專利名稱：一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是ー種以植物中草藥為原料制成的用于軟堅(jiān)散結(jié)、祛瘀生新、養(yǎng)血生血的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨髓纖維化又稱骨髄硬化癥，表現(xiàn)為肝脾腫大，貧血，屬中醫(yī)“ ‘癥積”的范疇，素因肝氣不舒，氣滯血瘀，瘀血阻滯；或因熱毒入侵，損傷肝經(jīng)，肝藏血，熱毒與血搏結(jié)，積而成形而見(jiàn)脅下積塊(肝脾腫大)，瘀血不祛，新血不生，而見(jiàn)面黃、乏カ等虧虛表現(xiàn)。肝纖維化是慢性肝病重要的病理特征，也是肝硬化發(fā)生的必經(jīng)階段。本病屬中醫(yī)學(xué)的“脅痛”、“瘤”、“積聚”等范疇?！鹅`樞五邪》篇曰“邪在肝，則兩脅中痛”?！蹲C治匯補(bǔ)脅痛》對(duì)其病因提出“因 暴怒傷觸，悲哀氣結(jié)，飲食過(guò)度，風(fēng)冷外侵，跌撲傷形……或痰積流注，或瘀血相搏，皆能為痛”。故而肝絡(luò)瘀阻為纖維化的主要病機(jī)。肝纖維化是指肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過(guò)度增生和異常沉積，造成肝臟結(jié)構(gòu)或功能異常的病理變化，結(jié)構(gòu)上可表現(xiàn)為肝竇毛細(xì)血管化、肝小葉內(nèi)及匯管區(qū)肝纖維化；功能上可出現(xiàn)肝功能減退、門(mén)靜脈高壓等表現(xiàn)。目前尚無(wú)專門(mén)針對(duì)此病癥的特效藥物治療，多采用抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、恢復(fù)肝功能及抗纖維化等綜合治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物及其制備方法，能夠軟堅(jiān)散結(jié)、祛瘀生新、養(yǎng)血生血，用于瘀血阻滯、新血不生所致的脅下積塊、面黃乏力、心悸、氣短及原發(fā)性骨髓纖維化、肝硬化癥見(jiàn)肝脾腫大、貧血等證候者。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下。一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲200 300 ;炒桃仁300 400 ;熟大黃50 150 ;三棱100 200 ;水蛭300 400 ;地黃100 200 ;紫河車(chē)10 110 ;三七10 110 ;甘草50 150。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲230 250 ;炒桃仁300 340 ;熟大黃75 85 ;三棱110 130 ;水蛭300 340 ;地黃110 130 ;紫河車(chē)35 45 ;三七22 26 ;甘草75 85。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲240 ;炒桃仁320 ;熟大黃80 ;三棱120 ;水蛭320 ;地黃120 ;紫河車(chē)40 ;三七
24;甘草80。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲230 ;炒桃仁340 ;熟大黃80 ;三棱130 ;水蛭340 ;地黃110 ;紫河車(chē)45 ;三七
25;甘草75。上述治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物的制備方法按照上述配方稱取各藥效原料，通過(guò)粉碎、水提濃縮或二者結(jié)合的方式將各藥效原料混勻，即得。
作為上述制備方法的一種優(yōu)選技術(shù)方案，其特征步驟包括A、按照上述配方稱取各藥效原料，其中醋鱉甲、熟大黃、水蛭、紫河車(chē)、三七粉碎成細(xì)粉；B、炒桃仁、三棱、地黃、甘草四味加水煎煮，煎液濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為
I.15g / ml I. 25g / ml 的清膏；C、將步驟A所得細(xì)粉加入到 步驟B的清膏中，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，即得。作為上述制備方法的一種優(yōu)選技術(shù)方案，每IOOg步驟C所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成品。作為上述制備方法的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟B中，炒桃仁、三棱、地黃、甘草四味加水煎煮2 4次，共煎煮2小吋 4小時(shí)，合并煎液后繼續(xù)后續(xù)步驟。作為上述制備方法的一種優(yōu)選技術(shù)方案，按照上述配方稱取各藥效原料，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，即得。作為上述制備方法的一種優(yōu)選技術(shù)方案，每IOOg所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸lOOOg，干燥，得成品。