產(chǎn)品分類

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• 龍門液壓機(jī)
• 液壓成型機(jī)
• 校直液壓機(jī)

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  4.45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 95,5. 25 禾口 6. 20 (3m，3H CH2-CH2-CH2-NH NH-CH2-CH-Mi, M-CH2-CH-NH) ；5. 12 (s, 2H, CH2-Ph) ；7. 35 (m, 5H, Ph) ；8. 29ppm(s, N = CH-N) ·MS 602(ΜΗ+) ；546(MH-tBu+) ；412(MH-C00CH2Ph+).[ α D] (0· 625% EtOH) :_4· 5°3-[[5-甲基-6-[4-(1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]_4_ 嘧
  啶基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。
  4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-Ν-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和3ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2Cl2-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 330mg(產(chǎn)率=37%，以雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC :Rf = 0. 44(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR(CDC13) δ 1. 96(s，3H，C-CHa) ；1. 80to 2. 05(m，6H，CH2-CHa-CH2-NH 和 CH2-CH-CHa) ;2.76(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2-) ；2. 96 (t, 1H, N-CH2-CH2-CH-) ；3. 21 和 3. 83(2m,4H, N-CH2-CH2-CH-) ；3. 50(m,2H, N-CH2-CH2-CH2-) ；3.83 禾口 4. 05(2m，2H， NH-CH2-CH-NH) ；4. 54 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 50 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 40 (d, 1H, H 二氮 雜萘)；6. 55 (bd, 1H, M) -J. 28 (m, 5H, Ph) ；7. 45 (ml, 1H,腿)；8. 22 (d, 1H, H 二氮雜萘)， 8. 22 (s，1H, N = CH-N) ；9. 62ppm(bs, 1H).MS 546 (MH+) ；412 (MH_C00CH2Ph+) ；544-(Μ_Η_) ；436-(544-0CH2Ph_)； 1089-(2M-H-)[aD] (0. 60% MeOH) :_14· 0·實(shí)施例7以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/Me0H/Ac0Et 1/1/1混合物中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)從它的鹽替換22g 二氮雜萘，在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌并在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全，該操作必須重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸 發(fā)溶劑后，獲得了 8g(36.8mmol)的游離二氮雜萘。TLC=Rf = 0.33[硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100%)]IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 7 至 1. 85(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2- CH2~CH~CH2)； 2. 23(s，3H，CH3-) ；2. 60(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2- CH2) ；3. 23(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 和 3. 92(2m,4H, CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；6. 3 和 7. 05 (2d,2H, CH = CH 二氮雜萘)；8. 28 (s，1H，N = CH-N).MS (FAB) (rt = 0. 50 分鐘和 2. 80 分鐘)388 (M) ；389 (MH+)N-(a)-Z-L，2-3-二氨基丙酸乙基酯的合成 在0°C下向單頸燒瓶中滴加12ml(168mm0l)亞硫酰氯，該單頸燒瓶包含26ml無 水乙醇。該混合物在AT下攪拌大約20分鐘，之后以少量的形式向其中添加2g(8. 4mmol) N-(a)-Z-L，2_3-二氨基丙酸，出現(xiàn)白色渾濁。之后回流(78°C )反應(yīng)混合物2小時(shí)(加熱幾分鐘后，溶液變清)。冷卻后溶液濃縮至干燥，向其中添加異丙基醚獲得了黃色液體。固化期望產(chǎn)物，之 后除去上清液并且殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。分離有 機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，之后在真空下蒸發(fā)掉 溶劑。獲得了 1.4g(產(chǎn)率=75%)淺黃色油，它是以游離胺形式的酯(產(chǎn)率=63%)。TLC =Rf = 0. 41(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%的水-乙酸(1-1))。IH-NMR (CDC13) 1. 33(t,3H, CH3-CH2-0) ；2. 53 (m, 2H, NH2-CH2-CH) 3. 15 (m, 2H, NH2-CH2-CH) ；4. 22(q，2H，CH3-CH2-Q) ；4. 42(m，lH，NH2-CH2- CH-NH) ；5. 85(m，lH， CH-M-CO) ；5. 15(s，2H，Q-CH2~Ph) ；7. 35 (m, 5H, Ph)MS (FAB) (rt = 0. 51 分鐘和 1. 2 分鐘)267 (MH+) ；533 (2MH+)[a ]d(CHC13) = +6. 3363-[ [6-[4-(1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-l-哌啶基]-5-甲基-4-嘧
  啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯的合成。 1. 9mg (4. 9mmol) 6_[4- (1，2，3，4-四氫-1，8_ 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-5-甲 基-4-溴-嘧啶和1.62mg(6. OSmmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯的 混合物在 1.06g(6. 86mmol)氟化銫，310mg (490 μ mol) 2，2 ‘-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián) 萘和230π^(245μπιΟ1)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在的條件下在40ml 1,2-甲氧基乙 烷中加熱回流4小時(shí)。之后反應(yīng)混合物回溫以添加230mg(245ymol)三(二亞芐基丙酮) 二鈀(0)，之后再回流16小時(shí)。冷卻后溶液濃縮至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。潷析有機(jī)相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥之后在真空下 蒸發(fā)至干燥。殘余物在用100%乙酸乙酯洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 1. 15g以淺黃色 油形式的期望產(chǎn)物。(產(chǎn)率=40%)TLC =Rf = 0. 16 (硅膠，洗脫液100%乙酸乙酯)IH-NMR(CDC13) δ 1. 25(t,3Η,CH3-CH2-0) ； 1.80 至 2. 05(m,9H,NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2, CH3-C = C-) ；2. 72(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 95 禾口 3.93(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3.45 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3.68 (d,2H, NH-CH2-CH-NH)4. 23(t,2H, CH3-CH2-Q),4. 45 (m,1H, NH-CH2-CH-NH) ；5.10 禾Π 5. 17(syst AB,2H,0-CH2-Ph) ；-6. 41 和 7. 18 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；7. 35 (m，5H，Ph) ；8. 27 (s, 1H, N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 0. 48 分鐘禾口 2.9 分鐘)574 (MH+) ；440[MH_Z+]； 287[MH-(tBu-Z+)][α ]d(CHC13) = +0. 788氫氯化物的形成 1. 15g 3-[[6-[4-(l，2，3，4-四氫-1，8_ 二氮雜萘-7-基)-l-哌啶基]-5-甲 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯溶解于最少量的二氯甲烷 中。該溶液倒入乙醚中，溶液應(yīng)保持清澈。之后，在攪拌下滴加2. 65ml以少量乙醚稀釋的 2N HCl0氫氯化物固化，除去上清液，之后殘余物從異丙基醚中結(jié)晶。之后獲得了固體，其 被過濾，用醚之后用戊烷洗滌。干燥后，獲得了 890mg淺黃色粉末。(產(chǎn)率=73%)實(shí)施例8以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt 1/1/1混合物中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)從它的鹽替換22g 二氮雜萘，在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌并 在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全，該操作應(yīng)重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸發(fā)溶劑后，獲得了 8g(36.8mmol)的游離二氮雜萘。TLC=Rf = 0.33[硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100%)]IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 7 至 1. 85(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2- CH2~CH~CH2)； 2. 23(s，3H，CH3-) ；2. 60(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2- CH2) ；3. 23(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 和 3. 92(2m,4H, CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；6. 3 和 7. 05 (2d,2H, CH = CH 二氮雜萘)；8. 28 (s，1H，N = CH-N).MS (FAB) (rt = 0. 50 分鐘和 2. 80 分鐘)388 (M) ；389 (MH+)N-(a) -Z-L，2_3_ 二氨基丙酸異丙基酯的合成 在0°C下向單頸燒瓶中滴加46ml(840mmol)亞硫酰氯，該單頸燒瓶包含125ml 異丙醇。該混合物在AT下攪拌大約20分鐘之后以少量的形式向其中添加10g(42mmol) N-(a)-Z-L, 2-3- 二氨基丙酸，出現(xiàn)白色渾濁。之后回流(78°C )反應(yīng)混合物2小時(shí)(加熱幾分鐘后，溶液變清)。冷卻后溶液濃縮至干燥，向其中添加異丙基醚獲得了黃色液體。固化期望產(chǎn)物，之 后除去上清液并且殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。分離有 機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥之后在真空下蒸發(fā)掉溶 劑。獲得了 7. 4g白色粉末，它是以游離胺形式的酯(產(chǎn)率=42%)。TLC=Rf = 0.5 [硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%的水-乙酸(I-I)J0IH-NMR (CDC13) δ 1. 25(d，6H，CH3~CH~CH3) ；1. 60(m，2H，NH2-CH2-CH) 3. 10 (m, 2H, NH2-CH2-CH) ；4. 35(m,1H, NH2-CH2-CH-NH)5. 10(m,1H, CH3-CH-CH3) ；5. 15(s，2H， 0-CH2~Ph) ；5. 2 (m, 1H, CH-M-CO)，7. 37 (m, 5H, Ph)MS (FAB) (rt = 0. 52 分鐘和 2. 09 分鐘)281 (MH+) ；239 (MH-ipr+)[α ]d(CHC13) = +15. 023-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶
  基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯的合成。 1. 5g (3. 86mmol) [6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 _7_基)哌啶基]_5_ 甲 基-4-溴-嘧啶和1. 30g (4. 63mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯的 混合物在 825mg(5. 41mmol)氟化銫，241mg (386 μ mol) 2，2 ‘-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián) 萘和180π^(193μπιΟ1)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在的條件下在40ml 1，2_ 二甲氧 基乙烷中加熱回流5小時(shí)。之后反應(yīng)混合物回溫以添加180π^(245μπιΟ1)三(二亞芐基丙 酮)二鈀(0)，之后再回流16小時(shí)。第二天，反應(yīng)混合物添加180mg(193 μ mol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)后再加 熱9小時(shí)。冷卻后溶液濃縮至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。潷析有機(jī)相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并在真空下蒸 發(fā)至干燥。殘余物在用100%乙酸乙酯洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 1.52g以淺黃色結(jié) 晶形式的期望產(chǎn)物。(產(chǎn)率=50%)TLC =Rf = 0. 18 (硅膠，洗脫液100%乙酸乙酯)IH-NMR (CDC13) δ 1. 2 7 (d, 6H, CH3-CH-CH3) ； 1. 83to 2. 05 (m, 9H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2, CH3-C = C-) ；2. 72(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 95 禾口 3.93(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3. 45 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 68 (d,2H, NH-CH2-CH-NH)，4. 50(m,1H, NH-CH2- CH-NH) ；5. 07(m,1H, CH3-CH-CH3) ；5. 12 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 42 和 7. 18 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；7. 35 (m, 5H, Ph) ；8. 28 (s，1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 0. 48 分鐘禾口 3.03 分鐘)588 (MH+) ；454[MH_Z+]； 412[MH-(ipr-Z) +][α ]d(CHC13) = +0. 7655氫氯化物的形成
  M W 824.1Θ M F :C32H41N7。4.HCI3.8g 3-[[6-[4-(l，2，3，4-四氫-1，8_ 二氮雜萘-7-基)-l-哌啶基]_5_ 甲 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯溶解于20ml 二氯甲烷 中。該溶液倒入乙醚中，溶液應(yīng)保持清澈。之后，在攪拌下滴加3. 23ml以少量乙醚稀釋的 2N HCl0氫氯化物固化，除去上清液，之后殘余物從異丙基醚中結(jié)晶。之后獲得了固體，其 被過濾，用醚之后用戊烷洗滌。干燥后，獲得了 3. 44g白色粉末。(產(chǎn)率=85%)實(shí)施例94，6- 二溴-5-乙基-嘧啶的合成 2. 8g(20mmol)5-乙基-4,6- 二羥基-嘧啶(Aldrich 銷售)和 8. 85g(31mmol)三 溴氧化磷的混合物在160°C保持1小時(shí)。回到環(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物被到入冰，碳酸氫鈉 的飽和溶液和乙酸乙酯的混合物中。潷析后，有機(jī)相用碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌，隨后通過 硫酸鎂干燥并通過在減壓(2kPa)下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在用100%庚烷到庚烷-乙酸乙 酯50-50的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 3. 92g(產(chǎn)率=74% )原樣用于以下步驟 的淡棕色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液庚烷-乙酸乙酯90-10)IR(CHCl3) 1538 ； 1503 (C = C, C = N)IH-WR(DMS0_d6) δ 1. 16(t,3H, CH2-CH3) ；2. 86 (q, 2H, CE^-CH3) ；8. 63ppm(s, 1H, N =CH-N)MS 266(ΜΗ+) ；249(MH-CH3+) ； 184(MH-HBr+).4-溴-5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)哌啶基]-嘧啶 的合成在150ml的二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇1_1_1的溶液中，將3. 67g(6. 45mmol)的 1,2,3,4-四氫-7-(4-哌啶基)-l，8-二氮雜萘，三(三氟乙酸鹽)(根據(jù)專利EP1065207 或 W00078317 制備)和 25g 的 Amberlyst A-21 樹脂(origin Fluka 06424，預(yù)先用二氯甲 烷-乙酸乙酯-甲醇1-1-1的溶液洗滌)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。過濾混合 物，樹脂用所述三元溶液洗滌。所得濾液在25g如前處理的Amberlyst A-21樹脂存在下，在 環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)；該操作重復(fù)沙次。如此得到的濾液在減壓下(2kPa)濃縮至干，得 到1. 4游離胺。在該殘余物中加入2. 06g(7. 74mmol)的4,6- 二溴-5-乙基-嘧啶，200ml 的二甲基乙酰胺和5ml的二異丙基乙基胺，并在100°C下保持1小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓 下(2kPa)蒸發(fā)至干，并且殘余物通過乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液吸收。分離有機(jī) 相，用硫酸鎂干燥，在減壓下(2kPa)蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠色譜上分離，使用100%的庚 烷直至庚烷-乙酸乙酯50-50的梯度來洗脫。得到了 1.5g(產(chǎn)率=58%)的以米色固體形 式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 5 (氧化鋁，洗脫液庚烷-乙酸乙酯50-50)。IR(CHC13) 3440 (NH) ； 1596，1586，1547，1508，1480cm_l (雜環(huán) + 芳香的)IH-NMR (DMS0-d6) δ 1. 23(t，3H，CH2-CH1) ；1. 75 (m,6H, CH2-CHa-CH2-NH, CHa-CH-CEi) ;2.67(m，5H，CHa-CH3. CH2-CH-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ;3.02(t，2H，CH2-CHa-N)；
