專(zhuān)利名稱(chēng)：具有優(yōu)良成片性能的水溶性維生素組合物及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及水溶性維生素組合物及其生產(chǎn)方法。
要生產(chǎn)含作為活性組分的水溶性維生素(例如L-抗壞血酸)的片劑，需要大量粘合劑，這就限制了L-抗壞血酸含量。人們做了很多工作試圖生產(chǎn)具有高L-抗壞血酸含量的片劑和具有高機(jī)械強(qiáng)度(硬度)的片劑。
例如，在美國(guó)專(zhuān)利3,453,368中，將85～95wt％L-抗壞血酸與5～15wt％改性淀粉混合，再將該混合物濕法捏和。然后，將所得混合物造粒、干燥而得含L-抗壞血酸的顆粒，與潤(rùn)滑劑混合后壓制，得含L-抗壞血酸的片劑。
然而，按該方法難于獲得均勻的顆粒，顆粒的流度也不理想。此外，應(yīng)用該顆粒制備的片劑機(jī)械強(qiáng)度(硬度)不足。
一般說(shuō)來(lái)，片劑需要一定的機(jī)械強(qiáng)度(硬度)以防在生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用期間破損和磨損。于是，人們做了很多工作試圖研究生產(chǎn)過(guò)程、各種賦形劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
JP-B 58-403公開(kāi)了一種生產(chǎn)具有優(yōu)良可壓性的L-抗壞血酸顆粒的方法，該方法包括在流化床造粒機(jī)中流化能通過(guò)200目篩的L-抗壞血酸粉末，同時(shí)用含約1wt％～約10wt％粘合劑(例如水溶性、有機(jī)溶劑可溶性的纖維素物質(zhì))的溶液噴涂該顆粒，得含約2wt％～約4wt％該粘合劑的顆粒。該專(zhuān)利還公開(kāi)了生產(chǎn)藥物制劑的方法，它包括將潤(rùn)滑劑與上面得到的L-抗壞血酸顆?；旌?，再將所得混合物壓制成片劑。
JP-B61-21526公開(kāi)了用于片劑的、具有特定粒徑分布的顆粒，它包括約98.5～99.5wt％(干物質(zhì))L-抗壞血酸鈉和一種粘合劑，該粘合劑例如是水溶性、有機(jī)溶劑可溶性的如纖維素物質(zhì)，以及應(yīng)用該顆粒制得的片劑。
JP-B5-66928公開(kāi)了用于片劑的、具有特定粒徑分布的顆粒，其中應(yīng)用了可溶性聚乙烯吡咯烷酮和抗壞血酸，還公開(kāi)了獲得具有高崩解速度的片劑。
按上面改善片劑的機(jī)械強(qiáng)度(硬度)的常規(guī)方法可在一定程度上改善片劑的強(qiáng)度。但是，這還不夠。此外，具有較高機(jī)械強(qiáng)度(硬度)的片劑往往會(huì)具有更長(zhǎng)的崩解時(shí)間。
所以，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有良好成片性能的水溶性維生素組合物，從該組合物可獲得這樣的片劑，即它比常規(guī)片劑具有更高的機(jī)械強(qiáng)度(硬度)，而且具有優(yōu)良的崩解性能(即具有高崩解速度)。本發(fā)明還提供了生產(chǎn)該組合物的方法。
鑒于前面的情況，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)壓模性能可通過(guò)應(yīng)用某種添加劑無(wú)需增大粘合劑的量就能改善，而且，雖然造粒用的噴涂溶液濃度變得更高，但它的粘度不增大，于是可在與添加添加劑之前幾乎相同的時(shí)間內(nèi)完成造粒。本發(fā)明人進(jìn)一步研究后完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供了水溶性維生素組合物，它包括約90～99.8wt％水溶性維生素，聚合物粘合劑，以及至少一種選自單糖、二糖、糖醇、糊精和有機(jī)酸的添加劑。
