專利名稱：占噸硫蒽酮抗腫瘤制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及使用其治療腫瘤和惡性腫瘤的方法。
Brown等在公開(kāi)于1997年3月27日的WO97/10809中公開(kāi)了包含乳酸鹽緩沖劑中的占噸硫蒽酮(thioxanthenone)抗腫瘤劑以及作為穩(wěn)定劑的甘露醇或蔗糖的治療哺乳動(dòng)物腫瘤的重組冷凍干燥配制。作為實(shí)施例31(a)具體地公開(kāi)了化合物N-[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺。
Brown等在公開(kāi)于1997年4月3日的WO97/11699中公開(kāi)了包含檸檬酸鹽緩沖劑中的1，2，4-苯并三嗪-3-胺1，4二氧化物的治療惡性腫瘤腫瘤的含水腸胃外的制劑。
Stevenson等在Cancer Chemother.Pharmacol.(1999)，44，pp.228-234公開(kāi)了等滲的檸檬酸鹽緩沖劑(pH值5.5)中的含2.5毫克/毫升SR 233377的溶液制劑給藥后，化合物SR 233377產(chǎn)生的階段I的藥物動(dòng)力學(xué)研究。
LoRusso等在Clinical Cancer Research，Vol.6，2000，pp.3088-3094公開(kāi)了等滲的檸檬酸鹽緩沖劑(pH值5.5)中的含2.5毫克/毫升SR 233377的溶液制劑給藥后，化合物SR 233377產(chǎn)生的階段I的藥物動(dòng)力學(xué)研究。
Miller等在公開(kāi)于1995年1月10日的美國(guó)專利No.5,380,749中公開(kāi)了一系列用作抗癌試劑的1-[[1-(二烷基氨基)烷基]氨基]-4-取代的占噸硫蒽-9-酮衍生物。作為實(shí)施例3l(a)具體地公開(kāi)了化合物N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺。
Perni等在Journal of Medicinal Chemistry，41(19)，1998，pp.3645-3654公開(kāi)了一系列4-氨基乙基占噸硫蒽酮和5-氨基乙基苯并硫代吡喃并吲唑衍生物的合成和抗癌活性。作為實(shí)施例44具體地公開(kāi)了化合物N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺。
得到活性藥物組分的備用(RTU)溶液制劑，延長(zhǎng)藥學(xué)上穩(wěn)定的存儲(chǔ)周期，合乎治療腫瘤和惡性腫瘤的需要。不幸地，N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺不充分地溶于藥學(xué)上賦形劑如水(0.1毫克/毫升)，在酸性條件下不穩(wěn)定，配制這種化合物的備用溶液制劑是困難的。相應(yīng)地，本發(fā)明目的是解決這種難題，得到備用形式的穩(wěn)定的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺的溶液制劑。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及包含N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽；酸性緩沖試劑；藥學(xué)上可接受的載體；和可將制劑pH值調(diào)節(jié)至約3到8的足量的堿的制劑。
N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)顯示如下 為細(xì)胞毒素化療劑，它的抗腫瘤/抗癌活性已被證明，因此，用于治療各種型式的易感的癌和腫瘤，例如，結(jié)腸癌，卵巢癌，表皮樣的惡性腫瘤，生殖細(xì)胞(例如，睪丸，縱隔，松果腺)癌，非小細(xì)胞肺癌，非Hodgkin′s淋巴瘤，淋巴肉芽腫病，乳腺癌，上呼吸道和消化道癌，胃癌，惡性黑色素瘤，肝癌，膀胱上皮癌，前列腺癌，小細(xì)胞肺癌，胰腺癌，膽囊癌，肛門癌，直腸癌，膀胱癌，小腸癌，胃癌，白血病和各種其他類型的實(shí)體腫瘤或惡性疾病。
N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，被公開(kāi)于，例如，美國(guó)專利No.5,380,749，國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO97/10809，以及Journalof Medicinal Chemistry，41(19)，1998，pp.3645-3654，各作為參考編入本申請(qǐng)。
N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以約0.1毫克/毫升到約100毫克/毫升，優(yōu)選約1毫克/毫升到約50毫克/毫升，更優(yōu)選約5毫克/毫升到約20毫克/毫升，特別優(yōu)選約10毫克/毫升的量方便地存在于本發(fā)明制劑中。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)酸性緩沖試劑表示能夠溶解N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的任何酸。優(yōu)選的酸為三羧基的酸，如檸檬酸；二羧基的酸，如酒石酸，馬來(lái)酸，琥珀酸和富馬酸；單羧基的酸，如乙酸或乳酸；或無(wú)機(jī)酸，如鹽酸和磷酸；其中三羧基的酸檸檬酸為最優(yōu)選的。
緩沖劑的克分子濃度方便地為約0.01M到約0.1M，最優(yōu)選約0.02M。
本發(fā)明配制中的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其可接受的酸加成鹽與緩沖劑的比方便地為約1∶1到約3∶1，最優(yōu)選約2.4∶1。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可接受的載體指各種可用于制備本發(fā)明制劑的溶劑。一般說(shuō)來(lái)，載體可能是水，一種或多種其他合適的溶劑，或水和一種或多種其他合適的溶劑的混合物。優(yōu)選地，載體為水。使用的水優(yōu)選為純水，即，滅菌注射水。其他可以被用于本發(fā)明的合適的載體(溶劑)典型的例子包括聚二醇，如聚乙二醇，聚丙二醇，聚丁二醇等及其混合物；乙醇，丙二醇；和甘油。