  3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 90 (d, 2H, CH2-CH2-N) ；6. 20 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-腿)；6. 30 和 7. 04 (2d, 2H, H 二氮雜萘)；8. 27ppm(s, N = CH-N).MS 403 (ΜΗ+).3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 317mg(0. 79mmol)4-溴-5-乙基-[6_[4_ (1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，279mg(0. 95mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯(根據(jù) J. Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176 制備)， 168mg(l. llmmol)氟化銫，36mg (0. 04mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，49mg (0. 08mmol) S(-)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘在Ilml 二噁烷中的混合物在回流下加熱21 小時(shí)。冷卻后之后再添加2ml 二噁烷中的140g(0.48mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯，168mg(l. llmmol)氟化銫，36mg(0. (Mmmol)三(二亞芐 基丙酮)二鈀(0)，和49!^(0.08讓01)3(-)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘并且 反應(yīng)混合物在回流下加熱3. 5小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物 在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用庚烷-乙酸乙酯-甲醇50-50-0，25-75-0，0-100-0，和 最后0-100-3的梯度洗脫的硅膠上進(jìn)行色譜分離。獲得了 400mg(產(chǎn)率=83% )以油形式 的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 55 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-甲醇-三乙基胺95_2_2)IR(CHC13) 3435 (NH) ； 1717 (C = O) ； 1583. 1555. 1501cm_l (雜環(huán) + 芳香的 + 酰 胺)·IH-NMR (DMS0-d6) δ 1. 06(t,3H, CH2-CHa5I. 31(s,9H, tBu) ；1. 75 (m, 2H, CH2-CEi-CH2-NH) ； L77(m，4H，CEi-CH-CH2) ；2. 46 (m, 2H, CEi-CH3) ；2. 53 (m, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 62(t,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 83 禾口 3.44(2m，4H，CH2-CHa-N-CHa-CH2) ；3. 24(m,2H, CH2-CH2-CH2-NH) ;3.72(m，2H，NH- CHa-CH-NH) ；4. 23 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.02(s，2H， CH2-Ph) ；6. 24 (s，1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 30 和 7. 06(2d，2H，H 二 氮雜萘)；6· 36 (m, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 34 (m, 5H, Ph) ；7. 62 (d, 1H, NH-CH2-CH-腿)；8. llppm(s, N = CH-N) ·MS 616(ΜΗ+) ；560(MH-tBu+) ； 426(MH-C00CH2Ph+).[aD] (1% CHC13) +2. 4°[ a D] (1. 05% EtOH) :_6· 1°3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下，15ml二氯甲烷中的 475mg(0. 77mmol) 3_[ [5_ 乙基 _6-[4_(1，2，3， 4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和3. 5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)介質(zhì)在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 368mg (產(chǎn)率=61%，以雙三氟乙酸鹽表示)以無定形固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC=Rf = 0.33 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) 1677 (C = 0) ；1625 ；1587 ； 1492cm_l (二軛體系 + 芳香的)·IH-NMR (DMS0~d6) δ 1. 04 (t, 3Η, CH2-CH3) 1. 77 禾口 1.90(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-) ；1.81 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ；2.45(q,2H, CH2-CH3) ；2.73(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ； 2. 78(t，lH，N-CH2-CH2-CH-) ；2.87 和 3. 48(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-)； 3. 23(m,2H, N-CH2-CH2-CH2-) ；3. 58 禾口 3. 83 (2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 28 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 01(syst AB，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 65 (d, 1H, H 二氮雜萘)；6.55(bs，lH， M-CH2-CH-NH) ；7. 33 (m, 5H, Ph) ；7. 68 (d, 1H, NH-CH2-CH_Mi) ；7. 58 (d, 1H, H 二氮雜萘)； 8. 15 (s，1H, N = CH-N) ；6. 24ppm(bs, 1H, M-CH2-CH2-CH2-).MS 560 (MH+) ；426 (MH_C00CH2Ph+) ；558-(Μ_Η_) ；450-(558-0CH2Ph_)； 1117-(2M-H-)[aD] (1% CHC13) :+2· 4°實(shí)施例10Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯的合成。 Iml高氯酸滴加到15乙酸叔丁基酯中的480mg(2mmol)N-[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸中。兩相混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴?，水和碳酸氫鈉的飽 和溶液吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物 在用庚烷_乙酸乙酯-甲醇100-0-0，0-100-0，和最后0-95-05的梯度洗脫的硅膠上進(jìn)行色 譜分離。獲得了 50mg(產(chǎn)率=10% )以油形式的期望產(chǎn)物。TLC :Rf = 0. 20 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)
  [ α D] (1. 25% CHCl3) :_9· 0°3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 200mg(0. 5mmol)4-溴 _5_ 乙基-[6_[4_ (1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，50mg(0. 17mmol) (D) 3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨 酸(1，1-二甲基乙基)酯，40mg(0. 26mmol)氟化銫，15mg(0. 016mmol)三(二亞芐基丙酮) 二鈀(0)，20mg(0. 032mmol)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，Γ -聯(lián)萘在20ml 二噁烷中的 混合物在回流下加熱5小時(shí)。冷卻后之后再添加15mg(0. 016mmol)三(二亞芐基丙酮)二 鈀(0)并且反應(yīng)混合物在回流下加熱15小時(shí)，隨后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余 物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后并在 減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物首先在用乙酸乙酯-二異丙基醚-二氯甲烷50-50-50， 10-50-50，和最后10-20-70洗脫的氧化鋁上之后在用乙酸乙酯洗脫的硅膠上色譜分離。獲 得了 40mg(產(chǎn)率=38% )以油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 25 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)MS 616 (MH+) ；560 (MH-tBu+).[aD] (1. 0% CHC13) -2. 43-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下IOml 二氯甲烷中的 40mg(0. 77mmol) 3_[ [5_ 乙基 _6-[4_(1，2，3， 4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸酯(1，1_ 二甲基乙基)和Iml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫 液CH2C12-Me0H-H20-AC0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物在用CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH混合物90-10-1-1洗脫的硅膠上 色譜分離。獲得了 25mg(產(chǎn)率=48%，以雙三氟乙酸鹽表示)以無定形固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC :Rf = 0. 10 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)MS 560 (MH+) ；426 (MH_C00CH2Ph+) ；558-(Μ_Η_) ；450-(558-0CH2Ph_)； 1117-(2M-H-)
  [a J (1. 75% CHCl 3) :_6· 0實(shí)施例113-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯，二氫氯化物 在氮氛圍下向冷卻到-12°C的5ml乙醇中添加160 μ 1 (2. 19mmol)亞硫酰氯并且 混合物攪拌30分鐘。之后添加354mg(0. 45mmol) 3-[ [5-乙基-6_[4_ (1，2，3，4-四氫_1， 8_ 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙 (三氟乙酸鹽)在13ml乙醇中的溶液?；旌衔镌赺12°C下攪拌30分鐘之后回到環(huán)境溫度 并在氮下和在40°C下加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物從 二異丙基醚和戊烷的混合物中結(jié)晶并過濾固體。獲得了 284mg(產(chǎn)率=95%)以無定形米 黃色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.4(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) :3400-3000(0H,NH) ；1719(C = 0) ；1654 ；1623 ；1580 ；1504cm-l (C = C, C = N芳香的)IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 09(t，3H，CH2-CH3) ；1. 14(t，3H，0-CH2-CH3) ；1. 85 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；1. 85 和 2. 00(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；2. 48 (m, 2H, CH2-CH3) ；2.75 (t， 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 92 (m, 1H, N-CH2-CH2- CH) ；3. 03 和 3. 57(2m，4H，N-CH2-CH2-CH)； 3. 44(t,2H, N-CH2-CH2-CH2) ；3. 76 禾口 3.87(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 07 (q, 2H, 0-CH2-CH3) ；4. 39 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 03 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 62 (d, 1H, H 二氮雜 萘)；6. 86 (bs, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 30 (m, 5H, Ph) ；7. 33 (bs, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；7. 58 (d, 1H，H 二氮雜萘)；8. 20ppm(s，1H，N = CH-N).MS 588 (ΜΗ+) ；454 (MH-C00CH2Ph+) ； 426 (454-C2H4+).[aD] (1% CHC13) +4實(shí)施例12N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯 在氮氛圍下向冷卻到0°C的12ml乙醇中添加6ml (63mmol)亞硫酰氯并且混合物在 環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。之后添加950mg(4mmol)N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯 在5ml乙醇中的溶液?；旌衔镌诘潞驮诨亓飨聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥并且殘余物從二異丙基醚和戊烷的混合物中結(jié)晶并過濾固體。獲得的固體在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。獲得了 535mg (產(chǎn)率=50%)以無色油形式 的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.4(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)HPLC/MS (rt = 0. 5 禾口 1. 4min) 267 (ΜΗ+) ·[aD] (1.0% CHCl3) -ll. 2 3-[ [5-甲基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯的合成。
  320mg(0.8mmol)4-溴-5-甲基-[6-[4-(1，2，3，4_ 四氫 _1，8_ 二 氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，215mg(l. (Mmmol) Φ) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸乙基酯，190mg(1.25mmOl)氟化銫，37mg (0. (Mmmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)， 50mg(0. 08mmol)S(-)2,2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘在15ml 二噁烷中的混合物 在回流下加熱5小時(shí)。冷卻后之后再添加37mg(0. 04mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) 并且反應(yīng)混合物在回流下加熱7小時(shí)，隨后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸 乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥之后并在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用乙酸乙酯_ 二異丙基醚_ 二氯甲烷50-50-50，10-50-50，和最后 10-20-70的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 260mg(產(chǎn)率=55%)以油形式的期望 產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 25(硅膠，洗脫液乙酸乙酯)IH-NMR(CDC13) δ 1. 16(t，3H，CH2-CH3) ；1. 27(t,3H, Q-CH2-CH3) ；1. 85 to 2. 00(m,6H, N-CH2-CH2-CH 禾口 NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 46(m,2H, CH2-CH3) ；2. 75(t,3H, NH-CH2-CH2-CH2 和N-CH2-CH2-CH) :3.89(t,2H, N-CH2-CH2-CH2) ；3. 47 禾口 3.61(2m，4H， N-CH2-CH2-CH) ；3.00和 3. 98(2m,2H,NH-CH2-CH-NH) ；4. 22(m,2H,0-CH2-CH3) ；4. 54(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.13(s，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 43 (d, 1H, H 二氮雜萘)；7.22(d，lH，H 二氮雜 萘)；7. 35(m，5H，Ph) ；8. 27ppm(s，1H，N = CH—N) ·MS 588(ΜΗ+) ；454(MH-C00CH2Ph+).[aD] (1. 3% CHCl3) :_6· 0實(shí)施例136-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)哌啶基]_5_乙基_4_氯-嘧啶
  的合成 80ml 二甲基乙酰胺，溶解于在40ml 二甲基乙酰胺中的11. 8g(3(kimol)4，6-二 氯-5-甲基-嘧啶和24ml 二異丙基乙基胺被添加到單頸燒瓶中，該單頸燒瓶包含從其鹽 釋放的12. 5g(57. 5mm0l)4-(l，2，3，4-四氫_1，8-二氮雜萘-7-基)-1-哌啶。該混合物 在140°C加熱4小時(shí)之后在真空下濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉 的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂 干燥之后在真空下蒸發(fā)掉溶劑以得到15. 5g橙色油。該油溶解于最少量的二氯甲烷中并從 異丙基醚沉淀，獲得了 9g以米黃色粉末形式的期望產(chǎn)物。濾液濃縮至干燥之后用環(huán)己烷 (100%)，乙酸乙酯-環(huán)己烷(50-50)，之后乙酸乙酯-環(huán)己烷(70-30)的梯度洗脫的硅膠 上色譜分離。獲得了 3g以淺黃色粉末形式的期望產(chǎn)物。(總產(chǎn)率=58% )以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)由它的鹽替換28. 5g 二氮雜萘，在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌 并在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全，該操作應(yīng)重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸發(fā)溶劑后，獲得了 12. 5g(57. 5mmol)的游離二氮雜萘。TLC =Rf = 0. 32[硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100% )]IH-NMRO δ 1.32(t，3H，CH3-CH2) ；1. 81 to 2. 05(m,6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-H-CH2) :2· 70(m，5H，CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2, CH3-CH2) ;3.43(m，2H， NH-CH2-CH2-CH2) ；3.05 和 3.97 (2m,4H,CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；6.4 和 7. 12(2d,2H,CH = CH 二氮雜萘)；8. 37 (s，1H，N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 0. 51 分鐘和 2. 93 分鐘)358 (MH+) 3- [ [6- [4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_5_ 乙基 _4_ 嘧啶
  基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯的合成。
  Ig (2. 79mmol) [6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫-1,8- 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_5_ 乙 基-4-溴-嘧啶和940mg(3. 35mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯的 混合物在 594mg(3. 91mmol)氟化銫，174mg (279 μ mol) 2，2 ‘-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘和ISOmg(HOym0I)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在的條件下在35ml 1，2-二甲氧基 乙烷中加熱回流5小時(shí)。之后反應(yīng)混合物回溫以添加ISOmg(HOymol)三(二亞芐基丙 酮)二鈀(0)，之后再回流16小時(shí)。冷卻后溶液濃縮至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。潷析有機(jī)相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并在真空下蒸 發(fā)至干燥。殘余物在用100%乙酸乙酯洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 1.07g以淺黃色結(jié) 晶形式的期望產(chǎn)物。(產(chǎn)率=64%)TLC =Rf = 0. 20 (硅膠，洗脫液100%乙酸乙酯)IH-NMR(CDC13) δ 1. 18(t，3H，CH3-CH2) ；1. 25(d,6H, CH3-CH-CH3) ；1. 83 至 2. 05(m,6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ;2.45(q，2H，CH3-CH2) ；2. 72 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 禾口 3.93(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ;3.45(m，2H， NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 60(d,2H, NH- CH2~CH~NH),4. 50(m,1Η, NH-CH2-CH-NH) ；4.97 至 5. 20 (m, 3H, CH3-CH- CH3, Q-CH2~Ph) ；6. 43 和 7. 18 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；7. 35 (m, 5H, Ph) ；8. 28 (s，1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 0. 50 分鐘禾口 3.14 分鐘):602(MH+) ；468 [ΜΗ-Ζ+]； 426[MH-(ipr-Z) +][α ]d(CHC13) = +2. 175氫氯化物的形成 3. 2g(5. 3mmol)3-[[6-[4-(l，2，3，4-四氫 _1，8- 二 氮雜萘-7-基)-1-哌啶 基]-5-乙基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯溶解于最少 量的二氯甲烷中。該溶液倒入乙醚中，溶液應(yīng)保持清澈。之后，在攪拌下滴加在乙醚中的 2.65ml 2N HCl。氫氯化物固化，除去上清液，之后殘余物從異丙基醚中重結(jié)晶。之后獲得 了固體，其被過濾，用醚之后用戊烷洗滌。干燥后，獲得了 3. 5g灰白色的粉末。(產(chǎn)率=定 量的)實(shí)施例142-(2_ 芐氧基羰基氨基-3-(5_ 乙基-6-[4_(5，6，7，8-四氫-[1.8]-二氮雜 萘-2-基)-1-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基]-丙炔基氨基)-4-甲基戊酸叔丁基酯的合 成。