本發(fā)明還提供了生產(chǎn)本發(fā)明的水溶性維生素組合物的方法，它包括進(jìn)行造粒同時(shí)用聚合物粘合劑的溶液涂布該水溶性維生素。在本發(fā)明的方法中，可在進(jìn)行造粒時(shí)用聚合物粘合劑的溶液涂布該水溶性維生素和添加劑的混合物，或者在進(jìn)行造粒時(shí)用聚合物粘合劑和添加劑的溶液涂布該水溶性維生素。至于造粒方法，可應(yīng)用本來(lái)已知的方法例如流化床造粒法、噴霧干燥法、捏和法和滾盤(pán)造粒法。尤其，流化床造粒法是優(yōu)選的。
本發(fā)明的組合物可與例如已知的潤(rùn)滑劑等通過(guò)常規(guī)方法混合而得片劑。按本發(fā)明，可得到具有更高水溶性維生素含量和具有優(yōu)良成片性能的片劑。于是，作為本發(fā)明的水溶性維生素，L-抗壞血酸或其衍生物是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈冃枰^大的單位劑量。
用于本發(fā)明的組合物中的水溶性維生素包括常用作藥物、食品、飼料、農(nóng)藥等的那些。
該水溶性維生素既可以是天然的，也可以是合成的，純的或基本上純的維生素，或其化學(xué)衍生物和混合物。例如單獨(dú)或組合使用鹽酸硫胺、硝酸硫胺、核黃素、鹽酸吡多辛、煙酰胺、泛酸鈣、葉酸、生物素、維生素B12、L-抗壞血酸、L-抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸鈉、硫辛酸、肌醇等。
含于本發(fā)明組合物中的維生素的量可適當(dāng)?shù)匕磻?yīng)用的維生素具體類(lèi)別選擇。一般地，維生素含量基于組合物總重量在約90～99.8wt％范圍內(nèi)。
如上所示，在本發(fā)明中，優(yōu)選地，L-抗壞血酸或其衍生物(例如L-抗壞血酸鈉或L-抗壞血酸鈣)優(yōu)選用作該水溶性維生素。雖然對(duì)粒徑未作具體限定，但就用于本發(fā)明的L-抗壞血酸粒子來(lái)說(shuō)，優(yōu)選地，60％或更多的粒子能通過(guò)200目篩。更優(yōu)選地，80％或更多的粒子能通過(guò)200目篩并且它們中50％或更多能通過(guò)325目篩。用于本文的術(shù)語(yǔ)“目”遵照W.S.Tyler標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用的粉末可被粉化或未被粉化。
聚合物粘合劑包括水溶性纖維素(例如，羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等)，聚合物類(lèi)化合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、支鏈淀粉、預(yù)糊化淀粉、糊化改性淀粉、阿拉伯膠、明膠等)等。至于有機(jī)溶劑可溶性粘合劑，例如可應(yīng)用有機(jī)溶劑可溶性纖維素物質(zhì)(如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素等)。優(yōu)選地，可應(yīng)用羥丙基甲基纖維素，例如，以“TC-5”商品名(由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn)的)等出售的那些。
除了水溶性維生素和聚合物粘合劑外，本發(fā)明的組合物中還配入至少一種選自單糖、二糖、糖醇、糊精和有機(jī)酸的添加劑。
單糖及其糖醇的實(shí)例包括L-阿拉伯糖、D-木糖、D-2-脫氧核糖、D-核糖、D-和L-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-果糖、L-山梨糖、L-巖藻糖、L-鼠李糖、D-葡糖胺、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、半乳糖醇、赤蘚醇等。尤其，葡萄糖是優(yōu)選的。
二糖及其糖醇的實(shí)例包括纖維素二糖、龍膽二糖、異麥芽糖、曲二糖、乳糖、乳糖醇、昆布二糖、麥芽糖、蜜二糖、黑曲糖、槐糖、蔗糖、異蔗糖、α，α-海藻糖、paratinit等。尤其，麥芽糖醇和乳糖醇是優(yōu)選的。
