(biāo)也均未見明顯變化，表明本品具有良好的穩(wěn)定性。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的 方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物，該組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。為了提高治療效果，瑞舒伐他汀鈣組合物中瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質(zhì)量比為1:1. 8 2. O。瑞舒伐他汀鈣組合物的制備方法為分別取瑞舒伐他汀鈣及硫酸鈣，過80目篩，以等量遞增法混合均勻，即得。本發(fā)明還提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊，包括瑞舒伐他汀鈣組合物及藥學(xué)上可接受的輔料；其中，瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。為了提高治療效果，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質(zhì)量比為 1:1. 8 2. O。為保證瑞舒伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中藥學(xué)上可接受的輔料包括PH調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、粘合劑和潤濕劑。其中，pH調(diào)節(jié)劑為NaOH。為保證瑞舒伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊pH值為8. O 9. O。另外，稀釋劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或羥丙纖維素，粘合劑為PVPk30，潤濕劑為乙醇。為達(dá)到更好的穩(wěn)定性，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊包括瑞舒伐他汀鈣、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、硫酸鈣。其中，瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中各組分的含量以質(zhì)量份計為瑞舒伐他汀鈣組合物I翁；
微晶纖維素1.85-2.0份； 預(yù)膠化淀粉LI5 1.25份；
幾丙纖維素1.15-1.25份;
稀釋劑0.76 0.80份；
粘合劑1.55-2.0 #c瑞舒伐他汀鈣極易分解，而作為pH調(diào)節(jié)劑，NaOH可為瑞舒伐他汀鈣提供堿性環(huán)境，保證瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定，而CaSO4則可維持pH值得穩(wěn)定，更進(jìn) 一步的增加藥物的穩(wěn)定性。這兩種物質(zhì)成本低廉，對人體安全，適合用于瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的大規(guī)模制備。本發(fā)明還提供了一種瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備方法，該方法包括以下步驟首先，取稀釋劑和粘合劑混勻后，與PH調(diào)節(jié)劑混合制軟材，干燥、研磨，制得混合輔料粉；所述混合輔料粉的PH值為8. O 9. O ;然后，取所述混合輔料粉與瑞舒伐他汀鈣組合物混合后，與潤濕劑混合制軟材，干燥、整粒、分裝，即得；其中，瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。為了達(dá)到更好的穩(wěn)定效果，本發(fā)明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備方法中，瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣的質(zhì)量比為I : 1.8 2.0。瑞舒伐他汀鈣組合物的制備方法為分別取瑞舒伐他汀鈣及硫酸鈣，過80目篩，以等量遞增法混合均勻，即得。瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備方法中步驟I具體為分別取稀釋劑和粘合劑，過80目篩，混合均勻，用pH調(diào)節(jié)劑制軟材，經(jīng)20目篩制粒，100°C下烘干，研磨成80目的細(xì)粉，制得混合輔料粉，控制混合輔料粉的pH值為8. O 9. O。瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備方法中步驟2具體為取混合輔料粉，與瑞舒伐他汀鈣組合物混合均勻，用潤濕劑制成軟材，20目篩制粒；于70°C下鼓風(fēng)干燥，18目篩整粒，灌裝，即得。本發(fā)明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物在制備過程中穩(wěn)定性良好且易于實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。其中，NaOH可為瑞舒伐他汀鈣提供堿性環(huán)境，保證瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定，CaSO4可起到保護(hù)作用，更進(jìn)一步的增加藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊在加速試驗條件下存放6個月后，各項檢查指標(biāo)均未見明顯變化；長期存放24個月后，各項檢查指標(biāo)也均未見明顯變化，表明本品具有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明實施例中采用的溶劑和試劑為普通市售品，皆可由市場購得。