  M W =036.22 M F >C33H43N704.HCI 80mg (0. 15mmol) 3_[ [5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，45mg(0. 20mmol)鹽酸L-白 氨酸叔丁基酯，22mg(0. 16mmol)l-羥基苯并三唑，30mg(0. 16mmol)鹽酸1_[3_( 二甲基氨 基)丙基]-3-乙基碳二亞胺，在5ml 二甲基甲酰胺中的0. 050ml (0. 45mmol)N-甲基嗎啉和 0. 070ml (0. 50mmol)三乙基胺在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸 發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂 干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-50-0到 50-45-5的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 60mg(產(chǎn)率=55%)以白色固體形式的期 望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 66 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-WR(CDC13) δ 0. 91(t，3H，CH2-CH3) ；1. 16(d，6H，CHCH2CH(CH3) 2) ；1. 28 (bt, 2H, CHCH2CH(CH3)2) ；1. 41 至 1. 57 (m, 1H, CHCH2CH(CH3) 2) ;1.48(s，9H，tBu) ；1. 80to 2. 05 (m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH, CH2-CH-CE,) ；2. 49 (m, 2H, CE^-CH3) ；2. 67 (tt, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 73(t，2H，CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 98 禾口 3. 66 (bq 禾口 m，4H，CH2-CHa-N-CH2-CH2) ；3. 43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 70 和 4. 16 (2m, 2H, NH-CHa-CH-NH) ；4. 32 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 49 (m, 1H, C0NH-CHCH2CH (CH3) 2) -CO) ；5. 13(m，2H，逃-Ph) ；5. 42，6. 83 和 7. 92 (3H，移動(dòng)的 Hs)； 6. 43 和 7. 15 (2d，2H，H 二氮雜萘)；7. 37 (m，5H，Ph) ；8. 2ppm(s, 1H, N = CH-N).MS 729 (ΜΗ+).2-(2_ 芐氧基羰基氨基-3_{5-乙基-6-[4_(5，6，7，4-四氫-[1.8]-二氮雜
  萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)-4-甲基戊酸的合成。
  在環(huán)境溫度下5ml 二氯甲烷中的60mg(0. 083mmol) 2-(2-芐氧基羰基氨 基-3-{5-乙基-6-[4-(5，6，7，8-四氫-[1，8]_二氮雜萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基 氨基}“丙炔基氨基)-4-甲基戊酸叔丁酯和0. 5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC (硅膠， 洗脫液CH2C12-Me0H-H20-AC0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減 壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中之后倒入二異 丙基醚中。過濾沉淀。獲得了 55mg(產(chǎn)率=74%，以雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 52 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)MS 673 (MH+)。實(shí)施例154，6- 二羥基-5-丙基-嘧啶的合成 102ml(282mmol)21 %乙酸鈉的乙醇溶液被添加到7. 5g(94mmol)鹽酸甲脒在 200ml冷卻到0°C的乙醇的溶液中并且該混合物攪拌30分鐘；之后添加19. 5ml (94mmol)的 丙基丙二酸二乙基酯在50ml乙醇的溶液并且反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，隨后在 減壓(2kPa)下蒸發(fā)該混合物至干燥。殘余物在IOOml氯化鈉的飽和溶液中吸收并用800 和200ml正丁醇進(jìn)行萃取。通過硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。 獲得了 7. 3g(產(chǎn)率=50% )以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。IH-NMR (DMSO d6) :0.85(t，3H，CH2-CH2-CHa) ； 1· 39 (sext，2H，CH2- CHa-CH3)； 2. 23 (t, 2H, CEi-CH2-CH3) ；7. 85ppm(s, N = CH-N).MS 155 (ΜΗ+) ；159 (Μ_Η_).4，6- 二氯-5-丙基-嘧啶的合成 3g(19. 5mmol)5-丙基_4，6_ 二羥基-嘧啶在20ml三氯氧化磷中的混合物回流1 小時(shí)?；氐江h(huán)境溫度后，滴加3ml N, N- 二乙基苯胺在IOml三氯氧化磷中的混合物并且反 應(yīng)混合物回流4小時(shí)?；氐江h(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物倒入冰水混合物中，之后緩慢添加碳酸 氫鈉到堿性PH，隨后用乙酸乙酯萃取，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘 余物在用庚烷_ 二氯甲烷100-0到80-20的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 2g(產(chǎn) 率=54% )以帶點(diǎn)藍(lán)色的固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 35 (硅膠，洗脫液庚烷-乙酸乙酯90-10)。6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)哌啶基]_5_丙基_4_氯-嘧啶
  的合成 50ml 二甲基乙酰胺，2g(10. 5mmol)4，6-二氯-5-丙基-嘧啶和4ml 二異丙基乙 基胺被添加到單頸燒瓶中，該單頸燒瓶包含從其鹽釋放的1.6g(7. 4mm0l)4-(l，2，3，4-四 氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-l-哌啶。該混合物在140°C加熱5小時(shí)之后，在減壓(2kPa)下 濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相并 且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥之后，在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉 溶劑。殘余物在用庚烷-二氯甲烷-乙酸乙酯50-50-0到0-0-100的梯度洗脫的硅膠上色 譜分離。獲得了 875mg以無定形固體形式的期望產(chǎn)物。(產(chǎn)率=50% )TLC=Rf = 0.25[硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100%)]IH-NMR(CDC13) δ 1. 02(t,3H, C-CH2-CH2-CH3) ； 1. 72 (sext，2H，C-CH2- CH2-CH3)；
  1.81 至 2.07(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ;2.64(t，2H，C-CE^-CH2-CH3)；
  2.73 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 46 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 06 和 3. 96 (m 和 d，4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；5. 00 (m, 2H，腿-CH2-CH2-CH2) ；6. 40 和 7. 14 (2d, 2H,CH = CH 二氮雜萘)；8. 38 (s，1H，N = CH-N) ·MS 372. 374 (MH+).3-[ [5-丙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]-4-嘧啶
  基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 600mg(l. 62mmol)4-氯-5-丙基-[6-[4_ (1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二 氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，590mg(2mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1， 1- 二甲基乙基)酉旨(根據(jù) J. Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176 制備)，380mg(2. 51mmol) 氟化銫，76mg(0. 083mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，102mg (0. 163mmol) 2，2 ‘-雙(二 苯基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘在50ml 二噁烷中的混合物在回流下加熱20小時(shí)。反應(yīng)混合物 在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分 離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用二氯甲烷_ 二異丙 基醚_乙酸乙酯_甲醇從50-50-0-0到0-50-50-0之后0-0-100-0和最后0-0-90-10的梯 度洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 620mg(產(chǎn)率=61%)以無定形黃色固體形式的期望 產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 12 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)。IH-NMR(CDC13) δ 0. 90(t,2H, C-CH2-CHa-CH3) ；1. 01 (t,3H, C-CH2-CH2- CHa)；1.48(s，9H，tBu) ；1. 81 至 2. 07(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2.39 (t， 2H, C-CHa-CH2-CH3) ；2. 65 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；2. 73(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 禾口 3.55(bt 禾口 bd，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3. 44(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 85 禾口 3.93(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 46 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 14(s，2H，CE^-Ph) ；6. 16 (d, IH CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 44 (d, 1H, H 二氮雜萘)；7. 15 (d, 1H, H 二氮雜萘)，7. 37 (m, 5H, CH2Ph)； 8. 29 (s，1H, N = CH-N)；MS 630(MH+) ；574(MH-tBu+) ；440 (MH-C00CH2Ph+).3-[ [5-丙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下，50ml二氯甲烷中的 6IOmg (0. 97mmol) 3_[ [5-丙基 _6-[4_ (1，2，3， 4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 400mg(產(chǎn)率=51%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以米黃色固體形式的期望 產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 40 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)IH-WR (DMSO d6) δ 0. 93(t,3H, C-CH2-CH2-CHa) ； 1. 48 (m, 2H, C-CH2- CEi-CH3)；
  1.67 至 2.00(m，6H，CH2-CEi-CH2-NH 禾口;2.40(t，2H，C-CH2-CH2-CH3) ；2. 65 至
  2.96(m，5H，NH-CH2-CH2-CH2-, N-CH2-CH2-CH-, N- CH2-CH2-CH-) ；3.32 至 3. 51(m，4H， N-CH2-CH2-CH-禾口 NH-CH2-CH2-CH2-) ；3. 56 禾口 3.84(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4.31(q， 1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.02(s，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 68 (d, 1H, H 二氮雜萘)；7. 33 (m, 5H, Ph)； 7. 61 (m, 1H, H 二氮雜萘)；8. 20 (s, 1H, N = CH-N) ·MS 574 (MH+) ；440 (MH_C00CH2Ph+) ；572-(Μ_Η_) ；464-(572-0CH2Ph_)； 1145-(2M-H-)[ α D] (1. 20% CHCl3) :_17· 7.實(shí)施例164，6-二羥基-5-異丁基-嘧啶的合成 102ml(282mmol)21 %乙酸鈉的乙醇溶液被添加到7. 5g(94mmol)鹽酸甲脒在 200ml冷卻到0°C的乙醇的溶液中并且該混合物攪拌30分鐘；之后添加20. 6ml (94mmol)的丙基丙二酸二乙基酯在50ml乙醇的溶液并且反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，隨后在 減壓(2kPa)下蒸發(fā)該混合物至干燥。殘余物在IOOml氯化鈉的飽和溶液中吸收并用800 和200ml正丁醇萃取。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，過濾并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。獲得 了 17. 3g(產(chǎn)率=86% )以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.53 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-WR (DMSO d6) δ 0. 81(d,6H, CH。-CH_ (CH2)J ； 1. 85 (m, 1H, -CH2- CH- (CH3) 2)； 2. 13(d，2H，-CE^-CH-(CH3)2) ；7. 81ppm(s, N = CH-N).MS 169 (MH+) ； 167 (M_H_).4，6- 二氯-5-異丁基-嘧啶的合成 3g (17. 9mmol) 5_異丁基-4，6_ 二羥基-嘧啶在20ml三氯氧化磷中的混合物回流1 小時(shí)。回到環(huán)境溫度后，滴加3ml N，N-二乙基苯胺在IOml三氯氧化磷中的混合物并且反應(yīng) 混合物回流4小時(shí)?；氐江h(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物倒入冰水混合物中，之后緩慢添加碳酸氫 鈉到堿性PH，隨后用乙酸乙酯萃取，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余 物在用庚烷-二氯甲烷100-0到80-20的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 0. 9g (產(chǎn) 率=25% )以棕色油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 25 (硅膠，洗脫液庚烷-乙酸乙酯95-5)。6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_5_ 異丁基 _4_ 氯-嘧
  啶的合成
  基胺被添加到單頸燒瓶中，該單頸燒瓶包含從其鹽釋放的0. 95g(4. 4mmol)4-(l,2,3,4-四 氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-l-哌啶。該混合物在120°C加熱5小時(shí)，之后在減壓(2kPa)下 濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相并 且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉 溶劑。殘余物在用庚烷-二氯甲烷-乙酸乙酯從50-50-0到0-0-100的梯度洗脫的硅膠上 色譜分離。獲得了 Ig以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。(產(chǎn)率=60% )TLC=Rf = 0.25[硅膠，洗脫液乙酸乙酯(100%)]IH-NMR (CDC13) δ 0. 89 (d, 6Η, CH。-CH_ (CH1)； 1. 77 至 2. 12 (m, 7H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2 禾口 CH2-^fl-(CH3)2) ;2.66(d，2H，-Ola-CH-(CH3)2)； 2. 73(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 61 至 2. 77 (1H,掩蔽的，CH2-CH-CH2) ；3. 44 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3.03 禾口 3.87(t 禾口 d，4H，CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；5. 11(m,2H, 腿-CH2-CH2-CH2) ；6. 41 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；8. 40 (s, 1H, N = CH-N).MS 386. 388 (MH+).3-[ [5-異丁基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧
  啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 450mg(l. 17mmol)4-氯 _5_ 異丙基-[6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_ 二 氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，413mg(l. 4mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1， 1-二甲基乙基)酉旨(根據(jù) J.Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176 制備)，275mg (1. 81mmol) 氟化銫，55mg(0. 060mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，75mg (0. 12mmol) 2，2 ‘-雙(二苯 基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘在50ml 二噁烷中的混合物在回流下加熱20小時(shí)。反應(yīng)混合物在 減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離 有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用二氯甲烷-二異丙基 醚-乙酸乙酯-甲醇從50-50-0-0到0-50-50-0之后0-0-100-0和最后0-0-90-10的梯度 洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 630mg(產(chǎn)率=83%)以無定形黃色固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC =Rf = 0. 12 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)。IH-NMR (CDC13) δ 0. 91 (d,6H, CH.-CH-(CH1)； 1 · 49 (s，9H，tBu) ；1. 77 至 2. 07(m,7H, -CH2-CH- (CH3) 2) , NH-CH2-CH2-CH2 禾口 N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2. 32(d, 2H, -CHa-CH- (CH3) 2) ；2. 65 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；2.73(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 95 (bt, 2H CH2-CH2-N-CH2-CH2) ； 3.44(m 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2 禾口 NH-CH2-CH2-CH2) ；3.85 和 3.92(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 14(s，2H，CEi-Ph) ；6. 12 (d, IH CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 43 (d, 1H, H 二氮雜萘)；7. 16 (d, 1H, H 二氮雜萘)，7. 37 (m, 5H, CH2Ph)； 8. 31 (s, 1H,N = CH-N)；MS644(MH+) ； 588(MH-tBu+) ； 454(MH-C00CH2Ph+).3-[ [5-異丁基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧
  啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下50ml 二氯甲烷中的 620mg (0. 96mmol) 3-[ [5-異丁基 _6_[4- (1，2， 3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 525mg(產(chǎn)率=67%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以米黃色固體形式的期望 產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 40 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)IH-NMR (DMSO d6) 0. 83 (d, 6H, CH,-CH- (CH1) J ； 1. 60 至 2. 05 (m, 7H, -CH2-CH-(CH3)2) , NH-CH2-CH2-CH2 禾口 N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2. 35 (m, 2H,-CHa-CH-(CH3)2) ；2. 65 至 2. 87 (m, 3H, CH2-CH-CH2 禾口 NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 91 (bt,2H CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3.42(m 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2 和 NH- CH2-CH2-CH2) ；3. 57 和 3. 84 (2m, 2H, NH-CE^-CH-NH) ；4. 32 (m, 1H, NH-CH2- CH-NH) ；5. 0(s, 2H, CE^-Ph) ；6. 68 (d, 1H, H 二氮雜萘)；7. 37 (m, 5H, CH2Ph) ；7. 66(d，lH，H 二氮雜萘)；7. 59 (d, IH CH2-CH2-CH2-腿)； 8. 27 (s，1H, N = CH-N).MS 588 (MH+) ；454 (MH_C00CH2Ph+) ；586-(Μ_Η_) ；478-(586-0CH2Ph_)； 1173-(2M-H-)[ α D] (0· 75% CHCl3) +l. 0.實(shí)施例175-甲氧基-4，6- 二羥基-嘧啶的合成 在0°C下以少量的形式向單頸燒瓶中添加5g(6. 2mmol)鹽酸甲脒，該單頸燒瓶包 含30ml無水乙醇和90ml 1. 7mol/l的乙酸鈉的乙醇溶液。在環(huán)境溫度下維持?jǐn)嚢璐蠹s20 分鐘。之后滴加8.5ml甲氧基丙二酸二甲基酯。維持?jǐn)嚢?6小時(shí)。之后反應(yīng)混合物用純 乙酸酸化到PH 4-5，之后在環(huán)己烷存在的條件下濃縮至干燥。使獲得的粗產(chǎn)物成糊狀后在 用二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%水-乙酸(1-1)的混合物洗脫的硅膠上色譜分離。獲得 了 9. 5g包含少量乙酸鈉鹽的期望產(chǎn)物。TLC:Rf = 0[硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%水-乙酸(1-1)]IH-NMR(MeOD) δ 3. 67 (s, CH3—0) ；7. 73 (s, 1H, N = CH-N)2. 00 (s，3H，CH3—C00-)HPLC/MS (rt = 0. 5min)4,6- 二氯-5-甲氧基-嘧啶的合成
  51 5g(35. 2mmol)5-甲氧基_4，6_ 二羥基-嘧啶和40ml三氯氧化磷的混合物回流1 小時(shí)?；氐江h(huán)境溫度后，滴加4. 8mlN, N- 二乙基苯胺和18ml三氯氧化磷的混合物?；旌衔镌倩亓?小時(shí)30分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物緩慢倒入冰水混合物中，之后 用碳酸氫鈉的飽和溶液中和。該含水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并 在真空下蒸發(fā)至干燥。獲得的殘余物在用環(huán)己烷和乙酸酯(95-5)混合物洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 2. 5g(產(chǎn)率=40%)以白色粉末形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 48[硅膠，洗脫液環(huán)己烷_乙酸乙酯(80-20)]IH-NMR(MeOD) δ 4. 00 (s, CH3—0) ；8. 55 (s, 1H, N = CH-N)HPLC/MS :rt = 1. 3min6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)哌啶基]_5_甲氧基_4_氯-嘧
  啶的合成 向單頸燒瓶中添加溶解于25ml 二甲基乙酰胺中的2. 2g (12. 3mmol) 4，6_ 二 氯-5-甲氧基-嘧啶和3640 μ 1 二異丙基乙基胺，該單頸燒瓶包含從其鹽釋放的 800mg(3. 68mmol)4-(l，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶。該混合物在 130°C 加熱2小時(shí)之后在真空下濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶 液的混合物中吸收。分離有機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂 干燥之后在真空下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(80-20)的混合物洗脫的 氧化鋁上色譜分離。獲得了 900mg(產(chǎn)率=68%)以黃色粉末形式的期望產(chǎn)物。以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)從它的鹽替換2. 4g 二氮雜萘，在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌 并在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全，該操作應(yīng)重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸 發(fā)溶劑后，獲得了 800mg(3. 68mmol)的游離二氮雜萘。(產(chǎn)率=88% )TLC =Rf = 0. 4[氧化鋁，洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷(30-70)]IH-NMR (MeOD) δ 1. 75 至 1. 95(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2)； 2.70 (t,1H, CH2-CH-CH2) ；2.8 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 15 禾口 3. 75(2m,4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3. 75 (s, CH3-0) ；6. 4 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；8. 1 (s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 0. 53min 和 2. 56min) 359 (M) ；360 (MH+) ；361 (M+2H++) ·3- [ [6- [4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_5_ 甲氧基 _4_ 嘧啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成,
  300mg(0. 83謹(jǐn)ol) [6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8- 二 氮雜萘-7-基)哌啶 基]-5-甲氧基-4-氯-嘧啶和295mg(lmm0l)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨 酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根據(jù)J. Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176制備)的混合物 在17711^(1.17讓01)氟化銫，5211^(83 4 11101)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘和 40mg(42ymol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在的條件下，在IOml 二噁烷中在回流下加 熱3小時(shí)30分鐘。之后反應(yīng)混合物回溫，之后添加0.5mmol 3-氨基-N-[(苯基甲氧基) 羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯，1. 17mmol氟化銫，83μπι01 2,2’ -雙(二苯基-膦 基)_1，1' _聯(lián)萘和42 μ mol三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，之后反應(yīng)混合物再回流8小 時(shí)。冷卻后溶液濃縮至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。潷析有機(jī)相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并在真空下蒸 發(fā)至干燥。殘余物在用異丙基醚和乙酸乙酯(70-30，60-40，50-50)并用100%乙酸乙酯結(jié) 束的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。合并包含期望產(chǎn)物的餾分，在用100%乙酸乙酯梯度洗 脫的硅膠上二次提純。獲得了以淺黃色油形式的期望產(chǎn)物，期望產(chǎn)物在異丙基醚和戊烷的 混合物中吸收以得到220mg(產(chǎn)率=43% )白色粉末。TLC =Rf = 0. 3 (氧化鋁，洗脫液異丙基醚_乙酸乙酯60_40)IH-NMR (MeOD) δ 1.46(s，9H，tBu) ；1. 80 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；1. 90 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2.65 (m,1H, CH2-CH-CH2) ;2.69(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ；2.95 和 3.78(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ;3.38(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ；3.59 (s，CH3-0)； 4. 35(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 45(d,2H, NH-CH2-CH-NH) ；5.03 禾口 5.12(syst AB，2H， 0-CH2~Ph) ；6. 38 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；7. 32 (m, 5H, Ph) ；7. 90 (s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 3. 4 分鐘)618 (MH+) ；562 (MH-tBu) ；428 [MH- (tBu-Z+)]相應(yīng)酸的合成 在環(huán)境溫度下 15ml 二氯甲烷中的 200mg (0. 32mmol) 3-[ [5-甲氧基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧 基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和1.5ml三氟乙酸一起攪拌8小時(shí)。然后添加甲 苯并且混合物蒸發(fā)至干燥。獲得了 350mg黃色油，該油在最少量的二氯甲烷中吸收并從二 異丙基醚中沉淀，用該方法獲得了不純的三氟乙酸鹽。從醚中重復(fù)沉淀以提純(通過TLC 檢查)。最后獲得了 156mg(產(chǎn)率=71%)以白色粉末形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.4(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR(MeOD) δ 1. 85(m,2H,NH-CH2-CH2-CH2) 2. 00(m,4H,N-CH2-CH2-CH-CH2)； 2. 83(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 90 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 12 禾口 3.72(2m，4H， CH2-CH2-N-CH2-CH2) ;3.52(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ;3.62(s，3H，禾Π CH3-0) ；4. 52 (m, 2Η, NH-CH2-CH-NH) ；4. 60 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 06 和 5. 10(syst AB，2H，Q-CH2~Ph) ；_6· 65 和 7. 62 (2d, 2Η, CH = CH 二氮雜萘)；7. 43 (m, 5H, Ph) ；8. 00 (s, 1H, N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 0. 5min 和 2. 75min) 562 (MH+) ；428 [MH- (tBu-Z+) ] ；428實(shí)施例184，6- 二溴-5-氟-嘧啶的合成。
  1/EtONa-EtOH 2/ POBr,1/60. 7ml(168mmol)21%的乙酸鈉的乙醇溶液被添加到5. 83g(56mmol)甲脒乙酸 酯在冷卻到0°c的300ml乙醇的溶液中并且該混合物攪拌30分鐘；之后在環(huán)境溫度下添加 10g(56mmol)的氟丙二酸二乙基酯在25ml乙醇中的溶液，并且混合物攪拌過夜，隨后冷卻 到0°C，之后為了調(diào)整pH到6添加17. 85ml濃鹽酸。過濾沉淀之后連續(xù)用水，異丙醇，乙醚 和最后戊烷洗滌。獲得了原樣用于以下步驟的14. 2g(理論=7. 3g)期望產(chǎn)物和無機(jī)鹽。2/14. 2g (56mmo 1) 5-氟-4，6- 二羥基嘧啶在21 g三溴氧化磷中的混合物被在 200°C保持3小時(shí)?；氐江h(huán)境溫度以后，反應(yīng)混合物在冰水和碳酸氫鈉的混合物中吸收并 用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用水洗滌，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。 殘余物在用二氯甲烷-庚烷從0-100到100-0的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 850mg(產(chǎn)率=60% )原樣用于以下步驟的以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.50 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-庚烷50-50)。4-溴-5-氟-6-[4-(l，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]嘧啶的 合成840mg(l. 5mmol) 1，2，3，4_ 四氫 _7_ (4-哌啶基)-1，8- 二氮雜萘，三(三氟乙酸鹽) (根據(jù)專利EP 1065207或WO 0078317制備)和5gAmberlyst A-21樹脂(預(yù)先用二氯甲 烷-乙酸乙酯-甲醇溶液1-1-1洗滌過的origin Fluka 06424)在IOOml 二氯甲烷-乙酸 乙酯-甲醇溶液i-1-i中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。過濾混合物，用所述三元溶 液洗滌樹脂。獲得的濾液在5g如前處理的Amberlyst A-21樹脂存在的條件下在環(huán)境溫度 下攪拌1小時(shí)。因此獲得的濾液在減壓(2kPa)下濃縮至干燥，產(chǎn)生了 320mg游離胺。向該 殘余物中添加384mg(l. 5mmol)4,6- 二溴-5-氟-嘧啶，6ml 二甲基乙酰胺和1. 5ml 二異丙 基乙基胺并且反應(yīng)混合物在130°C下保持1. 5小時(shí)，隨后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物通過乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用庚烷-乙酸乙酯50-50洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 300mg(產(chǎn)率=52%)以無定形固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 15 (硅膠，洗脫液庚烷-乙酸乙酯50-50)。IR(CHC13) 3440 (NH) ； 1573，1542，1503cm_l (雜環(huán))IH-NMR (CDC13) δ 1. 82, 1. 92 禾口 2.02(dt，t 禾口 d 6H, CH2-CHi-CH2-NH 禾口 CH2-CH-CE,) ；2. 72 (t, 2H, CE^-CH2-CH2-NH) ；2. 80 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 13 和 4. 68 (bt 和 d， 4H, CH2-CH2-N-CE^-CH2) ；3. 42 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；5. 00 (m, IH M) ；6. 37 (d，1H，二氮雜 萘)；7. 14(d，lH，二氮雜萘)；8. llppm(s, N = CH-N).MS 392 (ΜΗ+).3-[[5_ 氟-6-[4_(1，2，3，4-四氫-1，8_ 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶
  基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 280mg(0. 72mmol)4-溴-5-氟-[6-[4-(1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二 氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，253mg(0.86mmol)3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯(根據(jù) J. Med. Chem. (2001)M(8)，1158-1176 制 備)，152mg (LOOmmol)氟化銫，33mg (0. 036mmol)三(二 亞芐基丙酮)二鈀(0)， 45mg(0. 072mmol)2,2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘在50ml 二噁烷中的混合物在 回流下加熱6小時(shí)。冷卻反應(yīng)介質(zhì)，之后再添加125mg(0.43mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧 基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯，I52Hig(LOmm0I)氟化銫，33mg(0· 36mmol)三(二 亞芐基丙酮)二鈀(0)和451^(0.07211111101)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘并且 反應(yīng)混合物在回流下加熱4小時(shí)，隨后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物在乙酸乙酯， 水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉 溶劑。殘余物在用庚烷_乙酸乙酯_甲醇從100-0-0到0-100-0和最后0-95-5的梯度洗 脫的硅膠上色譜分離。獲得的產(chǎn)物第二次在用庚烷_ 二氯甲烷混合物50-50之后用乙酸乙 酯-二異丙基醚混合物50-50洗脫的氧化鋁上進(jìn)行色譜分離。獲得了 300mg(產(chǎn)率=70% ) 以黃色油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 35 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)IR(CHC13) 3439 (NH) ； 1718 (C = O) ； 1609. 1503cm_l (雜環(huán) + 芳香的 + 酰胺).IH-NMR (CDC13) δ 1. 47(s，9H，tBu) ；1. 70 至 2. 05(m，6H，CH2-CHa-CH2-NH 禾口 CHx-CH-CHJ ;2.73(t，2H，CEi-CH2-CH2-NH) ；2. 80 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 01 禾Π 3. 90 (bt 和 m，4H，CH2-CEi-N-CH2-CH2) ;3.43(m，2H，CH2-CH2- CH2-NH) ； ；4. 42 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH)； 4. 51 (bd, 2H, NH-CH^-CH-NH) ；5. 11 (m, IH 皿)；5. 14 (s, 2H, CH^-Ph) ；6. 12 (m, IH CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 37 (d, 1H，二氮雜萘)·’7· 16 (d, 1H，二氮雜萘)·’7· 35 (m, 5Η, Ph)； 7. 98ppm(s, N = CH-N).