用于本發(fā)明的有機(jī)酸包括脂族一羧酸至三羧酸，例如檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、葡糖酸、葡糖酸鈉、葡糖酸鉀和富馬酸；糖醛酸，例如D-半乳糖醛酸、D-葡糖醛酸和D-甘露糖醛酸；以及屬于水溶性維生素的有機(jī)酸，例如L-抗壞血酸、D-異抗壞血酸、及其鈉鹽；氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴(lài)氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、色氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸和谷氨酰胺。由于著色等問(wèn)題，脂族羧酸、糖醛酸和屬于水溶性維生素的有機(jī)酸比氨基酸優(yōu)選。
這些添加劑可單獨(dú)使用或組合使用。它們的用量應(yīng)使添加劑和聚合物粘合劑的總量占全部組合物總重量的0.2～10wt％，優(yōu)選為0.6～5wt％。
當(dāng)與聚合物粘合劑相同的組分(如糊精)被用作添加劑時(shí)，則應(yīng)用的該組分量應(yīng)使該組分總量在如上所示范圍內(nèi)。當(dāng)應(yīng)用的添加劑相應(yīng)于水溶性維生素(如L-抗壞血酸或其鈉鹽)時(shí)，優(yōu)選單獨(dú)稱(chēng)取一份相應(yīng)于用作添加劑的量的該水溶性維生素，并單獨(dú)將該份與聚合物粘合劑一起添加。
為生產(chǎn)本發(fā)明的組合物，進(jìn)行造粒，同時(shí)用聚合物化合物的溶液涂布該水溶性維生素，按本來(lái)已知的方法例如流化床造粒法、噴霧干燥法、捏和法、滾盤(pán)造粒法進(jìn)行造粒。如前所示，可進(jìn)行造粒，同時(shí)用聚合物粘合劑溶液涂布該水溶性維生素和添加劑的混合物。也可進(jìn)行造粒，同時(shí)用聚合物粘合劑和添加劑的溶液涂布該水溶性維生素。
優(yōu)選地，應(yīng)用流化床造粒法。在該方法中，是這樣進(jìn)行造粒的，即將粉狀物質(zhì)于從流化床干燥機(jī)底部吹上來(lái)的流體中(在很多情況下是在熱空氣中)保持流化狀態(tài)，并噴涂該聚合物化合物?？捎靡环N造粒和干燥能同時(shí)完成的裝置進(jìn)行這種造粒，例如，Glart(Glart，德國(guó)，由Ohgawara Seisakusho K.K.出售)，Aeromatic，Multiplex(Aeromatic AG，瑞士，由POWREX K.K.出售)，Galmic(Galmic Engineering，美國(guó)，由Itochu Shoji出售)，Growman(Fuji Powdal)，F(xiàn)lowcorter，Spiralflow(Freund Sangyo)等。
本發(fā)明中，作為用于配制涂布溶液的溶劑，可應(yīng)用能溶解待加入該溶液的糖類(lèi)和聚合物化合物的溶劑，例如水，有機(jī)溶劑[例如醇(如，甲醇、乙醇、異丙醇)，丙酮等]等。溶劑的濃度可從實(shí)際觀點(diǎn)選擇，例如約1～20wt％，優(yōu)選約3～15wt％。
具有足夠機(jī)械強(qiáng)度、保持高的水溶性維生素含量的片劑可這樣生產(chǎn)將通過(guò)如上造粒法得到的本發(fā)明組合物的顆粒與潤(rùn)滑劑混合，再壓制該混合物。
可添加其它添加劑，例如用于壓制的潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑包括用于生產(chǎn)普通片劑的那些，例如硬脂酸及其鹽(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸)，脂肪酸蔗糖酯，玉米淀粉等。可選擇潤(rùn)滑劑的量和種類(lèi)使得可獲得具有實(shí)用強(qiáng)度和崩解性能的片劑。通常，所需的量基于水溶性維生素(例如L-抗壞血酸)的量約為0.5～7wt％。