本發(fā)明制劑的pH值通常的范圍為約3到約8，優(yōu)選約4到約6，更優(yōu)選約5到約5.5，特別優(yōu)選約5.2。通過(guò)加入足量堿得到本發(fā)明制劑所需的pH值。堿優(yōu)選地為堿金屬氫氧化物或堿金屬檸檬酸鹽；更優(yōu)選堿金屬氫氧化物，特別優(yōu)選氫氧化鈉。當(dāng)氫氧化鈉用作堿時(shí)，優(yōu)選使用約0.01M到2.0M的氫氧化鈉溶液，特別是1.0M的氫氧化鈉溶液。
本發(fā)明配制也可非強(qiáng)制性地含一種張力調(diào)節(jié)劑，當(dāng)使用張力調(diào)節(jié)劑時(shí)，其量方便地為約0.1％w/v到約6％w/v，優(yōu)選約0.1％w/v到約0.9％w/v，特別優(yōu)選約0.84％w/v。張力調(diào)節(jié)劑優(yōu)選地為堿金屬鹵化物或葡萄糖，更優(yōu)選堿金屬鹵化物，特別優(yōu)選氯化鈉。
特別令人感興趣的制劑公開(kāi)于隨后的實(shí)施例，因此定義于隨后的實(shí)施例的配制提供了本發(fā)明的進(jìn)一步的特征。
特別優(yōu)選的本發(fā)明制劑包含10毫克/毫升N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，作為藥學(xué)上可接受的載體的水，4.2毫克/毫升的檸檬酸，和8.4毫克/毫升的氯化鈉，用1 M氫氧化鈉將該制劑的pH值調(diào)節(jié)為5.2。
如上所述，N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽為細(xì)胞毒素化療劑，用于治療各種型式的易感的癌和腫瘤。因此，本發(fā)明也提供一種治療哺乳動(dòng)物癌或腫瘤的方法，其中包括對(duì)需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物使用有效量的本發(fā)明制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，制備本發(fā)明治療哺乳動(dòng)物癌或腫瘤的制劑的方法。
本發(fā)明進(jìn)-步涉及本發(fā)明制劑在藥物中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備本發(fā)明制劑的方法，其中包括使N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，酸性緩沖劑，藥學(xué)上可接受的載體，足以調(diào)節(jié)該配制的pH值為約3到約8的堿，和非強(qiáng)制性地存在的張力調(diào)節(jié)劑混合。
本發(fā)明制劑通常通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的途徑對(duì)患者，包括但不限于，哺乳動(dòng)物，如人給藥。例如該配制可以對(duì)患者口服，或胃腸外(令例如，靜脈內(nèi)，腹膜下，等)給藥。該配制優(yōu)選通過(guò)胃腸外給藥，更優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥，特別優(yōu)選靜脈內(nèi)輸注。當(dāng)靜脈內(nèi)輸注時(shí)該配制通常在給藥前用氯化鈉或葡萄糖溶液稀釋，優(yōu)選0.9％w/v氯化鈉溶液，或5％w/v葡萄糖溶液。
顯然，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知本發(fā)明配制可以與醫(yī)學(xué)上不矛盾的其他治療和/或預(yù)防試劑和/或藥劑同時(shí)給藥。
活性組分，即N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，在本發(fā)明制劑中的百分比可以變化，以便得到合適的劑量。特殊的患者的給藥劑量取決于臨床醫(yī)師的判斷，使用的標(biāo)準(zhǔn)為給藥途徑，治療持續(xù)時(shí)間，患者的大小，年齡和疾病狀態(tài)，疾病的嚴(yán)重程度，活性組分的效力和患者的反應(yīng)。活性組分的有效劑量可以通過(guò)臨床醫(yī)師考慮所有標(biāo)準(zhǔn)并且利用他對(duì)患者的判斷容易地測(cè)定。一般說(shuō)來(lái)，本發(fā)明制劑的活性組分對(duì)患者給藥的劑量可以為約0.01到約100毫克/千克體重。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明發(fā)明，但是并無(wú)限制本發(fā)明。所有的溫度用攝氏溫度(℃)表示。
下文陳述的實(shí)施例1到14的制劑通過(guò)下列一般方法制備在適當(dāng)?shù)娜萜髦屑尤胨嵝跃彌_劑，張力調(diào)節(jié)劑(如果存在)，大約20％最終重量的藥學(xué)上可接受的載體以及N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
在混合容器中加入一部分藥學(xué)上可接受的載體。從容器中移出酸性緩沖試劑和張力調(diào)節(jié)劑(如果存在)，并且用少量藥學(xué)上可接受的載體沖洗容器。在該容器中混合組分。
從容器移出N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽并且用其余的藥學(xué)上可接受的載體沖洗容器?；旌辖M分，直到所有的固體溶解，得到一個(gè)溶液，測(cè)量該溶液的pH值。
制備調(diào)整pH值的適當(dāng)?shù)膲A溶液。
將約90％最終重量的另外的藥學(xué)上可接受的載體加入混合容器?；旌先芤?，然后測(cè)量pH值。加入足量堿性溶液調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膒H值。
將另外的藥學(xué)上可接受的載體產(chǎn)生最終重量的溶液?；旌先芤?，然后測(cè)量溶液最終的pH值。
在惰性氣體氣氛下將該溶液移到一個(gè)壓力容器中。容器加壓，然后通過(guò)滅菌的0.2μm過(guò)濾器(例如具有PVDF膜的Millipore Duropore47mm過(guò)濾器)，使該溶液滅菌。將濾過(guò)的溶液收集進(jìn)入滅菌的玻璃儲(chǔ)存容器。