實施例I瑞舒伐他汀鈣組合物的制備分別取瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣使其質(zhì)量比為I : I. 8，過80目篩，以等量遞增法混合均勻，即為瑞舒伐他汀鈣組合物。實施例2瑞舒伐他汀鈣組合物的制備分別取瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣使其質(zhì)量比為I : I. 92，過80目篩，以等量遞增法混合均勻，即為瑞舒伐他汀鈣組合物。實施例3瑞舒伐他汀鈣組合物的制備分別取瑞舒伐他汀鈣與硫酸鈣使其質(zhì)量比為1:2.0，過80目篩，以等量遞增法混合均勻，即為瑞舒伐他汀鈣組合物。實施例4瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備按照如下組分制成
瑞舒伐他汀鈣組合物29.丨8g
微晶纖維素55.00g
預(yù)膠化淀粉36.20g
羥丙纖維素34.5g
乙醇溶液24.3g
10%PVPk3052.4g按處方配比，分別取微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和羥丙纖維素，過80目篩，混合均勻，用NaOH溶液制軟材，經(jīng)20目篩制粒，100°C下烘干，研成約80目的細(xì)粉，即為混合輔料粉，控制混合輔料粉的pH值8. O ;然后，取瑞舒伐他汀鈣組合物，與混合輔料粉混合均勻，以乙醇作潤濕劑，制成軟材，20目篩制粒；于70°C下鼓風(fēng)干燥，18目篩整粒；采用常規(guī)工藝灌裝成1000粒，即得。其中，瑞舒伐他汀鈣組合物由本發(fā)明實施例f 3提供。實施例5瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備按照如下組分制成，以質(zhì)量份計為
瑞舒伐他汀鈣組合物30.42g
微晶纖維素60.00g
預(yù)膠化淀粉37.50g
鋒雨纖維素35J0g
乙醇溶液23.0g
10%PVPk3047.3g按處方配比，分別取微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和羥丙纖維素，過80目篩，混合均勻，用NaOH溶液制軟材，經(jīng)20目篩制粒，100°C下烘干，研成約80目的細(xì)粉，即為混合輔料粉，控制混合輔料粉的pH值9. O ;然后，取瑞舒伐他汀鈣組合物，與混合輔料粉混合均勻，以乙醇作潤濕劑，制成軟材，20目篩制粒；于70°C下鼓風(fēng)干燥，18目篩整粒；采用常規(guī)工藝灌裝成1000粒，即得。其中，瑞舒伐他汀鈣組合物由本發(fā)明實施例f 3提供。實施例6瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的制備按照如下組分制成，以質(zhì)量份計為
瑞舒伐他汀鈣組合物31.26g微晶纖維素57.40g
預(yù)膠化淀粉34.50g
羥丙纖維素37.50g
乙醇溶液23.7g
I(.^i1PVPk 3060. Sg按處方配比，分別取微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和羥丙纖維素，過80目篩，混合均勻，用NaOH溶液制軟材，經(jīng)20目篩制粒，100°C下烘干，研成約80目的細(xì)粉，即為混合輔料粉，控制混合輔料粉的PH值8. 5 ;然后，取瑞舒伐他汀鈣組合物，與混合輔料粉混合均勻，以乙醇作潤濕劑，制成軟材，20目篩制粒；于70°C下鼓風(fēng)干燥，18目篩整粒；采用常規(guī)工藝灌裝成1000粒，即得?！?br> 其中，瑞舒伐他汀鈣組合物由本發(fā)明實施例f 3提供。實施例7瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的溶出度檢測按照中國藥典2010年版二部附錄X C第一法提供的方法，對本發(fā)明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的溶出度進(jìn)行檢測。避光操作。取本發(fā)明實施例4飛任意一項提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊，以900ml的水作溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘，于45分鐘時取樣10ml，濾過(O. 8 μ m微孔濾膜)，取續(xù)濾液；參照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV A)，以空心膠囊溶液(取本發(fā)明實施例4飛任意一項提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊I粒，傾出內(nèi)容物，用乙醇洗滌膠囊殼，晾干，加水溶解并稀釋至1000ml，濾過，取續(xù)濾液)作參比液，于241nm的波長處測定；另取以五氧化二磷為干燥劑在80°C減壓干燥下干燥至恒重的瑞舒伐他汀鈣對照品約10mg，置IOOOml的棕色量瓶中，加水溶解(超聲助溶)并稀釋至刻度，搖勻，以水作參比液，同法測定，計算。檢測結(jié)果表明本發(fā)明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的溶出度為95%，符合中國藥典對膠囊劑溶出度做出的規(guī)定。