這樣得到的片劑具有如下機(jī)械強(qiáng)度。例如，當(dāng)應(yīng)用通過(guò)流化床造粒法造粒而得的、含95％作為水溶性維生素的L-抗壞血酸的顆粒時(shí)，具有11.0mmφ、8.5R和530mg/片的片劑的機(jī)械強(qiáng)度(硬度)是這樣的，即在1.6噸的壓制壓力下得到的片劑機(jī)械強(qiáng)度不低于在1.4噸的壓制壓力下得到的片劑。也就是說(shuō)，即使在1.6噸的壓制壓力下也不會(huì)引起因壓制問(wèn)題而降低片劑強(qiáng)度，應(yīng)用片劑硬度測(cè)試儀(Schleuinger Model 6D)作為硬度測(cè)定的片劑機(jī)械強(qiáng)度為15kp/cm2或更大，優(yōu)選為20kp/cm2或更大，一般為20～35kp/cm2(將測(cè)定值除以橫截面積而得的值)。
另一方面，一般說(shuō)來(lái)，具有更高機(jī)械強(qiáng)度(硬度)的片劑具有更長(zhǎng)的崩解和溶出時(shí)間。在1.4噸的壓力下壓制而得的片劑具有如下成片性能。例如，通過(guò)崩解試驗(yàn)應(yīng)用沒(méi)有輔助板的崩解測(cè)試儀(NT-40HS，Toyama Sangyo K.K.)測(cè)定的崩解時(shí)間短于20分鐘，一般短于18分鐘。這樣得到的片劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
因此，按本發(fā)明，該水溶性維生素粉末可用少量聚合物化合物均勻地涂布，于是可得到含較高量水溶性維生素(如L-抗壞血酸)的組合物。例如，當(dāng)上述量的潤(rùn)滑劑被用于生產(chǎn)片劑時(shí)，可得到含約90～99wt％L-抗壞血酸的片劑，于是可獲得包含約50～2,000mg/片的L-抗壞血酸的實(shí)用片劑。
此外，按本發(fā)明，可獲得幾乎不含細(xì)分散的粒子但具有優(yōu)良流動(dòng)性的顆粒。這很便利操作，并且?guī)缀醪划a(chǎn)生細(xì)粉塵。另外，它們可作為與其它物質(zhì)配制時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)良混合性能和穩(wěn)定性的維生素顆粒組合物。
下述實(shí)驗(yàn)、實(shí)施例和對(duì)比例進(jìn)一步詳細(xì)地闡述本發(fā)明，但不能認(rèn)為是限制其范圍。除非另有說(shuō)明，實(shí)施例中應(yīng)用的所有“百分?jǐn)?shù)”和“份數(shù)”都按重量計(jì)。
實(shí)驗(yàn)1添加劑的篩選為了獲得可有效地改善L-抗壞血酸(下文有時(shí)簡(jiǎn)寫(xiě)為VC)的壓模性能的添加劑，篩選了各種添加劑。
方法在下列造粒、篩分和/或研磨以及壓制條件下生產(chǎn)片劑，并測(cè)定片劑硬度和崩解時(shí)間。片劑硬度是通過(guò)將硬度測(cè)試儀的測(cè)量值(kp)除以片劑的橫截面積而計(jì)算的。
在該實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用了95％L-抗壞血酸和作為粘合劑的3％羥丙基甲基纖維素(HPMC)，對(duì)于余下的2％添加劑，進(jìn)行了篩選。作為對(duì)比(對(duì)比例1)，應(yīng)用于通過(guò)采用97％L-抗壞血酸和3％HPMC(沒(méi)有添加劑)得到的顆粒(即，對(duì)比例1的L-抗壞血酸含量和待測(cè)樣品都不相同)。還應(yīng)用了通過(guò)采用95％L-抗壞血酸和5％HPMC(對(duì)比例2)得到的顆粒。
加入添加劑時(shí)，主要應(yīng)用的是將添加劑溶于供造粒時(shí)噴涂的溶液(溶液添加)。即，將20g添加劑溶于30g HPMC和345g水的膠化溶液，將該溶液噴涂，通過(guò)流化床造粒法將950g L-抗壞血酸造粒。在該步驟中，用于噴涂的溶液粘度幾乎是恒定的。
此外，對(duì)某些樣品還研究了以粉末形式未溶解而添加添加劑(粉末添加)。即，將950g L-抗壞血酸和20g添加劑的970g粉狀混合物通過(guò)流化床造粒法應(yīng)用30g HPMC和345g水的膠化溶液進(jìn)行了造粒。
