專利名稱：抑制體重增加或誘發(fā)體重減輕的方法
西方社會(huì)十分強(qiáng)調(diào)個(gè)人外表，尤其是體重。節(jié)食和減重計(jì)劃得到廣泛宣傳，并被很多人采用和獲得不同程度的成功。尋找有效的促進(jìn)體重減輕的新方法的工作仍在繼續(xù)。
肥胖是當(dāng)今社會(huì)最普遍的慢性的醫(yī)學(xué)病癥。超重或肥胖與許多疾病直接或間接有關(guān)，這些疾病包括高血壓、糖尿病，心血管病和膽結(jié)石。另外，自信心下降和因此造成的心理失調(diào)也與超重有關(guān)。因此，超重的人常常遇到更多的健康問題而且預(yù)期壽命短。
本發(fā)明提供了抑制體重增加或誘發(fā)體重減輕的方法，該方法包括使人服用有效數(shù)量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物 式Ⅰ中R1和R3各自獨(dú)立地是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是可任意取代的苯基;R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
本發(fā)明還包括一種降低或抑制食欲的方法，該方法包括使人服用一種式Ⅰ化合物。
本發(fā)明涉及下述發(fā)現(xiàn)選自式Ⅰ化合物的2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶?苯并噻吩類)可用于抑制體重增加或者誘發(fā)或促進(jìn)體重減輕，或者抑制食欲。本發(fā)明方法的實(shí)施是使人服用能有效抑制體重增加或誘發(fā)體重減輕的、或者能抑制食欲的一定劑量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明包括醫(yī)學(xué)治療和/或適當(dāng)時(shí)的預(yù)防處理。
“抑制體重增加或誘發(fā)體重減輕”一詞定義成包括它的被普遍接受的含義，這包括使易增體重的人服藥，以及控制或降低人的體重?！耙种剖秤币辉~包括抑制或降低食欲。本發(fā)明還包括對(duì)胖人的治療，誘發(fā)體重相對(duì)正常的人減輕體重，以及保持對(duì)體重的控制。
本發(fā)明的一種優(yōu)選化合物雷洛昔芬(Raloxifene)是一種式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3是氫，R2是1-哌啶基，該化合物是一種細(xì)胞核調(diào)節(jié)分子。
通常，將該化合物與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，壓制成片劑或配制成便于口服的酏劑或溶液，或者通過肌內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑給藥。此化合物可以經(jīng)皮膚給藥，而且可以配制成緩釋劑的劑量形式及類似形式。
本發(fā)明方法中使用的化合物可以按照已確定的步驟制備，例如在美國專利4，133，814、4，418，068和4，380，635中所詳述的步驟，這些專利均在本文中引用作為參考。通常，制備過程由帶有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并[b]噻吩開始。將此起始化合物保護(hù)、?；腿ケＷo(hù)，以便形成式Ⅰ化合物。在上述的美國專利中提供了這些化合物的制備實(shí)施例，可任意取代的苯基包括苯基或被C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或兩次的苯基。
本發(fā)明的方法中使用的化合物與很多種有機(jī)和無機(jī)酸和堿形成藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽，包括在藥物化學(xué)中經(jīng)常使用的生理上可接受的鹽。這些鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。用來形成這類鹽的典型的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用由有機(jī)酸衍生得到的鹽，這些酸的實(shí)例有脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。于是，這些藥學(xué)上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽通常由式Ⅰ化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)形成。反應(yīng)物一般在互溶劑(例如乙醚或苯)中結(jié)合。鹽通常在約1小時(shí)到10天內(nèi)從溶液中沉淀出來，可以過濾分離，或者可以用常規(guī)方法脫除溶劑。
通常用來形成鹽的堿包括氫氧化銨和堿及堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽以及脂族的伯胺、仲胺和叔胺、脂族二胺。特別適合制備加成鹽的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺和環(huán)己胺。
這些藥學(xué)上可接受的鹽通常比它們從中衍生的化合物溶解度高，因此常常更適合配制成液體或乳狀液。