  55
  MS 606 (MH+) ； 550 (MH-tBu + ) ；416 (550_C00CH2Ph + )，604-[ (M-H)]-， 650-[(604+HC00H)]-，496-[(604_0CH2Ph)]-.[aD] (1.0% CHCl3) +4. 43-[[5-氟-6-[4-(1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下，40ml二氯甲烷中的 290mg (0. 48mmol) 3_[ [5_ 氟 _6-[4_ (1，2，3， 4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和4ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 310mg(產(chǎn)率=83%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC =Rf = 0. 44 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)MS 550 (MH+) ；416 (MH_C00CH2Ph+) ；548-(Μ_Η_) ；440-(548-0CH2Ph_)； 1097-(2M-H-)[ a D] (0· 30% MeOH) :_9· 3.實(shí)施例193-[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯的合成。
  向單頸燒瓶中裝入150ml 100%乙酸和300mg碳上的活化鈀(5-10% )，該單頸燒 瓶包含 3g (4. 87mmol) 3-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_基)-1-哌啶基]-5-乙 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸。該混合物在減壓(2kPa)下吹 洗，之后在環(huán)境溫度下和在氫大氣壓下攪拌22小時(shí)。獲得的多相介質(zhì)在clarcel上過濾。濾液濃縮至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸 氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。有機(jī)相用乙酸乙酯萃取并通過硫酸鎂干燥，之后在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得了 1.95g淡黃色油。TLC =Rf = 0. 65 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-甲醇-三乙基胺90_5_5)
  IH-NMR (CDC13) δ 1. 09 (t, 3Η, CH2-CH1) ；1. 35(s，9H，tBu) ；1. 75(m，6H， CHi-CH-CHi 禾口 CUi-CH2-NH) ；2. 44(m,2H, CHi-CH3) ；2. 60(t,2H, CHi-CH2-CH2-NH)； 2. 81 (m,2H, CH2-CH-CH2 禾口 NH-CH2-￡H_NH) ；3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH) ；3. 41 (m,4H, CH2-CH2-N-CE^-CH2) ；3. 42 禾Π 3. 57 (2m, 2Η, NH-CE^-CH-NH) ；6. 25 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-腿和 M-CH2-CH-NH) ；6. 30 和 7. 04(2d，2H，H 二氮雜萘)；8. 08ppm(s, 1H, N = CH-N).IR(CHC13) 3439 (NH) ；1726 (C = O) ； 1580，1502cm_l (雜環(huán))。MS 482+[MH]+ ；426+[MH+_tBu]+ ；339+[MH+-CH2CH(NH2)C02tBu]+ ；241. 7+[M+2H]2[aD] -3(1% CHC13)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-N-[(金剛烷基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 239mg (0. 49mmol) 3_[5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 ~7~基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯，152mg(0.49mmol)N-金剛烷基甲 氧基羰基氧琥珀酰亞胺和0. 104ml (0. 75mmol)三乙基胺在50ml 二氯甲烷中的混合物在環(huán) 境溫度下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水 和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā) 掉溶劑。殘余物在用二氯甲烷100%到二氯甲烷-甲醇90-10的梯度洗脫的硅膠上色譜分 離。獲得了 77mg(產(chǎn)率=17% )以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC :Rf = 0. 45 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-乙酸-水90-10-1-1)IR(CHC13) 3437 (NH) ； 1711(C = O) ； 1583，1556，1501cm_l (雜環(huán))IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 08(t，3H，CH2-CH2) ；1. 45 至 1. 92 (m, 15H,金剛燒基)； 1. 32(s，9H，tBu) ； 1. 77 (m，6H，O^-CH-OUnCH2-OIrCH2-NH) ；2. 44 (q, 2H, CH2-CH3) ；2. 50 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ;2.61(t，2H，CE1-CH2-CH2-NH) ；2. 82 禾口 3.44(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2)； 3.22(m，2H，CH2-CH2-CH2-NH) ;3.56(s，2H，O-CH2-金剛烷)；3. 66(m，2H，NH-CH2-CH-NH)； 4. 17 (q, [H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 24 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-腿)；6. 30 和 7. 05 (2d, 2H，H 二氮雜 萘)；6. 37 (t, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 44 (d, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；8. IOppm(s，N = CH-N) ·MS :674(MH+) ;618(MH-tBu+) ;426(618-C00CH2 金剛烷 +) ;337· 7 (M2H++)； 718-(M-H-HCOOH) ；672-(M-H).[a ]D +2. 5(1% CHC13).3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-[(金剛烷基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成。
  4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(金剛烷基甲氧基) 羰基]丙氨酸(1，1_二甲基乙基)酯和2ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2Cl2-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。 過濾沉淀。獲得了 368mg(產(chǎn)率=61%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以無定形固體形式的期 望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 35 (硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHC13) 3401(NH) ； 1668 (C = 0) ；1581，1492cm_l (雜環(huán))IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 08(t，3H，CH2-CH3) ；1. 45 至 1. 92 (m, 15H,金剛燒基)； 1.76(m，6H，CE^-CH-CH2 CH2-CE^-CH2-NH) ；2. 43 (q, 2H, CH2-CH3) ；2. 50 (m, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 60(t,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 82 禾口 3.45(2m，4H，CH2-CHa-N-CHa-CH2) ；3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 49 和 3. 58 (m, 2H, O-CH2-金剛烷)；3. 56 和 3. 76 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH)； 4. 18 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 26 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 30 和 7. 05(2d，2H，H 二氮雜 萘)；6. 44 (m, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 25 (d, 1H, NH-CH2-CH-M) ；8. llppm(s, N = CH-N) ·MS 618 (ΜΗ+) ；426 (MH_C00CH2Ph+) ； 1235(2MH+) ；309. 8 (M2H++) ；616-(Μ_Η_)[ α D] (0. 7% CH30H) :_2· 8實(shí)施例203-[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 向單頸燒瓶中裝入150ml 100%乙酸和300mg碳上的活化鈀(5_10% )，該單頸燒 瓶包含 3g (4. 87mmol) 3-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~基)-1-哌啶基]-5-乙 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸。該混合物在減壓(2kPa)下吹洗， 之后在TA下和在氫大氣壓下攪拌22小時(shí)。獲得的多相介質(zhì)在clarcel上過濾。濾液在減壓(2kPa)下濃縮至干燥，之后在水， 乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。有機(jī)相用乙酸乙酯萃取并通過硫酸鎂干 燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得了 1.95g淡黃色油。TLC =Rf = 0. 65(硅膠，洗脫液AcOEt-MeOH_TEA = 90-5-5)
  α d =-3(1% CHCl3)1H-NMR(CDC13) δ 1. 09 (t, 3H, CH2-CH1) ； 1 · 35 (s，9H，tBu) ；1. 75(m,6H, CHi-CH-CHi 禾口 CH2-Oii-CH2-NH) ；2. 44(m,2H, CHi-CH3) ；2. 60(t,2H, CHi-CH2-CH2-NH)； 2. 81 (m,2H, CH2-CH-CH2 禾口 NH-CH2-￡H_NH) ；3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH) ；3. 41 (m,4H, CH2-CH2-N-CE^-CH2) ；3. 42 禾Π 3. 57 (2m, 2Η, NH-CE^-CH-NH) ；6. 25 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-腿和 M-CH2-CH-NH) ；6. 30 和 7. 04(2d，2H，H 二氮雜萘)；8. 08ppm(s, 1H, N = CH-N).IR(CHC13) 3439 (NH) ； 1726 (C = 0) ；1580-1502 (雜環(huán))HPLC/MS 482+[MH]+ ；426+[MH+_tBu]+ ；339+[MH+-CH2CH(NH2)C02tBu]+ ；241. 7+[M+2H]2實(shí)施例21-31實(shí)施例28階段a)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(4-甲氧基-苯磺?；?丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
  萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯在6ml 二氯甲烷 禾口 650 μ 1吡啶的溶液中添加64. 3mg(0. 31mmol)4-甲氧基-苯磺酰氯在3ml 二氯甲烷中的 溶液。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余 物在使用以下洗脫液的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇(95/5)50-50)到乙酸 乙酯-甲醇90-10。獲得了 55. 8mg(產(chǎn)率=28% )期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 63 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 21 (t,3H, CH2-CH3) ； 1.30(s，9H，tBu) ；1. 92 和 2. 02 (2m， 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ；2.48(q,2H, CH2-CH3) ；2. 72(m,3H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ；2. 97 和 3. 61(2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 3. 45 (m,2H,CH2-CH2-CH2-NH) ；3.74 和 3.86 和 3. 95(3m,6H,NH-CH2-CH-NH, 0CH3) ；4.95 (t, 1H，移動(dòng)的迎)；5. 92(bd，1H，移動(dòng)的 NH) ；6. 43 和 7. 20 (2d，2H，CH = CH 二氮雜萘)；6. 95 和 7. 79 (2d, 4H, CH = CH 苯)；8. 29 (s, 1H, N = CH-N) ·MS 652 (MH+).階段b)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-N_(4-甲氧基-苯磺?；?丙氨酸的合成。 在環(huán)境溫度下，5ml二氯甲烷中的 55. 8mg(0. 086mmol) 3-[ [5-乙基 _6-[4_(1，2， 3,4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(4-甲氧基-苯磺 ?；?丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和0. 5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗 脫液CH2C12-Me0H-H20-AC0H85-15-2-2)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙 基醚中。過濾沉淀。獲得了 59. 8mg(產(chǎn)率=85%，作為雙三氟乙酸鹽表示)期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 33 (硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-NMR (MeOD) δ 1. 22 (t, 3Η, CH2-CH3) ； 1. 96 禾口 2.10(2m，6H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 , CH2-CH2-CH2-NH) 2.55 (α,2H, CH2-CH3) ；2.85 (t,2Η, CH2-CH2-CH2-NH) ；2. 95 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 20 和 3. 67 和 3.92(3m，6H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, NH-CH2-CH-NH) ；3.51(m,2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；4. 24(m，lH， NH-CH2-CH-NH) ；6. 71 和 7. 64(2d，2H，CH = CH 二氮雜萘)；6. 99 和 7. 74(2d，4H，CH = CH 苯)；8.27(s，lH，N=￡H_N)·MS 596 (ΜΗ+).制備磺酰胺的總的操作方法階段a) 向 150mg(0. 31mmol)3-[5-乙基-6_[4_ (1，2，3，4-四氫 _1，8_ 二氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯在6ml 二氯甲烷 和650μ 1吡啶的溶液中添加0. 31mmol (質(zhì)量mx)磺酰氯在3ml 二氯甲烷中的溶液。反應(yīng) 混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在使用以 下洗脫液的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇(95/5)50-50)到乙酸乙酯-甲醇 90-10。獲得了質(zhì)量為my的期望產(chǎn)物。TLC :Rf (洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸85-15-2-2)。階段b) 在環(huán)境溫度下，5ml 二氯甲烷中的質(zhì)量為my的3_[[5_乙基-6_[4_(1，2，3， 4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(R-磺酰基)丙 氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和0. 5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液: CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 85_15_2_2)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙 基醚中。過濾沉淀。獲得了質(zhì)量為mz的期望產(chǎn)物。TLC :Rf (洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸85-15-2-2)。 Mx 加入的磺酰氯的質(zhì)量.My 獲得的酯的質(zhì)量 Mx 獲得的酸的質(zhì)量My 獲得的酯的質(zhì)量實(shí)施例323-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶基]氨基]-N-(1-萘磺?；?丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成t 239mg (0. 49mmol) 3_[5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯，113mg(0. 5mmol) 1-萘磺酰氯和 0. 104ml (0. 75mmol)三乙基胺在50ml四氫呋喃中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。反應(yīng) 混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中 吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用庚烷-乙 酸乙酯75-25到0-100的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 220mg(產(chǎn)率=67%)以白 色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 10(硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-乙酸-水90-10-1-1)IR(CHC13) 3440 (NH) ； 1728 (C = O) ； 1583，1555，1503cm_l (雜環(huán) + 芳香的)IH-NMR(CDC13) δ 1. 02(t,3H, CH2CHa) ;1.15(s，9H，tBu) ；1. 81 至 2. 03(m，6H， CH2-CH-CEi 和 _CH2-￡H2-CH2-NH) ；2. 23 禾口 2. 31 (2q，2H，CEi-CH3) ；2. 67 (t, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 72(t，2H，CEi-CH2-CH2-NH) ；2. 93 禾口 3. 56 (bt 禾口 bd，4H，CH2-CEi-N-CH2-CH2) ；3. 43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 66 和 3. 76 (2m, 2H, NH-CEi-CH-NH) ；3. 97 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 73 (t, 1H, t, 1H, M-CH2-CH-NH) ；6. 55 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 42 和 7. 05 (2d, 2H, H 二氮雜萘)；
  7.51 (t, 1H, H3 1-S02 萘基)；7. 57 和 7. 62(2t，2H，H6 和 H71-S02 萘基)；7. 90 (d, 1H, H2 1-S02 萘基)；8. 02 (d, 1H, H4 1-S02 萘基)；8. 22 (m, 2H, N = CH-N 和 H5 1-S02 萘基)；
  8.61ppm(m，1H，H8 1-S02 萘基).MS 672 (MH+) ；426(616_S00 萘+) ； 670-(M-H).[a ]D +3. 3(1% CHC13).3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
  基]氨基]-N-(1-萘磺?；?丙氨酸的合成。
  在環(huán)境溫度下，20ml 二氯甲烷中的220mg(0. 33謹(jǐn)ol) 3_[[5_乙基-6_[4_(1，2， 3,4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(l-萘磺?；? 丙氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯和2ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙 基醚中。過濾沉淀。獲得了 230mg(產(chǎn)率=82%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式