操作、壓制和崩解試驗(yàn)的條件以及應(yīng)用的添加劑如下造粒條件裝置流化床制粒機(jī)FD-3S(POWREX K.K.)每批規(guī)模1.0kg/批組分L-抗壞血酸950g，HPMC 30g，添加劑20g進(jìn)氣量0.5m3/分噴射壓力1kg/cm2進(jìn)氣溫度90℃噴氣速度60NI/分排氣溫度32～37℃干燥溫度55℃噴射溶液速度30ml/分?；镔|(zhì)和噴射溶液的成分表1
篩分或研磨條件裝置Power Mill(Showa Giken K.K.)篩目大小16目壓制條件裝置/轉(zhuǎn)速CLEANPRESS Correct 6 HUK(KikusuiSeisakusho K.K./40rpm)沖頭-研缽/重量11.0mmφ，8.5R，530mg/片(500mg VC/片)壓制壓力1.4噸和1.6噸潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂0.8％混合V型混合機(jī)，10分鐘片劑硬度的測(cè)定裝置Schleuniger MODEL 6D估測(cè)10片的平均硬度(kp)/10片的平均橫截面積(cm2)崩解試驗(yàn)條件裝置崩解試驗(yàn)儀NT-40HS(Toyama Sangyo K.K.)方法按日本藥典，應(yīng)用在1.4噸的壓制壓力下得到的各6片(11.0mmφ，8.5R，530mg/片)進(jìn)行試驗(yàn)。未應(yīng)用輔助板(37℃，水)。
結(jié)果結(jié)果示于表2和表3。
表2實(shí)驗(yàn)1VC 95％篩選(按1.6噸的壓制壓力下片劑硬度的順序)<
<p>續(xù)表2<
壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)
表3實(shí)驗(yàn)1VC 95％篩選(按1.6t的壓制壓力下片劑硬度的順序)
續(xù)表3
壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表2和3所示，觀察到在1.6噸的壓制壓力下沒(méi)有添加劑的對(duì)比例1的樣品中片劑硬度顯著降低。該硬度低于1.4噸的壓制壓力下的硬度。這是一種通稱(chēng)為“脫蓋”的現(xiàn)象，表示對(duì)比例1中的壓制不夠。
反之，在采用例如蔗糖的情況下未觀察到片劑硬度的降低。對(duì)于接受該篩選的幾乎所有樣品，甚至在1.6噸的壓制壓力下也未觀察到片劑硬度的降低，而且在它們中，某些樣品顯示出與應(yīng)用2％HPMC(即，其中應(yīng)用了5％粘合劑)的對(duì)比例2相同的可壓性或比它更高的可壓性。通過(guò)將2％抗壞血酸加入HPMC的膠化溶液再進(jìn)行造粒而獲得的該樣品含97％抗壞血酸。雖然該L-抗壞血酸含量與對(duì)比例1的相同，但觀察到通過(guò)添加相當(dāng)于2％份膠化溶液的抗壞血酸再造粒而得到的樣品中可壓性的改善。
實(shí)驗(yàn)297％L-抗壞血酸含量時(shí)的效果在實(shí)驗(yàn)1中，篩選樣品的L-抗壞血酸含量是95％，這不同于對(duì)比例1的97％L-抗壞血酸含量。于是，研究了97％L-抗壞血酸含量時(shí)能否觀察到相似的添加劑效果。
方法噴涂用的溶液含有20g HPMC，10g葡萄糖和345g水。應(yīng)用該溶液，在流化床中將970g VC造粒。在對(duì)比例3中，噴涂用的溶液包括30g HPMC和345g水，并按相同方法進(jìn)行造粒。造粒、壓制和估測(cè)的條件與實(shí)驗(yàn)1中的相同。對(duì)比例1與實(shí)驗(yàn)1中的相同。
結(jié)果結(jié)果示于表4。
表4實(shí)驗(yàn)2VC 97％的效果(纖維素類(lèi)粘合劑)
<p>*壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表4所示，觀察到在1.6噸的壓制壓力下對(duì)比例1中片劑硬度的顯著降低，而添加了葡萄糖的樣品(實(shí)施例1)在相同條件下表現(xiàn)出很高的片劑硬度。