采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于本發(fā)明的功能主治軟堅(jiān)散結(jié)、祛瘀生新、養(yǎng)血生血,用于瘀血阻滯、新血不生所致的脅下積塊、面黃乏力、心悸、氣短及原發(fā)性骨髓纖維化、肝硬化癥見(jiàn)肝脾腫大、貧血等證候者。本處方臨床上用于治療原發(fā)性骨髓纖維化，肝硬化，取得可靠療效。方中重用大黃活血化瘀，解毒通絡(luò)，去瘀生新，鱉甲能軟堅(jiān)散結(jié)，對(duì)瘕痞塊有軟縮作用，與大黃配伍可以增加大黃活血化瘀功效，三棱、桃仁散結(jié)逐瘀，川貝母化痰散結(jié)，土鱉蟲(chóng)化瘀止痛、破積通絡(luò)，補(bǔ)血活血。諸藥合用，共達(dá)活血化瘀、通絡(luò)散結(jié)之功效，從而減少肝臟纖維組織，減輕肝脾大，改善肝功能。經(jīng)臨床應(yīng)用驗(yàn)證本制劑無(wú)不良反應(yīng)，毒性較小，安全可靠。以下試驗(yàn)例進(jìn)ー步說(shuō)明了本發(fā)明的有益效果。其中所使用的本發(fā)明產(chǎn)品樣品為下述實(shí)施例I制備的丸劑產(chǎn)品。人體試驗(yàn)時(shí)本發(fā)明的用法用量為ロ服，一次I袋(Sg)，一日2 3次。試驗(yàn)(I )、小白鼠急性毒性試驗(yàn)。河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)院對(duì)本品的小鼠急性毒性試驗(yàn)做了研究，結(jié)果表明昆明品系小鼠20只，經(jīng)ロ一日兩次灌胃給藥，給藥量為45g生藥/kg (相當(dāng)于臨床用量的50倍)吋，連續(xù)觀察一周，小鼠無(wú)死亡，未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。根據(jù)《中藥新藥研究指南》(94 0198)第ニ章急性毒性試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本品經(jīng)ロ服急性毒性為基本無(wú)毒。試驗(yàn)(2)、小白鼠藥效試驗(yàn)。河北醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中藥藥理教研室對(duì)本品的藥效進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明本品(0. 7g/kg、l. 4g/kg、2. 8g/kg)可明顯降低四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠血清ALT水平，升高ALB含量，改善肝功能，明顯減低四氯化碳致肝組織中羥脯氨酸含量；病理檢查證明本品治療組肝纖維化病變減輕。試驗(yàn)例(3 )、大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒理檢測(cè)中心對(duì)本品進(jìn)行了大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。結(jié)果表明，ロ服懸浮液給藥，給藥劑量為27g、13. 5g、6. 75g生藥/kg (相當(dāng)于臨床用量的30、15、7. 5倍)，受試藥物對(duì)Wistar大鼠灌胃給藥90天長(zhǎng)期試驗(yàn)表明，動(dòng)物一般狀況未見(jiàn)異常，各給藥組的血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類(lèi)等血液指標(biāo)，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)化酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)化酶，堿性磷酸酶、尿素氮、總蛋白、白蛋白、血糖、總膽紅素、肌酐、總膽固醇等血液生化學(xué)指標(biāo)，與空白對(duì)照組比較均無(wú)明顯差異。各給藥組動(dòng)物的主要臟器重量系數(shù)與對(duì)照組比較，除高劑量組肝臟系數(shù)增高(P < O. 05)タト，其他未見(jiàn)顯著性差異。病理學(xué)檢查除高劑量?jī)芍淮笫蟪霈F(xiàn)肝臟脂肪變性外，其余各組臟器均未見(jiàn)異常。停藥14天后，各給藥組動(dòng)物的血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、主要臟器重量系數(shù)與對(duì)照組比較均無(wú)差異；病理學(xué)檢查各組臟器亦未見(jiàn)異常，病理學(xué)檢查未見(jiàn)異常。說(shuō)明本品在本實(shí)驗(yàn)條件下用藥是基本安全的。提示本品在規(guī)定劑量下使用可能安全可靠。試驗(yàn)例(4 )、臨床療效觀察。為了驗(yàn)證本發(fā)明藥物組合物治療肝纖維化的臨床療效性和安全性，河北省石家莊平安醫(yī)院，采用隨機(jī)対照的觀察方法，與陽(yáng)性對(duì)照藥復(fù)方鱉甲軟肝片進(jìn)行臨床對(duì)比觀察，受試病例均為符合病毒性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證為瘀血阻滯，肝腎虧虛證者并簽署知情 同意書(shū)的病例。試驗(yàn)從2007年I月開(kāi)始至2010年11月結(jié)束，共計(jì)完成臨床觀察120例，其中試驗(yàn)組60例，對(duì)照組60例。