  64的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.10 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) :3412_3257 (0H，NH) ； 1668 (C = O) ； 1628，1582，1505cm_l (C = C，C = N， 芳香的)IH-NMR (DMS0-d6) δ 0. 87 (t, 3H, CH2-CH1) ； 1. 77 (m, 6H, CHg-CH-CH^ CH2-CE^-CH2-NH) ；2. 05 (q, 1H, CE^-CH3) ；2. 16 (q, IHjCH2-CH3) ;2.62(t，2H，CH2-CH2-CH2-NH)； 2. 73 禾口 3.50(2m，4H，CH2-CHa-N-CHa-CH2) ；2. 80 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 20 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 50 (m, 2H, CH-CH2-CE^-N) ；3. 66 和 3. 76 (2m, 2H, NH-CE^-CH-NH) ；3. 97 (t, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 26 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 31 和 7. 06(2d，2H，H 二 氮雜萘)；
  7.55 (t, 1H, H31-S02 萘基)；7. 62 (m，2H，H6 和 H7 1-S02 萘基)；7. 96ppm(s, N = CH-N)；
  8.02(m，lH，H5 1-S02 萘基)；8. 08 (d, 1H, H2 1-S02 萘基)；8. 14 (d, 1H, H4 1-S02 萘基)； 8. 58 (m, 1H, H8 1-S02 萘基).MS 616 (MH+) ；426 (MH-S00 萘+) ； 1231(2MH+) ； 308. 8 (M2H++) ；614- (M-H-)[ α D] (0. 4% CH30H) +7. 0實(shí)施例333-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(2-吡啶基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。240mg (0. 50mmol) 3_[5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氫 _1，8_二氮雜萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和3ml 2-氟吡啶的混合物在回流 下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳 酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。 殘余物在乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇80-16-4的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。獲得了 13mg(產(chǎn)率=50% )以油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 40 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)MS 559 (MH+)。3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N_(2-吡啶基)丙氨酸的合成。
  在環(huán)境溫度下，2ml 二氯甲烷中的13mg (0. 023謹(jǐn)ol) 3_[ [5_乙基-6_[4_(1，2， 3，4_四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(2-吡啶基)丙 氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯和0. 2ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。過濾 沉淀。獲得了 13mg(產(chǎn)率=76%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以米黃色固體形式的期望產(chǎn) 物。TLC =Rf = 0. 35 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)MS :503(MH+) ;501-(M-H_)實(shí)施例343-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(2-苯并噻唑基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
  200mg (0. 42mmol) 3_[5_ 乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和90mg(0. 6mmol)2-氟苯并噻唑在 5ml吡啶中的混合物在100°C下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且 殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥并在減 壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物首先在用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇100-0-0到0-100-0 之后0-95-5的梯度洗脫的硅膠上色譜分離；之后二次在用甲醇-水80-20到100-0的梯度 洗脫的反相RP8上色譜分離。獲得了 50mg(產(chǎn)率=19%)以粉紅色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 20 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-甲醇98-2)IH-NMR(CDC13) δ 1. 06(t,3H, CH2CHa) ；1. 49(s,9H, tBu) ；1. 77 至 2. 01 (m, 6H, CHa-CH-CHa 禾口 CH2-Oia-CH2-NH) ；2. 41 (q,2H, CHa-CH3) ；2. 61 (t, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 72(t，2H，CEi-CH2-CH2-NH) ；2. 92 禾口 3. 51 (bq 禾口 bt，4H，CH2-CEi-N-CH2-CH2) ；3. 42 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 95 和 4. 09(2m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 88(m，lH，NH-CH2-CH-NH) ；4. 98 和 5. 63 (m 禾口 t，2H, MI-CH2-CH-NH 和 NH-CH2-CH-腿)；6. 67 (bs, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 41 和7. 13 (2d，2H，H 二氮雜萘)；7. 12，7. 31和7. 57(t掩蔽的，t和bt 4扎！1苯并噻唑)； 8. 32ppm(s, 1H, N = CH-N).MS :615(MH+) ；559 (MH-tBu+) ；613-(M_H-)·3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(2-苯并噻唑基)丙氨酸的合成 在環(huán)境溫度下，IOml二氯甲烷中的 45mg(0. 073mmol)3-[[5-乙基 _6-[4_(1， 2,3,4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]_N_(2-苯并噻唑 基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和Iml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫 液CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙 基醚中。過濾沉淀。獲得了 60mg(產(chǎn)率=97%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式 的期望產(chǎn)物。TLC :Rf = 0. 45 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-NMR (CDC13) δ 1. 15(t，3H，CH2-CH1) ；1. 75 至 2. 07(m，6H，CHi-CH- CHii. CH2-CHa-CH2-NH) ；2. 51 (q, 1H, CHa-CH3) ；2. 76(bt,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 96 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 20 和 3.73(2m，4H，CH2-CHa-N-CH2-CH2) ；3. 51 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH)； 4. 23 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 67 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 38 和 7. 35 (2d, 2H, H 二氮雜萘)； 7. 20，7. 35，7. 47 和 7. 54 (t, t 掩蔽的，bd 禾口 bd 4H，H 苯并噻唑)；7. 73 禾口 10. 05(2m，2H，移 動(dòng)的 Hs) ；8. 36ppm(s, 1H, N = CH-N).MS :559(MH+) ;557-(M-H_)實(shí)施例35通過類似實(shí)施例34操作，從3-[5_乙基_6-[4_(1，2，3，4-四氫-1，8_ 二氮雜 萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯開始，制備以 米黃色固體形式的3-[[5_乙基-6-[4-(l，2，3，4-四氫_1，8-二氮雜萘-7-基)-1-哌啶 基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基芐基咪唑)丙氨酸。TLC :Rf = 0. 40 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-NMR (CDC13) δ 1. 12(m,3H, CH2CH1) ；1. 65 至 2. 07 (m,6H, CHi-CH- CH2 禾口 CH2-逃-CH2-NH) ；2. 47(m,2H, CHa-CH3) ；2. 74(m,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 92 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 17 禾口 3.73(2m，4H，CH2-CHa-N-CH2-CH2) ；3. 52 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH)； 3. 79(s, 1H, 0CH3) ；4. 18(m，2H，NH-CHi-CH-NH) ；4. 81 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 35 禾口 7. 36c (2d, 2H, H 二氮雜萘)；6. 72 和 7. 18 (2d, 2H, NC (C) CHCHC (CH) 0CH3) ；6. 87 (s, IHjNC(C) CHC (CH) 0CH3) ； 6. 37，7. 70 和 9. 84 (移動(dòng)的 3Hs) ；8. 32ppm(s, 1H, N = CH-N).MS :572(MH+) ;570-(M-H_)實(shí)施例362-(2_ 芐氧基羰基氨基-3_{5-甲基-6_[4_ (5，6，7，8_ 四氫-[1，8] - 二氮雜
  萘-2-基)_哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}_丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯的合成。 在IOml 二甲基甲酰胺中的 170mg (0. 30mmol) 3_[ [5_ 甲基 _6-[4_ (1，2，3，4_ 四 氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸，150mg(l. Ommol) L-丙氨酸叔丁基酯，66mg (0. 48mmol) 1_羥基苯并三唑， 90mg(0. 48mmol)鹽酸 1_[3_( 二甲基氨基)丙基]_3_ 乙基碳二亞胺，0. 015ml (0. 135mmol) N-甲基嗎啉和0. 210ml (1. 50mmol)三乙基胺在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物在減 壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī) 相，通過硫酸鎂干燥之后并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用乙酸乙酯_ 二氯甲 烷-甲醇50-50-10的混合物洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 120mg(產(chǎn)率=60%)以白色 固體形式的期望產(chǎn)物。TLC :Rf = 0. 40 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)MS 673 (MH+)。2-(2_ 芐氧基羰基氨基-3-{5_ 甲基-6_[4_ (5，6，7，8-四氫-[1，8] - 二氮雜 萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)丙酸的合成。在環(huán)境溫度下，5ml 二氯甲烷中的120mg(0. 179mmol) 2_ (2_芐氧基羰基氨 基-3-{5-甲基-6-[4-(5，6，7，8-四氫-[1，8]_二氮雜萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基 氨基}_丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯和Iml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC (硅膠，洗脫 液CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物在減壓 (2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙 基醚中。過濾沉淀。獲得了 95mg(產(chǎn)率=63%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以白色固體形式 的期望產(chǎn)物。TLC :Rf = 0. 45 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)MS 616 (MH+)。實(shí)施例372-(2_ 芐氧基羰基氨基-3-{5_ 乙基-6-[4_(5，6，7，8-四氫-[1，8]_ 二氮雜 萘-2-基)_哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}_丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯的合成。
  8_ 二氮雜萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸， 32mg(0. 20mmol)L-丙氨酸叔丁基酯，22mg(0. 16mmol) 1-羥基苯并三唑，30mg(0. 16mmol) 鹽酸1-[3-( 二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺，0.050ml (0.45mmol)N-甲基嗎啉和
  0.070ml (0. 50mmol)三乙基胺在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓(2kPa)下蒸 發(fā)至干燥并且殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液中吸收。分離有機(jī)相，通過硫酸鎂 干燥之后并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-50-0 到50-45-5的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 55mg(產(chǎn)率=53%)以白色固體形式的 期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 30(硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (CDC13) δ 0. 91 (t,3H, CH2-CH3) ；1. 38(d,3H, CONH-CH (CH3)-CO)；
  1.48(s,9H, tBu) ；1. 79 至 2. 07(m,6H, CH2-CHa-CH2-NH, CH^-CH-CHa) ；2. 49 (m, 2H, CH2-CH3) ；2. 66 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ;2.73(t，2H，CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 97 和 3. 63(2m，4H， CH2-CH2-N-CE^-CH2) ;3.42(m，2H，CH2-CH2-CE^-NH) ；3. 73 禾口 4. 14(2m，2H，NH-CHg-CH-NH)； 4. 31 (m, 1H, NH-CH2- CH-NH) ；4. 44 (q, 1H, CONH-CH(CH3)-CO) ；5. 14(m，2H，CH2-Ph) ；5. 35, 6. 92 和 7. 89 (3H，移動(dòng)的 Hs) ；6. 42 7. 14 (2d，2H，H二氮雜萘)；7. 36 (m，5H，Ph) ；8. 29ppm(s， 1H, N = CH-N).MS 687 (ΜΗ+).2-(2_ 芐氧基羰基氨基-3_{5-乙基-6-[4_(5，6，7，8-四氫-[1，8]_ 二氮雜
  萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)丙酸的合成。
  在環(huán)境溫度下，5ml 二氯甲烷中的50mg(0.073mmol)2-(2-芐氧基羰基氨 基-3-{5-甲基-6-[4-(5，6，7，8-四氫-[1，8]_ 二氮雜萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧 啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯和0. 5ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC (硅 膠，洗脫液CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。添加甲苯并且反應(yīng)混合物 在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入 二異丙基醚中。過濾沉淀。獲得了 53mg(產(chǎn)率=85%，作為雙三氟乙酸鹽表示)以白色固 體形式的期望產(chǎn)物。
  4-氧代-哌啶羧酸叔丁基酯(Aldrich銷售)溶解于5ml乙醇中。該溶液使用冰 浴冷卻到0°C并且分批添加200mg(7. 56mmol)四硼氫化鈉和反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌 24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加氯化銨的飽和水溶液。在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉乙醇，之后 反應(yīng)混合物在乙酸乙酯中吸收。從含水相分離有機(jī)相。該萃取再重復(fù)一次，之后混合有機(jī) 相并通過硫酸鎂干燥，隨后在減壓(2kPa)下濃縮和以這種方法回收1.05g(產(chǎn)率=100%) 無色油。TLC =Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液:CH2C12_Me0H 90 10)1H-WR(CDC13) δ 1. 47(s，9H，tBu)和(m, 2H ；-CHH-CH2-N-CH2-CHH-) ； 1. 87 (m, 2H, -CHH-CH2-N-CH2-CHH-) ;3.04(m，2H，-CHH-N-CHH-) ；3. 85(m,2H, -CHH-N-CHH-)和(m, 1H, -CH-0H)第二 ) 4-碘-1-哌啶羧酸叔-丁基酯2的合成 2. 15g 三苯膦(8. 2mmol)和 2. 08g 碘(8. 2mmol)溶解于 30ml 丙烯腈中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘之后添加918mg咪唑(13. 5mmol)并在環(huán)境 溫度下再持續(xù)攪拌10分鐘。之后添加之前階段的18(5!1111101)4-羥基-1-哌啶羧酸叔-丁 基酯并在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌24小時(shí)。通過添加硫代硫酸鈉的水溶液處理反應(yīng)并在減壓TLC =Rf = 0. 12 (硅膠，洗脫液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (CDC13) δ 1. 16(t，3H，CH2-CH3) ；1. 41 (d, 3H, CONH-CH (CH3)-CO)； 1. 80 至 2. 10(m，6H，CH2-CHi-CH2-NH, CHa-CH-CHi) ;2.48(m，2H，CHi-CH3) ；2. 79 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 00 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 28 禾口 3.84(2m，4H，CH2-CHi-N-CHi-CH2)； 3. 52 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH) ；3. 78 禾口 4. 13(2m，2H，NH-CHa-CH-NH) ；4. 46 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 59 (m, 1H, CONH-CH (CH3) -CO) ；5. 05 (m, 2H, CE^-Ph) ；6. 41 和 7. 38 (2d, 2H, H 二氮雜萘)；6. 68，7. 20，7. 95 和 9. 68 (4H，移動(dòng)的 Hs) ;7.31(m，5H，Ph) ；8. 28ppm(s, 1H, N =CH-N).MS 631(MH+).實(shí)施例38第一 )4-羥基-1-哌啶羧酸叔_ 丁基酯1的合成