當(dāng)L-抗壞血酸含量是97％時(shí)，呈現(xiàn)效果時(shí)添加的葡萄糖量?jī)?yōu)選在0.8～1.6％的范圍內(nèi)。當(dāng)葡萄糖量更小時(shí)，則該效果降低；當(dāng)葡萄糖量更大時(shí)，待添加的粘合劑(HPMC)的量就要減小，于是造粒變得困難。這表明葡萄糖不僅僅起粘合劑的作用。
實(shí)驗(yàn)3在97％的L-抗壞血酸含量時(shí)預(yù)糊化淀粉的效果應(yīng)用預(yù)糊化淀粉作粘合劑進(jìn)行了與實(shí)驗(yàn)2相同的實(shí)驗(yàn)。
方法噴涂用的溶液包括20g預(yù)糊化淀粉(Amycol C，NichidenKagaku K.K.)，10g葡萄糖和345g水。應(yīng)用該溶液，在流化床中將L-抗壞血酸造粒，然后按與實(shí)驗(yàn)2中相同的方法處理。在對(duì)比實(shí)驗(yàn)3中，應(yīng)用970g L-抗壞血酸和30g預(yù)糊化淀粉進(jìn)行造粒。
結(jié)果結(jié)果示于表5。
表5實(shí)驗(yàn)397％VC的效果(淀粉粘合劑)
*壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表5所示，觀察到對(duì)比例3中在1.6噸的壓制壓力下片劑硬度的顯著降低，但添加了葡萄糖的樣品(實(shí)施例2)在相同條件下表現(xiàn)出高的片劑硬度。
實(shí)驗(yàn)4濕造粒法的效果(捏和法)在實(shí)驗(yàn)1～3中，示出了流化床造粒中添加劑對(duì)可壓性的改善。接著，應(yīng)用葡萄糖研究了在濕造粒法(捏和法)中能否觀察到相同的效果。
方法在下列條件下制備了4個(gè)樣品(實(shí)施例3和4以及對(duì)比例4和5)并估測(cè)了壓模性能。篩分后的處理與實(shí)驗(yàn)1中的相同。
樣品<
在任何情況下，都將葡萄糖溶于水后添加。
造粒條件裝置AICOH MIXER(捏和機(jī)，Aicohsha Seisakusho)預(yù)混合5分鐘(6rpm)預(yù)混合后，添加水。
混合20分鐘(6rpm)過(guò)篩14目干燥流化床造粒機(jī)(達(dá)55℃后進(jìn)行5分鐘)結(jié)果結(jié)果示于表6。
表6實(shí)驗(yàn)4捏和法的效果
*壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表6所示，所有添加了葡萄糖的樣品表現(xiàn)出比含5％HPMC的樣品更高的片劑硬度。
實(shí)驗(yàn)5添加劑與顆粒混合的效果由于已證實(shí)蔗糖可改善L-抗壞血酸的可壓性，所以研究了能否觀察到當(dāng)蔗糖在造粒前加入噴涂溶液時(shí)(將蔗糖溶于HPMC膠化溶液)與當(dāng)蔗糖在造粒后加入顆粒時(shí)(只用HPMC進(jìn)行造粒，在壓制前將蔗糖以粉狀形式與潤(rùn)滑劑一起添加)之間在改善可壓性方面的差異。
方法添加了蔗糖的顆粒樣品(實(shí)施例5)與實(shí)驗(yàn)1中的相同。對(duì)比例1與實(shí)驗(yàn)1中的相同。在壓制前通過(guò)將2％蔗糖與對(duì)比例1混合而配成一種混合物(實(shí)施例6)。
壓制條件等與實(shí)驗(yàn)1中的相同。
結(jié)果結(jié)果示于表7中。
表7實(shí)驗(yàn)5混合的效果
壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表7中所示，在造粒后緊接著添加蔗糖而制備的實(shí)施例6的樣品未顯示可壓性的改善。發(fā)現(xiàn)在造粒前添加時(shí)，添加劑顯示其效果。
實(shí)驗(yàn)6在維生素B1中添加葡萄糖的效果研究了在L-抗壞血酸中觀察到的添加劑對(duì)可壓性的改善效果是否也在維生素B1中觀察到。
方法將含95％維生素B1(HPMC3％，葡萄糖2％)的樣品(實(shí)施例7)的可壓性與實(shí)施例6(97％樣品，HPMC3％)的作了比較。造粒條件等與實(shí)驗(yàn)1中的那些相同。
結(jié)果結(jié)果示于表8中。
表8實(shí)驗(yàn)6在VB1中添加葡萄糖的效果