本組研究結(jié)果示，兩組治療疾病治療2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效，總有率、顯效率治療組與對(duì)照組比較，無(wú)顯著性差異，說(shuō)明近期療效，兩組相當(dāng)；治療3個(gè)療程觀察組總有效率80. 0%，優(yōu)于對(duì)照組66. 7%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < O. 05);兩組中醫(yī)癥候療效分析兩組3療程后肝功能、中醫(yī)證候與治療前比較明顯改善(P < O. 05)，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P < O. 05);兩組治療前后肝功能變化比較兩組治療前后肝功能俱有改善，治療后本發(fā)明藥物組合物觀察組肝功能改善明顯好于復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)照組。兩組不良反應(yīng)匯總分析兩組均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，如腹瀉、發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)等。腎功能、血象及心電圖等方面也無(wú)異常表現(xiàn)，說(shuō)明本制劑在臨床使用上是安全可靠的。結(jié)論本發(fā)明藥物組合物治療肝纖維化有效，不良反應(yīng)少見(jiàn)，而且輕微。本發(fā)明藥物組合物較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用無(wú)毒副作用，治療依從性好，且應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)治療效果更佳，與復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)照比較突現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)，本發(fā)明藥物組合物的研究不僅豐富了骨髓纖維化及肝纖維化所致的血細(xì)胞較少的治療藥物，而且填補(bǔ)了骨髓纖維化中成藥物治療的空白。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明。本發(fā)明所使用的各種原料及各項(xiàng)設(shè)備均為常規(guī)市售產(chǎn)品，均能夠通過(guò)市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)直接獲得。本發(fā)明藥物組合物的服用方法為ロ服，一次I袋，每袋裝Sg，一日2 3次，三個(gè)月為ー療程；忌辛辣、生冷、油膩食物。下述實(shí)施例中涉及到“粗粉”、“細(xì)粉”、“最細(xì)粉”等概念，其具體含義如下①粉末分等最粗粉指能全部通過(guò)一號(hào)篩，但混有能通過(guò)三號(hào)篩不超過(guò)20%的粉末；粗粉指能全部通過(guò)二號(hào)篩，但混有能通過(guò)四號(hào)篩不超過(guò)40%的粉末；中粉指能全部通過(guò)四號(hào)篩，但混有能通過(guò)五號(hào)篩不超過(guò)60%的粉末；細(xì)粉指能全部通過(guò)五號(hào)篩，并含能通過(guò)六號(hào)篩不少于95%的粉末；最細(xì)粉指能全部通過(guò)六號(hào)篩，并含能通過(guò)七號(hào)篩不少于95%的粉末；
極細(xì)粉指能全部通過(guò)八號(hào)篩，并含能通過(guò)九號(hào)篩不少于95%的粉末；②藥篩分等
篩號(hào)篩孔內(nèi)徑(平均值)目號(hào)
一號(hào)篩2000 μ m±70m10 目
二號(hào)篩850 μπι±29μπι24 目
三號(hào)篩355 μπι±13μπι50 目
四號(hào)篩250 μm±9· 9 μ m65 目
五號(hào)篩180ym土7.6ym80 目
六號(hào)篩150μηι±6·6μηι100 目
七號(hào)篩125μπι±5·8μπι120 目
八號(hào)篩90ym土4. 6ym150 目
九號(hào)篩75μπι±4·1μπι200 目實(shí)施例I一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲240 ;炒桃仁320 ;熟大黃80 ;三棱120 ;水蛭320 ;地黃120 ;紫河車(chē)40 ;三七24 ;甘草80。其制備步驟包括Α、按照上述配方稱取各藥效原料，其中醋鱉甲、熟大黃、水蛭、紫河車(chē)、三七粉碎成細(xì)粉；B、炒桃仁、三棱、地黃、甘草四味加水煎煮3次，每次I小時(shí),合并煎液,濾過(guò),濾液濃縮至相對(duì)密度為I. 15g / ml I. 25g / ml (50°C 60°C )的清膏；C、將步驟A所得細(xì)粉加入到步驟B的清膏中，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；D、每IOOg步驟C所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成
