專利名稱：作為trpv3拮抗劑的稠合咪唑衍生物的制作方法
作為TRPV3拮抗劑的稠合咪唑衍生物技術(shù)領(lǐng)域
本專利申請總體而言涉及具有瞬時受體電位香草素3(TRPV3)拮抗劑活性的稠合咪唑衍生物。
背景技術(shù)：
離子移動通過細(xì)胞膜通過專門的蛋白實(shí)現(xiàn)。TRP通道是一個非選擇性陽離子通道的大家族，起到協(xié)助調(diào)控離子流和膜電位的作用。TRP通道被分為包括TRPV家族在內(nèi)的6個亞家族。TRPV3是TRP通道的TRPV類的成員。
TRPV3是鈣通透性通道，尤其是鈣通透性的非選擇性陽離子通道。除了鈣離子，TRPV3通道對其他陽離子、如鈉離子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通過調(diào)節(jié)陽離子(如鈣離子和鈉離子)流來調(diào)節(jié)膜電位。TRPV3受體在機(jī)理上有別于電壓門控鈣通道。通常，電壓門控鈣通道對膜去極化進(jìn)行應(yīng)答，并打開通道以允許鈣離子從胞外基質(zhì)流入，從而引起胞內(nèi)鈣水平或濃度的增加。相反，非選擇性的L型(1ng-1asting)TRP通道通常是配體門控的(通過化學(xué)試劑如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloid)和熱進(jìn)行調(diào)節(jié))，并且在離子濃度方面產(chǎn)生更持久的變化。這些機(jī)理上的不同伴隨著電壓-門控通道和TRP通道結(jié)構(gòu)上的差異。因此，盡管在多種細(xì)胞類型中和應(yīng)答眾多刺激方面有很多不同的通道起到調(diào)節(jié)離子流與膜電位的作用，認(rèn)識到不同種類的離子通道之間在結(jié)構(gòu)性、功能和機(jī)理方面的顯著差異十分重要。
TRPV3 蛋白是在皮膚細(xì)胞(Peier 等，Science (2002)，296，2046-2049)和背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、脊髓和腦(Xu 等，Nature (2002)，418，181-185 ;Smith 等，Nature (2002),418,186-188)中表 達(dá)的熱敏通道。TRPV3在皮膚中也高度表達(dá)。在角質(zhì)形成細(xì)胞系中，TRPV3的刺激引起炎癥介體、如白細(xì)胞介素-1的釋放。因此，TRPV3也可在調(diào)節(jié)由炎癥刺激的釋放引起的疼痛和炎癥中發(fā)揮重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用于篩選分析，以鑒別對TRPV3 (包括但不限于人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蠅TRPV3)的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)的化合物。US2004/0009537(' 537申請)公開了對應(yīng)于人TRPV3、小鼠TRPV3和果蠅TRPV3的序列。例如，,537申請的SEQ ID Nos 106和107分別對應(yīng)于人的核酸序列和氨基酸序列。'537申請的SEQ ID Nos 108和109分別對應(yīng)于小鼠的核酸序列和氨基酸序列。
TRPV3的功能基本上牽涉到疼痛的接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，期望鑒別并制出可調(diào)節(jié)TRPV3的一種或多種功能的化合物。
WO 2007/056124、WO 2006/017995, WO 2008/140750 和 W02008/033564 公開了用于治療TRPV3介導(dǎo)的多種疾病的TRPV3調(diào)節(jié)劑、尤其是拮抗劑。WO 2006/065686和 TO 2007/042906 公開了苯并吡喃衍生物；W0 2009/084034、WO 2009/109987 和WO 2009/130560申請公開了用于TRPV3調(diào)節(jié)劑、尤其是涉及TRPV3拮抗劑的不同支架(scaffolds)。
在致力于發(fā)現(xiàn)更好的鎮(zhèn)痛藥的過程中，仍然需要對由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病癥(conditions)和/或障礙(disorders)進(jìn)行治療性處理。發(fā)明內(nèi)容
一方面，本專利申請?zhí)峁┚哂蠺RPV3拮抗劑活性的式(I)的化合物:
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II):
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(III):
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自: 2- {(E) -2- [2-(環(huán)丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑； 2-[(E)-2-(2-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑； 1-(5-氯吡啶-2-基)-2-{(E) -2- [2-(環(huán)戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基} -1H-苯并咪唑； 2-[ (E) -2- (2-[環(huán)戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1- (5-硝基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑； 2- [ (E) ~2~ (2-節(jié)氧基_3_甲氧基苯基)乙稀基]-1- (3, 5- _■氣卩比淀~2~基)-1H-苯并咪唑；
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于在有需要的受試者體內(nèi)預(yù)防、改善或治療由香草素受體介導(dǎo)的綜合征、疾病或障礙的藥物方面的用途。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物在藥物制備方面的用途，其中與TRPV3功能相關(guān)的疾病、障礙、綜合征或病癥的癥狀選自于由下述癥狀組成的組:疼痛；急性疼痛；慢性疼痛 ’傷害感受性疼痛；神經(jīng)性疼痛；術(shù)后疼痛；牙痛；癌癥疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；關(guān)節(jié)痛；神經(jīng)病變；神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)痛；神經(jīng)損傷；糖尿病神經(jīng)病變；神經(jīng)退行性疾?。灰暰W(wǎng)膜病變；神經(jīng)性皮膚障礙；中風(fēng)；膀胱過敏癥；尿失禁；外陰痛；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺?。黄つw、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙癢癥，如尿毒癥瘙癢；發(fā)熱；肌肉痙攣；嘔吐；運(yùn)動障礙；抑郁癥；亨廷頓氏舞蹈?。挥洃浟p退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS);癡呆；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；糖尿?。环逝职Y；蕁麻疹；光化性角化?。唤腔ち?；脫毛癥；美尼爾氏??；耳鳴；聽覺過敏；焦慮癥；和良性前列腺增生。
7.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于在有需要的受試者體內(nèi)治療疼痛的藥物方面的用途，包括給予所述受試者治療有效量的藥物，優(yōu)選所述疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或術(shù)后疼痛。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物的用途，所述用途為在制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物方面的用途。
9.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于在有需要的患者體內(nèi)治療神經(jīng)性疼痛或炎癥的藥物方面的用途，包括給予所述受試者治療有效量的藥物。
10.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有小于IOOnM的I C5tl，所述IC5tl通過45鈣吸收分析測定。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的瞬時受體電位香草素(TRPV)調(diào)節(jié)劑。特別地，本文所述的化合物可用于治療或預(yù)防由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙。同時，本文也提供了制備本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中間體、其藥物組合物以及治療或預(yù)防由TRPV3調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法。
文檔編號A61K31/428GK103204813SQ201210008469
公開日2013年7月17日 申請日期2012年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月12日
發(fā)明者維·薩·普拉薩達(dá)奧·林加姆, 亞伯拉罕·托馬斯, 尚塔拉姆·卡希納特·帕唐加爾, 阿吉塔·尚卡爾·明德, 賈維德·優(yōu)素?！たㄍ? 尼利馬·坎拉特卡-喬希, 維迪亞·加納帕蒂·卡蒂格 申請人:格蘭馬克藥品股份有限公司