>*壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)在維生素B1的情況下也觀察到與在L-抗壞血酸的情況下所觀察到的效果相同的添加葡萄糖對(duì)可壓性的改善效果。
實(shí)驗(yàn)7在維生素B6中添加葡萄糖的效果研究了在L-抗壞血酸中觀察到的添加劑對(duì)可壓性的改善效果是否也在維生素B6的情況下觀察到。
方法將含95％維生素B6(HPMC3％，葡萄糖2％)的樣品(實(shí)施例8)的可壓性與實(shí)施例7(97％樣品，HPMC3％)的作了比較。造粒條件等與實(shí)驗(yàn)1中的那些相同。
結(jié)果結(jié)果示于表9中。
表9實(shí)驗(yàn)7在VB6中添加葡萄糖的效果
<p>*壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)在維生素B6的情況下也觀察到與在L-抗壞血酸的情況下所觀察到的效果相同的添加葡萄糖對(duì)可壓性的改善效果。
如上文所述，本發(fā)明的組合物可用于各種技術(shù)領(lǐng)域，因?yàn)樵摻M合物具有優(yōu)良的可壓性，尤其，在制備片劑時(shí)，它能提供具有高機(jī)械強(qiáng)度(硬度)、壓制問(wèn)題少、容易崩解的片劑。
權(quán)利要求
1.水溶性維生素組合物，它包括約90～99.8wt％水溶性維生素、聚合物粘合劑和至少一種選自單糖、二糖、糖醇、糊精和有機(jī)酸的添加劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中該添加劑選自單糖、二糖和糖醇。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中該添加劑選自除水溶性維生素之外的有機(jī)酸。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中該添加劑是抗壞血酸、異抗壞血酸或其鹽。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中該添加劑是糊精。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中該水溶性維生素是L-抗壞血酸。
7.生產(chǎn)權(quán)利要求1的組合物的方法，該方法包括進(jìn)行造粒，同時(shí)用聚合物粘合劑溶液涂布該水溶性維生素。
8.權(quán)利要求7的方法，其中進(jìn)行造粒，同時(shí)用聚合物粘合劑溶液涂布水溶性維生素和添加劑的混合物。
9.權(quán)利要求7的方法，其中進(jìn)行造粒，同時(shí)用聚合物粘合劑和添加劑的溶液涂布水溶性維生素。
10.權(quán)利要求7的方法，其中通過(guò)流化床造粒法進(jìn)行造粒。
11.權(quán)利要求7的方法，其中通過(guò)噴霧干燥法進(jìn)行造粒。
12.權(quán)利要求7的方法，其中通過(guò)捏和法進(jìn)行造粒。
13.權(quán)利要求7的方法，其中通過(guò)滾盤(pán)造粒法進(jìn)行造粒。
14.通過(guò)應(yīng)用權(quán)利要求1的組合物可獲得的水溶性維生素片劑。
全文摘要
公開(kāi)了一種水溶性維生素組合物,它含有約90～99.8wt%水溶性維生素、聚合物粘合劑和至少一種選自單糖、二糖、糖醇、糊精和有機(jī)酸的添加劑,它在壓制后能提供具有高機(jī)械強(qiáng)度(硬度)、壓制問(wèn)題少且容易崩解的片劑。還公開(kāi)了生產(chǎn)該組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/19GK1229356SQ96180429
公開(kāi)日1999年9月22日 申請(qǐng)日期1996年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月5日
發(fā)明者蘆田弘, 井筒大介, 山下明生 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社