實施例8瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊的穩(wěn)定性檢測采用高效液相色譜法對本發(fā)明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中對映異構(gòu)體檢查取本品細(xì)粉適量(約含瑞舒伐他汀鈣20mg)，精密稱定，置IOOml棕色量瓶中，加少量流動相使溶解并用異丙醇稀釋至刻度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置IOOml的棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另取瑞舒伐他汀鈣對映異構(gòu)體適量，加少量流動相溶解，用流動相稀釋制成每Iml含瑞舒伐他汀鈣對映異構(gòu)體2μ g的溶液，作為對照品溶液。取對照溶液20μ I注入液相色譜儀中，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10% 25% ;取上述溶液各20 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試溶液的色譜圖如顯與對照品溶液保留時間一致的色譜峰，量取該異構(gòu)體峰面積，應(yīng)不得大于對照溶液主峰面積(O. 5%)ο采用中國藥典2010年版二部附錄V D提供的方法，進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗稱取約含O. 5%氧化降解產(chǎn)物(ZD4522B2)的對照品25mg，置25ml量瓶中，加乙腈5ml，超聲使溶解，加光降解產(chǎn)物儲備溶液1ml，內(nèi)酯化降解產(chǎn)物儲備溶液2. 5ml，用水稀釋至刻度，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液。光降解產(chǎn)物ZD4522TOP2與內(nèi)酯化降解產(chǎn)物ZD4522 (3R，5S)內(nèi)酯的分離度應(yīng)不小于4. O。采用中國藥典2010年版二部附錄V D提供的方法對本發(fā)明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中光降解產(chǎn)物進(jìn)行檢測稱取瑞舒伐他汀鈣對照品5mg，置IOml量瓶中，加水6ml，超聲處理使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻；置光照裝置下光照度約為15000 250001x ·小時(可見 光區(qū)380 650nm)或12 22瓦特·小時·米-2 (近紫外區(qū)350 380nm)于25°C照射約2小時，必要時可調(diào)節(jié)光照時間以獲得等量的光降解產(chǎn)物ZD4522PDP1和ZD4522TOP2。將光照后的溶液轉(zhuǎn)移至25ml量瓶中，加乙腈5ml振搖，加水稀釋至刻度，搖勻。此溶液為光降解產(chǎn)物儲備溶液。采用中國藥典2010年版二部附錄V D提供的方法對本發(fā)明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中內(nèi)酯化降解產(chǎn)物進(jìn)行檢測稱取瑞舒伐他汀鈣對照品10mg，加1%三氟醋酸的乙酸乙酯溶液10ml，振搖使溶解，于40°C加熱60分鐘，冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至IOOml分液漏斗中，加I. OmoI/L的氫氧化鈉溶液2ml，振搖30秒，靜置使分層，棄去水層，再加水2. Oml，振搖10秒，靜置使分層，棄去水層，取乙酸乙酯相2. Oml，置50ml量瓶中，加乙腈12ml，用水稀釋至刻度，搖勻，此溶液為內(nèi)酯化降解產(chǎn)物儲備溶液，其主成分為ZD4522(3R, 5S)內(nèi)酯。采用中國藥典2010年版二部附錄V D提供的方法對本發(fā)明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中氧化降解產(chǎn)物進(jìn)行檢測稱取瑞舒伐他汀鈣對照品50mg，置稱量瓶中，于50°C加熱7天，放冷，得到約含O. 5%氧化降解產(chǎn)物的對照品。測定時避光操作。取本品的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于瑞舒伐他汀10mg)，精密稱定，置IOml量瓶中加體積比為25 75的乙腈和水的混合液溶解并稀釋至刻度，搖勻，經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置IOOml的量瓶中，加體積比為25 75的乙腈和水的混合液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；照含量測定項下的色譜條件，取系統(tǒng)適用性試驗溶液，供試品溶液和對照溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中，除輔料峰和溶劑峰外，按外標(biāo)法計算各雜質(zhì)峰的量，含氧化降解產(chǎn)物ZD4522B2不得過O. 5%，含內(nèi)酯化降解產(chǎn)物ZD4522 (3R, 5S)內(nèi)酯不得過O. 5%，含非對映異構(gòu)體(相對保留時間約為I. O不得過O. 5%，其他單個未知雜質(zhì)均不得過O. 2%，雜質(zhì)總量不得過I. 0%。采用中國藥典2010年版二部附錄V D提供的方法對本發(fā)明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊中瑞舒伐他汀鈣的非對映異構(gòu)體進(jìn)行檢測色譜采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以體積比為62 37:1的水、乙腈、1% (ν/ν)三氟醋酸溶液的混合液為流動相，流速為O. 8ml/min,檢測波長為242nm。