藥物制劑可以用工藝上已知的步驟制備。例如，這些化合物可以與常用的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適合這些制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括以下物質(zhì)填料和增量劑(如淀粉、糖、甘露糖醇和硅酸衍生物)，粘合劑(如羧甲基纖維素和其它的纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮)，增濕劑(如甘油)，崩解劑(如碳酸鈣和碳酸氫鈉)，延緩溶解劑(如石蠟)，再吸收加速劑(如季銨鹽)，表面活性劑(如十六烷醇、甘油單硬脂酸酯)，吸收性載體(如高嶺土和膨潤土)，以及潤滑劑(如滑石、硬脂酸鈣和鎂以及固體聚乙基乙二醇)。
這些化合物也可以配制成便于口服的酏劑或溶液，或者適合非腸道用藥(例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈給藥)的溶液。另外，這些化合物很適合配制成持續(xù)釋放的劑量形式及類似形式?？梢詫⒅苿┡渲瞥芍辉诨騼?yōu)選在腸道的特定部分釋放出活性組分，可能在一段時(shí)間時(shí)間內(nèi)釋放。涂層、被膜和保護(hù)性基質(zhì)可以用例如聚合物或蠟制成。
為了根據(jù)本發(fā)明抑制體重增加或誘發(fā)或促進(jìn)體重減輕，或者抑制食欲，所需的式Ⅰ化合物的具體劑量取決于癥狀的嚴(yán)重性、服藥途徑和由主治醫(yī)師決定的有關(guān)因素。一般來說，普通使用的有效日劑量是從每天約0.1到約1000mg，更常見的是每天約50到約200mg。這些劑量將按每天1到約3次(或者必要時(shí)次數(shù)更多地)對(duì)需要治療的對(duì)象給藥。
通常優(yōu)選服用酸加成鹽形式的式Ⅰ化合物，正如習(xí)慣上服用帶堿性基團(tuán)(例如哌啶子基環(huán))的藥物一樣。對(duì)于老年人(例如絕經(jīng)后的婦女)，口服這類化合物比較方便。為此提供了以下的口服劑量形式。
制劑在以下制劑中，“活性成分”指式Ⅰ化合物。
制劑1明膠膠囊用以下組分制備硬明膠膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)活性組分0.1-1000淀粉(美國國家藥典)0-650淀粉(可流動(dòng)的粉末)0-650硅氧烷流體,350厘沲0-15將各組分摻混，通過美國45目篩，裝入硬明膠膠囊中。
已制備的具體的雷洛昔芬膠囊制劑的實(shí)例包括以下列出的那些制劑2雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉(美國國家藥典)112淀粉(可流動(dòng)的粉末)225.3硅氧烷流體,350厘沲1.7制劑3:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉(美國國家藥典)108淀粉(可流動(dòng)的粉末)225.3硅氧烷流體,350厘沲1.7制劑4:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉(美國國家藥典)103淀粉(可流動(dòng)的粉末)225.3硅氧烷流體,350厘沲1.7
制劑5:雷洛昔芬膠囊組分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉(美國國家藥典)150淀粉(可流動(dòng)的粉末)397硅氧烷流體,350厘沲3.0上述的具體配方可以根據(jù)所提供的合理變化量加以改變。
用以下組分制備一種片劑制劑6片劑組分?jǐn)?shù)量(mg/片)活性組分0.1-1000微晶纖維素0-650煅制二氧化硅0-650硬脂酸0-15將各組分摻混并壓制成片。
或者是，制備每片含0.1-1000mg活性組分的片劑如下
制劑7片劑組分?jǐn)?shù)量(mg/片)活性組分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石粉1使活性組分、淀粉和纖維素通過美國45目篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所形成的粉末混合，然后通過美國14目篩。將這樣得到的顆粒在50°-60℃干燥并通過美國18目篩。然后將事先通過美國60目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到上述顆粒中，在混合之后于壓片機(jī)上制成片。
配制每5ml劑量含0.1-1000mg藥物的懸浮液如下制劑8懸浮液組分?jǐn)?shù)量(mg/5ml)活性組分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10ml香味劑適量著色劑適量純化水,至5ml
將藥物通過美國45目篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成均勻的漿體。用一些水稀釋苯甲酸溶液、香味劑和著色劑，在攪拌下加入。然后加入足量的水以達(dá)到所要求的體積。
試驗(yàn)步驟測定1將3到50只鼠(250-300g)逐只地關(guān)在金屬絲吊籠中。將動(dòng)物分成三個(gè)服藥組載體(20%環(huán)糊精(CDX);乙炔雌二醇(EE2)(0.1mg/kg)或式Ⅰ化合物(10mg/kg)。這些鼠每日經(jīng)口管飼連續(xù)4天，同時(shí)隨意接近食物和水。在第四天服藥之后，從每個(gè)動(dòng)物籠中移走所有的食物24小時(shí)。在斷絕食物期之后，對(duì)動(dòng)物第五次經(jīng)口管飼適當(dāng)?shù)脑噭?0分鐘后，在籠子的地板上放置預(yù)先稱重的一份實(shí)驗(yàn)室食物。允許動(dòng)物進(jìn)食2小時(shí)，隨后將籠子地板上剩下的所有食物和穿過金屬絲網(wǎng)散落的大片收集在一起。然后對(duì)每只動(dòng)物再給第二份食物兩個(gè)小時(shí)，象前面一樣收集殘留的食物。用代數(shù)方法計(jì)算每2小時(shí)的食物攝取量和4小時(shí)的攝取總量。