  (2kPa)下蒸發(fā)掉丙烯腈，隨后在乙酸乙酯中吸收，萃取和用硫代硫酸鈉的水溶液洗滌。有機(jī) 相通過硫酸鎂干燥，過濾并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉乙酸乙酯。在用二氯甲烷之后二氯甲烷 /甲醇90 10洗脫的硅膠上色譜分離后，回收l.lg(產(chǎn)率=70%)無色油。TLC :Rf = 0. 8(硅膠，洗脫液CH2C12-Me0H 90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1.47(s，9H，tBu) ；2. 03(m,4H, -CH2-CHI-CH2-) ；3. 30 禾口 3. 60(2m,4H, -CH2-N-CH2-) ；4.46 (m,1H-CHI-)第三)2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)吡啶3的合成 30ml甲苯中的lg(5. 78mmol) Aldrich銷售的2_氨基_6_溴吡啶放入安裝了 Dean Stark裝置的IOOml燒瓶中。添加0. 3ml乙酸和0. 8ml (6. 78mmol)Aldrich銷售的乙?；?丙酮。反應(yīng)介質(zhì)在甲苯回流下加熱5小時(shí)，之后回到環(huán)境溫度并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉甲 苯。添加水并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。合并有機(jī)相并通過硫酸鎂干燥。在減壓(2kPa)下蒸 發(fā)掉乙酸乙酯并通過在用二氯甲烷洗脫的硅膠上色譜分離提純粗殘余物?；厥誌g(產(chǎn)率=90% )黃色粉末。TLC =Rf = 0. 7(硅膠，洗脫液:CH2C12)1H-WR(CDC13) δ 2. 20(s,6H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；5.90(s，2H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7. 08 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 16 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4)第四)6-(2，5_二甲基-吡咯-1-基)_3'，4'，5'，6'-四氫 H_[2，4']
  聯(lián)吡啶基-1' _羧酸叔丁基酯4的合成 在氬氛圍下284mg (4. 34mmol)電解鋅放入懸浮液中，向其中添加0.033ml 1,2-溴乙烷和Iml四氫呋喃。
  活化的Zn TMSCt
  在60°C下攪拌3分鐘，反應(yīng)介質(zhì)回到環(huán)境溫度。添加0. 047ml氯化三甲基硅烷并 在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。添加lg(3. 2mmol)預(yù)先溶解于2ml四氫呋喃的1該反應(yīng)混 合物在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘并添加到飽含30mg(0. 032mmol) Aldrich銷售的三(二亞芐 基丙酮)二鈀和30mg(0. 13mmol) LANCASTER銷售的三(2-呋喃基)膦的溶液中。之后添加 lg(4mmol)預(yù)先溶解于IOml四氫呋喃的2。反應(yīng)混合物在60°C下磁力攪拌2小時(shí)，之后回到 環(huán)境溫度，在clarcel上過濾并在乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和水溶液間萃取。用乙酸乙酯 萃取含水相兩次后，合并有機(jī)相并通過硫酸鎂干燥。在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉乙酸乙酯并通 過在用庚烷/乙酸乙酯混合物4 1洗脫的硅膠上色譜分離提純粗殘余物?；厥?50mg (產(chǎn) 率=30% )以黃色油形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 2 (硅膠，洗脫液庚烷/乙酸乙酯90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1. 50(s，9H，tBu) ； 1. 78 和 1. 97 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-)； 2. 18(s,6H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；2. 85 禾口 2.95(m，3H，CH-CH2-CHH-N-CHH-CH2-)； 4. 28 (m, 2H, -CH2-CHH-N-CHH-CH2-) ；5. 92 (s, 2H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7. 08 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 16 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4)第五)6-(2，5_二甲基-吡咯-1-基)_1'，2'，3'，4'，5'，6'-六氫-[2，4'] 聯(lián)吡啶的合成330mg(0. 928mmol)4溶解于3ml 二氯甲烷中，向其中添加0. 3ml三氟乙酸。反應(yīng)混 合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉二氯甲烷。獲得的殘余物在水中 吸收，反應(yīng)介質(zhì)用濃氨水堿化到PH= 10并且產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。通過硫酸鎂干燥有機(jī) 相并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉二氯甲烷。回收220mg(產(chǎn)率=92% )黃色油。TLC =Rf = 0. 3 (硅膠，洗脫液:CH2C12_Me0H 90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1. 90 禾口 2.08(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2. 18 (s, 6H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；2. 88 和 3. 34(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2.95, (m,1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；4. 10 (m, 1H, NH) ；5. 92(s，2H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7. 08 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 16 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4)MS 256 (MH+)第六)1' - (6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)_1'， 2' ,3' ,4' ,5' ,6'-六氫-[2，4']聯(lián)吡啶的合成 220mg(0. 860mmol)旦溶解于2ml 二甲基乙酰胺中，向其中添加140mg(0. 860mmol) SPECS銷售的4，6- 二氯-5-甲基-嘧啶和0. 2ml 二異丙基乙基酰胺?；旌衔镌诖帕嚢柘?和在110°C下加熱一小時(shí)?；旌衔锘氐江h(huán)境溫度并在減壓(0.2kPa)下蒸發(fā)掉二甲基乙酰 胺。用乙酸乙酯吸收殘余物并用水洗滌。含水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相并通過 硫酸鎂干燥減壓(0. 2kPa)下蒸發(fā)乙酸乙酯，和回收330mg棕色樹脂，其用于下列階段而未 提純。TLC =Rf = 0. 4(硅膠，洗脫液:CH2C12)IH-NMR(CDC13) δ 2.02 和 2.10 (m,4H,-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2.18 (s,6H,-CH3C =CH-CH = CCH3-) ；2. 30(s，3H，CH3) ；3. 08 禾Π 4. 01(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；3.02, (m,1H,CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；5.92 (s,2H,-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7.09 (d,1H,H3 或 H5)； 7. 20 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4) ；8. 41 (s, 1H, = N-CH = N)第七)2_芐氧基羰基氨基-3-{6-[6-(2，5_ 二甲基-吡咯-1-基)_ 3'，4'，5'， 6'-四氫-2' H-[2，4']聯(lián)吡啶-1'-基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-丙酸叔-丁基 酯7的合成 330mg(0.866mmol)前階段的物質(zhì)溶解于5ml 二甲氧基乙烷中。連續(xù)添加 286mg(lmm0l)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根據(jù) J. Med. Chem. (2001)Μ(8), 1158-1176 制備)，184mg(1. 21mmol)氟化銫，54mg(10% mmol) Aldrich銷售的外消旋_2，2 ‘-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘，和40mg (5% mmol) Aldrich 銷售的三(二亞芐基丙酮)二鈀。該混合物在磁力攪拌下在10(TC下加熱18小時(shí)。再添加 54mg(10%mmOl)外消旋 _2，2'-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘，40mg(5% mmol)三(二 亞芐基丙酮)二鈀并在100°C下再加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物回到環(huán)境溫度并在減壓(2kPa) 下蒸發(fā)掉二甲氧基乙烷。獲得的殘余物在乙酸乙酯中吸收并用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗 滌。用乙酸乙酯萃取含水相，合并有機(jī)相并通過硫酸鎂干燥。在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉乙酸 乙酯。通過在用庚烷/乙酸乙酯混合物1 1洗脫的硅膠上色譜分離提純獲得的殘余物。 回收200mg黃色固體。TLC =Rf = 0. 2 (硅膠，洗脫液庚烷/乙酸乙酯1 1)IH-NMR (CDC13) δ 1. 50(s,9H, tBu) ；1. 97(s，3H，CH3) ；2. 02 至 2. 10 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2. 18(s，6H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；3.20 禾口 3. 78(m， 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；3. 00(m,1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；3.85 至 4. 00(m,2H, NH-CH2~CHC00tBuNH) ；4. 47 (m, 1H, NH-CH2CH-C00tBuNH) ；5. 12 (2H,-0-CH2-苯基)；5.92 (s， 2H,-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；6· 12 (m，移動(dòng)的 1H) ；7. 09 (d，1H，H3 或 H5) ；7· 21 (d，1H，H3 或 H5) ；7. 78 (t, 1H, H4) ；7. 45 (m,芳香 5H) ；8. 32 (s, 1H, = N-CH = N)
  MS 641(ΜΗ+)，584(MH-tBu+)
  第八)3-[6-(6-氨基-3 ‘，4 ‘，5 ‘，6 ‘-四氫 _2 ‘ H_[2，4 ‘]聯(lián)批 -基)-5_甲基-嘧啶-4-基氨基]-2-芐氧基羰基氨基_丙酸叔_ 丁基酯8的合 IOOmg(0. 15mmol)7 溶解于 3ml 乙醇和 0. 3ml 水中。添加 50mg(0. 75mmol)ACROS 銷售的羥基胺鹽酸鹽并且反應(yīng)混合物在90°C下加熱18小時(shí)。在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶 劑。粗殘余物通過在用CH2C12-Me0H混合物90 10洗脫的硅膠上色譜分離提純。回收 30mg(36%)以無色樹脂形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液CH2C12_Me0H 90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1. 50(s,9H, tBu) ；1. 97(s，3H，CH3) ；2. 02 至 2. 10 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2. 18(s，6H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；3.20 禾口 3. 78(m， 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；3. 00(m,1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；3.85 至 4. 00(m,2H, NH-CH2~CHC00tBuNH) ；4. 47 (m, 1H, NH-CH2CH-C00tBuNH) ；5. 12 (2H,-0-CH2-苯基)；5.92 (s， 2H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；6. 18，6. 57，6. 62 (3d，H3 和 H5+移動(dòng)的 1H) ；7. 45 (m，芳香 5H)； 7. 60 (t, 1H, H4) ；8. 32 (s, 1H, = N-CH = N).MS 562 (MH+)，372 (MH-tBu 和-C0-0-芐基 +)第九)3-[6-(6_氨基-3 ‘，4 ‘，5 ‘，6 ‘-四氫 _2 ‘ H_[2，4 ‘]聯(lián)吡 啶-1 ‘-基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-2-芐氧基羰基氨基-丙酸9的合成
  CH1CI1前面制備的30mg(0. 053mmol)g溶解于2ml 二氯甲烷和0. 2ml三氟乙酸中。在環(huán) 境溫度下持續(xù)攪拌9小時(shí)。添加甲苯，隨后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)物通過在用 CH2C12/Me0H/乙酸混合物90 10 1洗脫的硅膠上色譜分離提純。在CH2C12/異丙基醚混合物中回收10mg(36% )以米黃色固體形式固化的期望產(chǎn) 物。TLC =Rf = 0. 2 (硅膠，洗脫液:CH2C12/Me0H/ 乙酸 90 10 1)IH-WR(DMSO) δ 1. 90(s,3H, CH3) ； 1· 80 至 1. 85(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-)；部分被 DMSO 的水掩蔽(4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-)禾Π (2Η, NH-CH2~CHC00tBuNH) ；2. 80, (m，lH，CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；4. 15(m，lH，CH2-CH-C00tBuNH-) ；5. 02(2H, -Q-CH2-苯基)； 6. 27(d，1H，H3 或 H5) ；6. 40 (d，1H，H3 或 H5) ；6. 52 (m，1H，H4) ；7.5 (m，芳香 5H) ；8. 10 (s, 1H, =N-CH = N).MS 506 (MH+)，372 (MH-C0-0-苯基 +).實(shí)施例393- [5-乙基-6- [4-(氨基甲基_2_吡啶基)哌啶基]_4_嘧啶基氨基]_N_ [(苯 基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)。階段a)(4-氨基甲基哌啶)-l-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯的合成。 向置于氮?dú)饬飨碌?0g(87.5mmol)4-氨基甲基哌啶(Aldrich銷售)在IlOml 甲苯中的溶液中添加9ml苯甲醛(87. 5mmol)，之后該混合物在120°C下加熱(存在 Dean-Stark裝置)8小時(shí)。反應(yīng)混合物回到環(huán)境溫度，之后在O°C下經(jīng)過1/4小時(shí)添加 21g(96.25mmol) 二-叔-丁基二碳酸酯。在氮存在的條件下維持?jǐn)嚢柽^夜。第二天，反應(yīng) 混合物在減壓(2kPa)下濃縮至干燥并且該油在115ml IN KHSO4的水溶液中吸收并在氮下 劇烈攪拌7小時(shí)。向反應(yīng)混合物中添加乙酸乙酯并用乙酸乙酯萃取含水相兩次。之后母液 通過添加NaOH顆粒堿化，之后含水相用氯仿萃取三次，以NaCl鹽析。合并的有機(jī)相通過硫 酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得了 17. 3g(產(chǎn)率=92%)以黃色油形式 的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 5 (氧化鋁，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)IH-NMR(CDC13) δ 1. 05 禾口 1.67(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 17(s, 2H, NH2) ； 1.42(s，10H，tBu, CH2-CH-CH2) ；2. 55(d，2H，CH2-NH2) ；2. 65 禾口 4. 07(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2).
  MS 215(MH+) ；159 (MH-tBu+). 階段b)
  (4-(2-氨基甲基吡啶基)_哌啶)-1-羧酸(1，1- 二甲基乙基)酯的合成, 2. 18g(10. 19mmol) (4-氨基甲基哌啶)-1_羧酸(1，1_二甲基乙基)酯在5ml 2-氟 吡啶中的混合物回流6小時(shí)。回到環(huán)境溫度后，在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑并在水，乙酸 乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收黃色固體殘余物。潷析有機(jī)相，用氯化鈉的飽 和溶液洗滌，之后通過硫酸鎂干燥并在減壓(1.3kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物在用以下洗脫頁
  液洗脫的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-環(huán)己烷70-30。獲得1. 19g(產(chǎn)率=40% )期望產(chǎn) 物。TLC=Rf = 0.4 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷70-30)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 20 禾口 1.80(2m，5h，n-ch2-ch2-ch-ch2-ch2) ;1.47(s，9h， tBu) ；2· 71 和 4· 15 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 21 (m, 2H, CH-CH2-NH) ；4. 80 (m, 1H, CH-CH2-腿)；6. 41 (d, 1H, CH = CH 吡啶)；6. 60 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；7. 45 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；8. 07 (m, 1H, N- CH = CH) ·MS:292(MH+) ； 192 (MH-tBu+).階段c)2-(4-甲基哌啶)氨基吡啶的合成。 在環(huán)境溫度下，25ml 二氯甲烷中的1.09g(3. 74mmol) (4_(2_氨基甲基吡啶基)-哌 啶)-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯和6ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液 乙酸乙酯100% )起始產(chǎn)物消失。之后添加20ml甲苯并且混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至 干燥。殘余物在二氯甲烷和2N氫氧化鈉水溶液的混合物中吸收。潷析有機(jī)相，用氯化鈉的 飽和溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。獲得的油在少量異丙基醚 和戊烷中，吸收之后在減壓(2kPa)下濃縮至干燥。獲得了 590mg(產(chǎn)率=82%，)以黃色固 體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 2 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸70-30-6-3)IH-NMR(CDCI3) δ 1. 25 禾口 1. 8(2m，4H，NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 72 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；2.62 和 3.15 (2m,6H,NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 和 CH-CH2-NH) ；4. 62(s,1H,移 動(dòng)的 NH) ；6. 37 (d, 1H, CH = CH 吡啶)；6. 56 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；7. 41 (m, 1H, CH = CH 吡 啶)；8. 07 (m, 1H, N- CH = CH).MS 192 (MH+).階段d)4-溴-5-乙基-6-[4-(氨基甲基_2_吡啶基)_1_哌啶基]嘧啶的合成。
  向55ml N，N-二甲乙酰胺中的657mg(2. 47mmol)4，6-二溴-5-乙基-嘧啶和 450mg(2. 35mmol)2-(4-甲基哌啶基)吡啶的混合物中添加1. 8ml 二異丙基乙基胺。該混合 物在110°C下加熱4小時(shí)。之后在減壓(0.2kPa)下除去溶劑并且殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。潷析有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa) 下濃縮。獲得的棕色油在用以下洗脫液洗脫的氧化鋁上色譜分離庚烷_乙酸乙酯80-20 到70-30。獲得了 747mg(產(chǎn)率=84%)以米黃色固體形式的期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 5 (氧化鋁，洗脫液庚烷-乙酸乙酯50-50)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 29 (t, 3Η, CH2-CH3) ；1. 42 禾口 1 · 9 (2m，5H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;2.70(q，2H，CH2-CH3) ；2. 95 禾Π 3.88(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 3. 27(m,2H,CH-CH2-NH) ；4· 81 (m，1H，移動(dòng)的迎)；6· 42 (m，1H，CH = CH 吡啶)；6· 60 (m，1H，CH =CH 吡啶)；7. 46 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；8. 09 (m, 1H, N-CH = CH) ；8. 31 (s，1H，N = CH-N) ·MS 378 (ΜΗ+).階段el3- [5-乙基-6- [4-(氨基甲基_2_吡啶基)哌啶基]_4_嘧啶基氨基]_N_ [(苯 基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
