專利名稱：一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及熊果酸的用途，特別是熊果酸在抗肝腫瘤免疫藥物的用途。
背景技術(shù)：
肝細(xì)胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是人類最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。我國(guó)HCC的發(fā)病率居世界首位，死亡率位于惡性腫瘤死亡率的第二位。手術(shù)是HCC最有效的治療方法，但由于發(fā)病前比較隱蔽，患者在就診時(shí)已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)大多數(shù)術(shù)后病人，又因HCC具有很高的血管轉(zhuǎn)移的傾向，易侵入門靜脈或肝其他部位引起肝癌復(fù)發(fā)及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，長(zhǎng)期存活不樂(lè)觀。盡管目前HCC治療方法己從單一的手術(shù)切除發(fā)展到以手術(shù)為主，輔以肝動(dòng)脈化療栓塞、放射治療、局部治療等多模式的綜合治療，但是療效仍不理想，毒副作用大，多數(shù)病人診斷后的存活時(shí)間通常不超過(guò)一年。隨著人們對(duì)腫瘤的多層次，多角度的研究，逐漸認(rèn)識(shí)到機(jī)體免疫功能的異常是腫瘤發(fā)生、無(wú)限制增長(zhǎng)和免疫逃避的重要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝腫瘤早期患者都處于不同程度的免疫功能低下?tīng)顟B(tài)，如脾臟異常變大，T、B淋巴細(xì)胞活性降低，CD4+T亞群明顯低于正常組，⑶47⑶8+的比值降低，機(jī)體免疫能力下降；抗腫瘤細(xì)胞因子IL-2表達(dá)量下降，細(xì)胞免疫抑制劑因子IL-4表達(dá)量上升，使腫瘤逃避免疫監(jiān)控，抗腫瘤免疫反應(yīng)受到抑制等；而腫瘤一旦發(fā)生又會(huì)加深對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制，助長(zhǎng)腫瘤的發(fā)展，并可從原發(fā)灶轉(zhuǎn)移到其它部位繼續(xù)生長(zhǎng)。因此，近年來(lái)免疫治療逐漸受到重視，成為晚期肝癌治療的重要手段，其目的是打破機(jī)體或腫瘤局部的免疫耐受或免疫抑制，激發(fā)機(jī)體自身免疫系統(tǒng)的抗腫瘤功能。目前，臨床上的 效果明顯的抗腫瘤化學(xué)藥物，如環(huán)磷酰胺，對(duì)正常的細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的選擇性低，伴有明顯的毒副作用，包括骨髓抑制，肝損傷，特別是對(duì)腫瘤患者免疫系統(tǒng)的抑制作用是困擾臨床用藥的突出難題。盡管近些年來(lái)，臨床上采用低劑量環(huán)磷酰胺用于抗腫瘤治療，不僅能抑制腫瘤生長(zhǎng)，而且能增強(qiáng)腫瘤患者機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，但其毒副作用仍然是需要考慮的。而通過(guò)生物技術(shù)，以細(xì)胞因子IL-2、IL-12以及干擾素等為基礎(chǔ)的免疫治療已經(jīng)在抗腫瘤研究中取得了一定進(jìn)展，但是成本高，明顯的毒副作用限制了它們?cè)谂R床的應(yīng)用。開(kāi)發(fā)出抗腫瘤效果好，毒性低，又具有免疫調(diào)節(jié)功能天然產(chǎn)物成為關(guān)注的熱點(diǎn)。從植物中提取療效確切而毒副作用小的抗腫瘤天然產(chǎn)物已成為當(dāng)今腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。熊果酸(Ursolic acid, UA)，又名烏索酸、烏蘇酸，是存在于天然植物中的一種五環(huán)三萜類化合物，在自然界廣泛分布在枇杷葉、熊果、女貞子、石榴葉、車前草、夏枯草、白花蛇舌草等植物中，以游離形式或與糖結(jié)合成苷存在。藥理學(xué)研究表明熊果酸具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、抗腫瘤等多種生物學(xué)效應(yīng)，大量體外抗腫瘤研究均表明其對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的生長(zhǎng)增殖抑制作用，對(duì)其誘導(dǎo)腫瘤凋亡的分子機(jī)制研究的較深入。而熊果酸在體內(nèi)抑制腫瘤的效果以及抗腫瘤的免疫機(jī)制尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，針對(duì)目前抗腫瘤藥物選擇性低，有明顯的毒副作用及對(duì)免疫系統(tǒng)有抑制的問(wèn)題，提供一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途，經(jīng)動(dòng)物小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明:熊果酸具有抑制小鼠肝癌細(xì)胞增殖作用及誘導(dǎo)凋亡作用；熊果酸能夠有效抑制肝癌移植瘤的增殖，且對(duì)小鼠無(wú)明顯的毒副作用；熊果酸可抑制肝腫瘤導(dǎo)致的異常增大的脾指數(shù)，對(duì)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)增殖的作用，可顯著提高CD4+T淋巴細(xì)胞亞群含量及⑶47⑶8+T細(xì)胞亞群比例，促進(jìn)血清細(xì)胞因子IL-2、TNF-α表達(dá)，降低IL-4表達(dá)。熊果酸與抗腫瘤藥物低劑量的環(huán)磷酰胺具有類似的抗腫瘤效果及對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用，且具有較低的毒性，作為抗腫瘤免疫的應(yīng)用，為開(kāi)發(fā)抗腫瘤免疫藥物提供理論基礎(chǔ)。本發(fā)明所述的一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途，該熊果酸在制備抗腫瘤免疫藥物中的用途。該熊果酸在制備抑制肝腫瘤藥物中的用途。該熊果酸在制備抑制肝腫瘤導(dǎo)致的異常增大的脾指數(shù)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖能力，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群細(xì)胞表達(dá)及血清細(xì)胞因子表達(dá)的藥物中的用途。本發(fā)明所述的一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途，該熊果酸的結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途，其特征在于該熊果酸在制備抗腫瘤免疫中的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于該熊果酸在制備抑制肝腫瘤的藥物中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述用途，其特征在于該熊果酸在制備抑制肝腫瘤導(dǎo)致的異常增大的脾指數(shù)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖能力，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群細(xì)胞表達(dá)及血清細(xì)胞因子表達(dá)的藥物中的用 途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途，該熊果酸具有抑制小鼠肝癌細(xì)胞增殖作用及誘導(dǎo)凋亡作用；在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明熊果酸能夠有效抑制肝癌移植瘤的增殖，且對(duì)小鼠無(wú)明顯的毒副作用；熊果酸可抑制肝腫瘤導(dǎo)致的異常增大的脾指數(shù)，對(duì)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)增殖的作用，可顯著提高CD4+T淋巴細(xì)胞亞群含量及CD4+/CD8+T細(xì)胞亞群比例，促進(jìn)血清細(xì)胞因子IL-2、TNF-α表達(dá)，降低IL-4表達(dá)；熊果酸與抗腫瘤藥物低劑量的環(huán)磷酰胺具有類似的抗腫瘤效果及對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用，且具有較低的毒性，作為抗腫瘤免疫的應(yīng)用，為開(kāi)發(fā)抗腫瘤免疫藥物提供理論基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103142620SQ20131008705
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月18日
發(fā)明者李曉波, 李艷紅, 肖向文, 陸雪瑩 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所