對(duì)于其中的R1和R3是氫、R2是1-吡啶烷基的式Ⅰ化合物(“化合物A”)，收集到以下數(shù)據(jù)。
時(shí)間(小時(shí))食物攝取量(克)對(duì)照組(12只鼠)24.83±0.3847.17±0.47EE2組(6只鼠) 2 0.00±0.00*4 1.50±0.00*化合物A組(6只鼠) 2 1.35±0.87*4 2.12±1.00*
＊p≤0.05，與CDX對(duì)照樣比較。
測定2將作了卵巢切除術(shù)或假手術(shù)的鼠分組飼養(yǎng)在金屬絲籠中。在手術(shù)后立即逐日對(duì)動(dòng)物經(jīng)口管飼對(duì)照的載體(1.5%羧甲基纖維素)、乙炔雌二醇(0.1mg/kg)或式Ⅰ化合物(0.01-10mg/kg)、動(dòng)物隨意接近食物和水。服藥35天后測定體重。
對(duì)于雷洛昔芬(“Ral”)，得到以下數(shù)據(jù)。
組體重變化(g)a未切除的對(duì)照樣 77.4±3.1＊切除的(OVX)對(duì)照樣120.3±3.8OVX+EE2(0.1mg/kg) 18.0±4.0＊OVX+Ral(0.01mg/kg)108.6+4.0OVX+Ral(0.1mg/kg) 70.5±3.7＊OVX+Ral(1mg/kg) 62.2±3.0＊OVX+Ral(10mg/kg) 53.7±2.8＊a.每組28只(未切除的對(duì)照樣)、29只(OVX對(duì)照樣)、12只(EE2)或30只(各種劑量Ral)鼠的平均體重±標(biāo)準(zhǔn)平均偏差。
＊根據(jù)Scheffe范圍試驗(yàn)，與OVX對(duì)照樣比較p≤0.05。
其它的進(jìn)食樣式還對(duì)雌激素和化合物A處治過的鼠測定了由胰島素(10mg/kg)誘發(fā)的夜間(12小時(shí))進(jìn)食和白天進(jìn)食。乙炔雌二醇(0.1mg/kg)明顯地抑制了自發(fā)的夜間進(jìn)食，但化合物A處治過的鼠(10mg/kg)則未顯示明顯的抑制，胰島素誘發(fā)的進(jìn)食既不受乙炔雌二醇也不受化合物A的明顯影響。這顯示了一種抑制進(jìn)食作用，然而飲食亢進(jìn)刺激物的類型很重要。
測定3選擇5到50名婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這些婦女是絕經(jīng)后的，即，在研究開始之前已經(jīng)停經(jīng)6到12個(gè)月，她們的健康良好，但是超重(高出按身高的合格體重至少15%)。此項(xiàng)研究有一個(gè)無效劑對(duì)照組，即，將這些婦女分成兩組，一組服用本發(fā)明的活性試劑，而另一組服用無效劑。試驗(yàn)組的婦女50g～200m天口服的活性試劑。她們繼續(xù)這一治療3-12個(gè)月。準(zhǔn)確記錄兩組患者的體重，在研究結(jié)束時(shí)每比較這些結(jié)果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果既在各組成員之間比較，也與每名患者在研究開始前的體重比較。
本發(fā)明化合物的效用由它們在上述至少一項(xiàng)研究中使用時(shí)對(duì)增加/減輕體重或抑制食欲的令人滿意的作用得到了說明。
權(quán)利要求
1.一種適合抑制體重增加或誘發(fā)體重減輕的藥物組合物，其中含有一種化學(xué)式如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為活性組分 式Ⅰ中R1和R3各自獨(dú)立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是可任意取代的苯基；R2則選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1的藥組合物，其中所述的化合物是化學(xué)式如下的化合物或其鹽酸鹽。
3.一種適合抑制食欲的藥組合物，其中含有作為活性組分的一種化學(xué)式如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 式中R1和R3各自獨(dú)立地是氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，其中Ar是可任意取代的苯基R2則選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
4.權(quán)利要求3的藥組合物，其中所述的化合物是化學(xué)式如下的化合物或其鹽酸鹽。
全文摘要
一種抑制體重增加或者誘發(fā)或促進(jìn)體重減輕的方法，其中包括使人服用有效數(shù)量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，式中R
文檔編號(hào)A61K31/445GK1107707SQ94119748
公開日1995年9月6日 申請日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者H·U·布賴恩特, J·A·道奇 申請人:伊萊利利公司