瑞舒伐他汀峰與瑞舒伐他汀非對映異構(gòu)體峰的分離度應(yīng)不小于I. 5，瑞舒伐他汀峰的拖尾因子應(yīng)不大于I. 8。配制瑞舒伐他汀鈣非對映異構(gòu)體標(biāo)品溶液稱取瑞舒伐他汀鈣對照品20mg，置200ml量瓶中，加水IOOml振搖使溶解，加lmol/L的鹽酸溶液20ml，混勻，置60°C水浴加熱2小時，加lmol/L氫氧化鈉溶液20ml,混勻，冷卻至室溫,加乙腈50ml,用水稀釋至刻度,搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗儲備溶液。量取此溶液5ml，置IOml量瓶中，加入體積比為25 75的乙腈和水的混合液，稀釋至刻度，搖勻，即為非對映異構(gòu)體溶液，作系統(tǒng)使用性試驗溶液用。取本發(fā)明實施例4飛任意一項提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊10粒，傾出內(nèi)容物，精密稱定，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于含瑞舒伐他汀鈣10mg)，置IOOml量瓶中，用體積比為25 75的乙腈和水的混合液溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(0.45 μ m微孔濾膜)，作為供試品溶液。精密量取10μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積；另取以五氧化二磷為干燥劑在80°C減壓干燥下干燥至恒重的瑞舒伐他汀鈣對照品，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。將已包裝的樣品置于相對濕度為75%、溫度為40°C的恒溫恒濕箱中存放，分別于
1、2、3、6月取樣，對本發(fā)明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊進(jìn)行加速試驗以測定其穩(wěn)定性，結(jié)果見表I。表I本發(fā)明實施例4飛提供的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊加速留樣觀察試驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種瑞舒伐他汀鈣組合物，其特征在于，包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述瑞舒伐他汀鈣與所述硫酸鈣的質(zhì)量比為I : I. 8 2. O。
3.一種瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊，包括瑞舒伐他汀鈣組合物及藥學(xué)上可接受的輔料； 所述瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述瑞舒伐他汀鈣與所述硫酸鈣的質(zhì)量比為I: I. 8 2. O。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括pH調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、粘合劑和潤濕劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為NaOH。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述稀釋劑選自微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉或羥丙纖維素。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述粘合劑為PVPk30。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物膠囊，其特征在于，所述潤濕劑為乙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的瑞舒伐他汀鈣組合物膠囊，其特征在于，其制備方法包括以下步驟 步驟I :取稀釋劑和粘合劑混勻后，與PH調(diào)節(jié)劑混合制軟材，干燥、研磨，制得混合輔料粉；所述混合輔料粉的pH值為8. O 9. O ; 步驟2 :取所述混合輔料粉與瑞舒伐他汀鈣組合物混合后，與潤濕劑混合制軟材，干燥、整粒、分裝，即得； 所述瑞舒伐他汀鈣組合物包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種瑞舒伐他汀鈣組合物及其制備方法。本發(fā)明提供了一種包括瑞舒伐他汀鈣和硫酸鈣的瑞舒伐他汀鈣組合物。本發(fā)明提供的瑞舒伐他汀鈣組合物在制備過程中采用了NaOH溶液作為pH調(diào)節(jié)劑，可保證瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定，并使藥物組合物更容易制粒；而CaSO4可起到保護(hù)作用，進(jìn)一步增加藥物穩(wěn)定性。并且，本發(fā)明采用的工藝為常規(guī)工藝，操作簡單，非常易于實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/02GK102908335SQ20121046886
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月19日
發(fā)明者阮朝濱, 李明杰, 馮長銀, 劉文文 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司