將該溶液填充進(jìn)入合適的容器(例如管形瓶，安瓿，柔韌性的袋，注射器或瓶子)，填充前后，容器的頂部空間用惰性氣體吹掃。
用惰性氣體吹掃容器后，立即封閉容器。
顯然，雖然上述方法優(yōu)選地在無(wú)惰性氣體時(shí)進(jìn)行，但是本發(fā)明制劑還可以在惰性氣體，如氮?dú)饣驓鍤?，?yōu)選氮?dú)鈿夥障路奖愕刂苽洹?br> 顯然，雖然上述制劑方法優(yōu)選通過(guò)過(guò)濾滅菌，但是本發(fā)明制劑還可以方便地通過(guò)在蒸氣滅菌器中加熱滅菌。
表1
*N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺表2
*N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺實(shí)施例1-14的制劑存儲(chǔ)至多15周，研究其穩(wěn)定性，結(jié)果概括于表3。
表3
表3
ΔTCI＝制劑TCI％w/w和藥物TCI％w/w的差(實(shí)施例1-12為1.85，實(shí)施例13-14為1.57)
權(quán)利要求
1.一種包含N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽；酸性緩沖試劑；藥學(xué)上可接受的載體；和可將制劑pH值調(diào)節(jié)至約3到8的足量的堿的制劑。
2.按照權(quán)利要求1的制劑，其中N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽與緩沖劑的比為約1∶1到約3∶1。
3.按照權(quán)利要求2的制劑，其中N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽與緩沖劑的比為約2.4∶1。
4.按照權(quán)利要求2或3的制劑，其中藥學(xué)上可接受的載體為水，酸性緩沖試劑為檸檬酸。
5.按照權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)的制劑，其中堿為氫氧化鈉。
6.按照權(quán)利要求5的制劑，其中加入足夠量的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)該制劑的pH值為約4到6。
7.按照權(quán)利要求6的制劑，其中加入足夠量的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)該制劑的pH值為約5到5.5。
8.按照權(quán)利要求7的制劑，其中加入足夠量的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)該制劑的pH值為約5.2。
9.按照權(quán)利要求1到8任何一項(xiàng)的制劑，其中包含約0.1毫克/毫升到約100毫克/毫升的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
10.按照權(quán)利要求9的制劑，其中包含約1毫克/毫升到約50毫克/毫升的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
11.按照權(quán)利要求10的制劑，其中包含約5毫克/毫升到約20毫克/毫升的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
12.按照權(quán)利要求11的制劑，其中包含約10毫克/毫升的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
13.按照權(quán)利要求1-12任何一項(xiàng)的制劑，其中進(jìn)一步包含張力調(diào)節(jié)劑。
14.按照權(quán)利要求13的制劑，其中張力調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或葡萄糖，存在的量為約0.1％w/v到約6％w/v。
15.按照權(quán)利要求14的制劑，其中張力調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，存在的量為約1.0％w/v到約0.9％w/v。
16.按照權(quán)利要求15的配制，其中氯化鈉的量為0.84w/v。
17.按照權(quán)利要求16的制劑，包含10毫克/毫升N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺；作為藥學(xué)上可接受的載體的水；4.2毫克/毫升的檸檬酸；和8.4毫克/毫升的氯化鈉；用氫氧化鈉將該制劑的pH值調(diào)節(jié)為5.2。
18.按照權(quán)利要求1-17任何一項(xiàng)的配制用于藥物。
19.N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備治療癌的按照權(quán)利要求1-17任何一項(xiàng)的制劑中的用途。
20.N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備治療腫瘤的按照權(quán)利要求1-17任何一項(xiàng)的制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－[[1－[[2－(二乙氨基)乙基]氨基]－7－甲氧基－9－氧代占噸硫蒽－4－基]甲基]甲酰胺，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的制劑，和使用該制劑治療腫瘤和癌的方法。
文檔編號(hào)A61K47/00GK1520325SQ02812755
公開(kāi)日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2002年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月28日
發(fā)明者R·布倫德?tīng)? E·巴克, R 布倫德?tīng)?申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司