品O實(shí)施例2一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲230 ;炒桃仁340 ;熟大黃80 ;三棱130 ;水蛭340 ;地黃110 ;紫河車(chē)45 ;三七25 ;甘草75。其制備步驟包括A、按照上述配方稱取各藥效原料，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；B、每IOOg所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成品。另外，本發(fā)明上述實(shí)施例制備的干膏、稠膏或粉末混合物可以加入蜂蜜或其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，制成丸劑或其他臨床上可接受的顆粒劑、滴丸劑、片劑、膠囊劑、混懸齊U、ロ服液體制劑等。上述描述僅作為本發(fā)明可實(shí)施的技術(shù)方案提出，不作為對(duì)其技術(shù)方案本身的単一限制條件。
權(quán)利要求
1.一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，其特征在于按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲200 300 ;炒桃仁300 400 ;熟大黃50 150 ;三棱100 200 ;水蛭300 400 ;地黃100 200 ;紫河車(chē)10 110 ;三七10 110 ;甘草50 150。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，其特征在于按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲230 250 ;炒桃仁300 340 ；熟大黃75 85 ;三棱110 130 ;水蛭300 340 ;地黃110 130 ;紫河車(chē)35 45 ;三七22 26 ;甘草75 85。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，其特征在于按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲240 ;炒桃仁320 ;熟大黃80 ;三棱120 ;水蛭320 ;地黃120 ;紫河車(chē)40 ;三七24 ;甘草80。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，其特征在于按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲230 ;炒桃仁340 ;熟大黃80 ;三棱130 ;水蛭340 ;地黃110 ;紫河車(chē)45 ;三七25 ;甘草75。
5.上述治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物的制備方法，其特征在于按照上述配方稱取各藥效原料，通過(guò)粉碎、水提濃縮或二者結(jié)合的方式將各藥效原料混勻，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征步驟包括 A、按照上述配方稱取各藥效原料，其中醋鱉甲、熟大黃、水蛭、紫河車(chē)、三七粉碎成細(xì)粉； B、炒桃仁、三棱、地黃、甘草四味加水煎煮，煎液濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為I.15g /ml I. 25g / ml的清膏； C、將步驟A所得細(xì)粉加入到步驟B的清膏中，混勻，干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于每IOOg步驟C所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成品。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟B中，炒桃仁、三棱、地黃、甘草四味加水煎煮2 4次，共煎煮2小時(shí) 4小時(shí)，合并煎液后繼續(xù)后續(xù)步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于按照上述配方稱取各藥效原料，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于每IOOg所得粉末用煉蜜27g 33g加水制成水蜜丸lOOOg，干燥，得成品。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療骨髓纖維化和肝纖維化的藥物組合物，按重量份數(shù)比制成此藥物組合物的主要藥效原料為醋鱉甲200～300；炒桃仁300～400；熟大黃50～150；三棱100～200；水蛭300～400；地黃100～200；紫河車(chē)10～110；三七10～110；甘草50～150。其制備方法為按照上述配方稱取各藥效原料，通過(guò)粉碎、水提濃縮或二者結(jié)合的方式將各藥效原料混勻，即得。本發(fā)明的藥物組合物能夠軟堅(jiān)散結(jié)、祛瘀生新、養(yǎng)血生血，用于瘀血阻滯、新血不生所致的脅下積塊、面黃乏力、心悸、氣短及原發(fā)性骨髓纖維化、肝硬化癥見(jiàn)肝脾腫大、貧血等證候者。
文檔編號(hào)A61P19/08GK102671078SQ20121016882
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月28日
發(fā)明者劉清池, 李建英, 李靜涵, 陶君, 黃懷鵬 申請(qǐng)人:石家莊平安醫(yī)院有限公司