  在8ml 1，4- 二噁烷中的300mg4_溴_5_乙基_6_ [4_ (氨基甲基_2_吡啶基)哌 啶基]_嘧啶，282.5mg(0.96mmol)的3-氨基-N -[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二 甲基乙基)酯，168.6mg(l. llmmol)的氟化銫，49. 8mg(0. 08mmol)的三(二亞芐基丙酮)二 鈀(0)和49.8mg(0.08mmol)的外消旋_2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘的混合 物回流7小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物回到環(huán)境溫度以加入49.8mg(0.08mmol)的三(二亞芐基 丙酮)二鈀(0)，然后，再回流4小時(shí)。冷卻以后，混合物減壓(2kPa)下，濃縮混合物，然后 得到的殘余物被乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物吸收。潷析有機(jī)相，用硫酸鎂 干燥，然后減壓(2kPa)濃縮。殘余物首先再氧化鋁上進(jìn)行色譜分離，使用如下梯度的洗脫液二異丙醚_乙酸 乙酯80-20至乙酸乙酯。第二次色譜分離在硅膠上進(jìn)行，使用乙酸乙酯作為洗脫液。得到了 272mg (產(chǎn)率=58% )的希望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 4 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)。1H-NMR(CDC1J δ 1. 15 (t, 3Η, CH2-CH3) !. 47 禾口 1. 90 (2m，13H，tBu， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 81(m,1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 41(q,2H, CH2-CH3)； 2. 85 禾口 3.50(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 27(m,2H, CH~CH2~NH) ；3. 90(m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 85 (m, 1H,移動(dòng)的腿)；5. 05 (m, 1H,移動(dòng)的 腿)；5. 12(s,2H,0-CH2~Ph) ；6. 16 (bd，1H，移動(dòng)的腿)；6. 42 (d, 1H, CH = CH 批唆)；6.60 (m， 1H, CH = CH 吡啶)；7. 35 (m, 5H, Ph) ；7. 45 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；8. 07 (bd, 1H, N- CH = CH) ；8. 28 (s，1H, N = CH-N).MS:590(MH+) ；534 (MH-tBu+).[α jd(CHCI3) = +2. 9
  階段f)3- [5-乙基-6- [4-(氨基甲基_2_吡啶基)哌啶基]_4_嘧啶氨基]_N_ [(苯基 甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成 將在7. 5ml的二氯甲烷中的229mg(0. 39mmol)的3-[5-乙基-6-[4_(氨基甲 基-2-吡啶基)-1_哌啶基]-4-嘧啶氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基 乙基)酯和0. 9ml的三氟乙酸在環(huán)境溫度下攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲 醇-水-乙酸90-10-1-1)起始物消失。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)混合物中加入甲苯，然后在減 壓(2kPa)下，蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于具有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，然后傾倒 到乙醚中。過濾沉淀，得到9. 74mg(產(chǎn)率=38%)的呈無定形固體形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.1 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)。IH-NMR (CDCl3+2drops MeOD) δ 1. 12(t，3H，CH2-CH3) ；1. 43 禾口 1.95 (2m， 5H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) 2. 41 (α, 2Η, CH2-CH3) ；3. 10 禾口 3.65(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;3.26(d，2H，CH-CH2-NH) ；3. 80 禾Π 4. 02(2m,2Η, NH-CH2-CH-NH)； 4. 41 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 10 (s, 2H, 0- CH2~Ph) ；6. 74 (t, 1H, CH = CH 吡啶)；6. 87 (d, 1H，CH = CH 吡啶)；7. 32(m，5H，Ph) ；7. 81 (m，2H，CH = CH 吡啶和 = CH) ；8. 23 (s, 1H, N = CH-N) ·MS 534 (MH+).[a Jd(CHCI3) = +1. 88實(shí)施例40階段a)4-[3-[4-甲氧基-2-硝基-苯基]-硫脲基甲基]-哌啶-1-羧酸(1，1_ 二甲基乙 基)酯的合成。 在氮?dú)饬飨?，在環(huán)境溫度下，70ml四氫呋喃中的Ig (4. 67mmol) 4_ (氨基甲基哌 啶)-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯和1.08g(6.06mmol)4-甲氧基-2-硝基苯基異硫氰酸 酯混合物攪拌5小時(shí)。之后，在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在用以下洗脫液洗脫 的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-庚烷從20-80到30-70。獲得1.66g(產(chǎn)率=84%)期望產(chǎn) 物。TLC=Rf = 0.4 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯-庚烷50-50)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 25 禾口 1.76(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;1.47(s，9H，tBu) ；1. 91(m,1H,N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) 2. 73 和 4. 15(2m,4H,N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 3. 51 (m, 2H, CH-CH2-NH) ；3. 90 (s, 3H, 0- CH3) ；6. 66 (m, 1H, CH = CH 芳香的)；7. 22 (m, 1H, CH = CH 芳香的)；7. 59 (m，1H，CH = CH 芳香的)·MS 425(MH+) ；325(MH-COOtBu+).階段b)4-[(6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)]-哌啶-1-羧酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 向1. 12g (2. 64mmol) 4_[3_[4_甲氧基_2_硝基-苯基]_硫脲基甲基]-哌啶羧 酸(1，1-二甲基乙基)酯在IOOml乙酸的溶液中添加在少量乙酸中的2g活化鋅的混合物 (鋅通過用加熱槍加熱活化)。反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，之后向該溶液中添加clarcel，隨后 在clarcel上過濾并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得1. Sg期望產(chǎn)物。之后粗產(chǎn)物溶解于IOOml 二甲基甲酰胺，向其中加入IOml三乙基胺和500mg 二氯 化汞。反應(yīng)混合物置于環(huán)境溫度下攪拌15小時(shí)。之后在減壓(0.2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑并在 水，碳酸氫鈉的飽和溶液和乙酸乙酯的混合物中吸收殘余物。潷析有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥 并在減壓(2kPa)下除去溶劑。殘余物在用以下梯度洗脫的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-二 氯甲燒 / 甲醇 50-50(100% CH2C12)到 50-50 (95/5 CH2C12/Me0H)。獲得了 740mg(經(jīng)過 2 階段產(chǎn)率=77%)期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.4 (氧化鋁，洗脫液乙酸乙酯/ 二氯甲烷/甲醇50-50 (95/5))IH-NMR (CDCl3) δ 1.07 禾口 1.64(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 1. 46(s，9H，tBu) ；1. 76 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 61 禾口 4. 05(2m，4H， NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 29(m,2H,CH-CH2-NH) ；3.81 (s,3H,0- CH3) ；6. 66 和 7.12 (2d, 2H, CH = CH 苯并咪唑)；6. 88 (s, 1H, NH-C = CH-C-0CH3) ·MS 361 (MH+) ；305(MH-tBu+) ；261(MH-COOtBu+).階段c)4-[(6_甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)]哌啶，三(三氟乙酸鹽)的合成。
  在環(huán)境溫度下，35ml 二氯甲烷中的918mg(2. 55mmol) 4-[ (6-甲氧基_2_氨基甲 基苯并咪唑)]-哌啶-1-羧酸(1，1- 二甲基乙基)酯和6ml三氟乙酸一起攪拌直到根據(jù)TLC(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。之后添加甲苯 并且混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)。獲得了 1. 15g(產(chǎn)率=82%,)以三氟乙酸鹽形式的期
  望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.15 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (MeOD) δ 1. 50 禾口 2. 05 (2m，5Η，NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 00 禾口 3. 43(2m, 4H, NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 35(d, 2H, CH-CH2-NH) ；3. 81(s, 3H, Q-CH3) ；6.85 和 7. 25 (2m, 2H, CH = CH 苯并咪唑)；6. 91 (s, 1H, NH-C = CH-C-0CH3) ·MS 26 KMH+).階段d)4-溴-5-乙基-6-[4_(6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)-1_哌啶基]嘧啶的合成。 向單頸燒瓶中加入35ml N，N-二甲乙酰胺，381. 84mg (1. 43mmol) 4，6-二溴-5-乙 基-嘧啶溶液，該單頸燒瓶包含356mg(1.37mm0l)4-(6-甲氧基_2_氨基甲基苯并咪唑)哌 啶(從其鹽釋放)，之后添加1. 2ml 二異丙基乙基胺。該混合物在110°C下加熱3小時(shí)，之后 在減壓(0. 2kPa)下濃縮。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。分離有機(jī)相并用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥，過濾之后 在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。獲得的產(chǎn)物在用二氯甲烷-甲醇95-5之后用二氯甲烷-甲 醇90-10的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 383mg(產(chǎn)率=63% )期望產(chǎn)物。以游離形式的4-(6_甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)哌啶的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)從它的鹽替換700mg 4-(6-甲氧基_2_氨基甲基苯并咪唑)哌啶， 在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌并在該溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完 全，該操作應(yīng)重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸發(fā)溶劑后，獲得了 356mg(1.37mm0l)的游離4_(6_甲 氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)哌啶。TLC =Rf = 0. 23 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)。IH-NMR (CDCL3) δ 1. 27 (t, 3H, CH2-CH3) ； 1. 32 禾口 1.80(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 89(m,1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;2.63(q，2H，CH2-CH3)； 2. 85 禾Π 3.82(2m，7H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, Q-CH3) ；3. 37 (m, 2Η, CH-CH2-NH) ；6. 67 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 苯并咪唑)；6. 90 (s, ΙΗ,ΝΗ-C = CH-C-0CH3) ；8. 27 (s, 1H,N = CH-N).MS: 446 (ΜΗ+).階段el(1，1-二甲基乙基)苯并咪唑)-l-哌啶基]嘧啶的4-溴-5-乙基-6_[4- (6_甲 氧基-2-氨基甲基-1-羧酸酯的合成。 向 15ml 二氯甲燒中的 159. 7mg (0. 36mmol)4-溴-5-乙基 _6-[4-(6_ 甲氧基 _2_氨 基甲基苯并咪唑)-1-哌啶基]嘧啶混合物中先后添加1.5ml吡啶和471mg(2. 16mmol) 二-叔-丁基二碳酸酯。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中添加少量甲 苯并在減壓(2kPa)下除去溶劑。殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中 吸收。潷析有機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下濃縮。獲得的粗產(chǎn)物在用以下梯 度洗脫的硅膠上色譜分離庚烷_乙酸乙酯60-40到50-50。獲得了 136mg(產(chǎn)率=69% ) 期望產(chǎn)物(以通過NMR區(qū)分的具有比率50/50的2種區(qū)域異構(gòu)體形式)。TLC =Rf = 0. 5 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)IH-NMR (CDCL3) δ 1. 30 (t, 6H, CH2-CH3) ； 1. 47 禾口 1. 96 (2m，8H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ； 1.72 (2sl，20H，tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 70(q,4H, CH2-CH3) ；2.97和 3. 89(2m, 8H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 52(m,4H,CH-CH2-NH) ；3.82 (s, 6H, 0CH3) ；6. 62 和 6. 82 禾口 7. 31 和 7. 46 (4d, 4H, CH = CH 苯并咪唑)；7. 00 和 7. 26 (2s, 2H, NH-C = CH-C-0CH3) ；8. 31 (s，2H，N = CH-N) ·MS 545/547 (ΜΗ+).階段f)(1，1- 二甲基乙基))-1_哌啶基]-4-嘧啶氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨 酸(1，1-二甲基乙基)酯的3-[5-乙基-6-[4-(6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑-ι-羧酸
  酯的合成。
  在6ml 1，2-二甲氧基乙烷中的136mg(0. 25謹(jǐn)ol) (1，1-二甲基乙基)苯并 咪唑)-1_哌啶基]嘧啶的4-溴-5-乙基-6-[4-(6-甲氧基-2-氨基甲基-1-羧酸 酯，88. 5mg(0. 30mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基) 酯，53. 2mg(0. 35mmol)氟化銫，11. 4mg(0. 012mmol)三(二 亞芐基丙酮)二鈀(0)和 15. 6mg(0. 025mmol)外消旋-2,2’ -雙(二苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘混合物回流24小時(shí)。 在反應(yīng)中，添加11.4mg三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。冷卻后，反應(yīng)混合物在減壓(2kPa) 下濃縮，之后獲得的殘余物在乙酸乙酯，水和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。潷析有 機(jī)相，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下濃縮。殘余物首先在用以下梯度洗脫的硅膠上色譜分離乙酸乙酯-庚烷40-60到100%乙酸乙酯。在用以下梯度洗脫的氧化鋁上進(jìn) 行第二次色譜分離乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-50-0到50-50-2%。獲得了 58mg(產(chǎn)率=3% )期望產(chǎn)物(以通過NMR區(qū)分的具有比率50/50的2種 區(qū)域異構(gòu)體形式)。TLC =Rf = 0. 4 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯)1H-NMR(CDC1J δ 1. 15 (t, 6Η, CH2-CH3) !. 46 禾口 1 · 9 1 (2m，26H，tBu， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1.72(m,20H, tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2.41 (q,4H, CH2-CH3) ；2. 87 和 3. 51(2m,12H,N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2,CH- CH2-NH) ；3. 82(s，6H，0CH3)； 3. 90(m,4H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 43(m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 12(s,4H, Q-CH2~Ph) ；6.12 (bd, 2H，移動(dòng)的腿)；6.61 (d，lH，CH = CH苯并咪唑)；6. 82 (m，1H，CH = CH 苯并咪唑)；7. 00 (bs, 1H, NH-C = CH-C-0CH3) ；7. 35 (m，12H，Ph，CH = CH 苯并咪唑)；7. 45 (d，1H，CH = CH 苯并咪 唑)；8. 29(s，2H，N = CH-N).HPLC/MS 759(MH+) ；659(MH-COOtBu+) ；603 (MH-COOtBu-tBu+).階段El3-[5-乙基-6-[4-(6-甲氧基_2_氨基甲基苯并咪唑)哌啶基]_4_嘧啶基氨 基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，雙(三氟乙酸鹽)的合成。 在環(huán)境溫度下，2ml 二氯甲烷中的58mg(0. 08mol) (1，二甲基乙基))哌啶 基]-4-嘧啶氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的3-[5_乙 基-6- [4- (6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑-1-羧酸酯和0. 2ml三氟乙酸一起攪拌直到根 據(jù)TLC(硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)起始產(chǎn)物消失。反應(yīng)結(jié)束， 向反應(yīng)混合物中添加甲苯，隨后混合物在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少 量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二異丙基醚中。過濾沉淀。獲得了 16mg(產(chǎn)率= 35%)以無定形固體形式的期望產(chǎn)物。TLC=Rf = 0.3 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (MeOD) δ 1. 12 (t, 3H, CH2-CH3) ； 1. 49 禾口 1.95(2m，5H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 51 (q,2H, CH2-CH3) ；3. 00 禾口 3. 52 (2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;3.39(d，2H，CH~CH2~NH) ；3.77 禾Π 4. 01(2m,2H, NH- CH2-CH-NH)； 3.86(s,3H,0CH3) ；4.56 (m,1H,NH-CH2-CH-NH) ；5.07 (m,2H,Q-CH2~Ph) ；6. 91(d,1H,CH = CH 苯并咪唑)；6. 96 (s, ΙΗ,ΝΗ-C = CH-C-0CH3) ；7. 32 (m, 6H, Ph, CH = CH 苯并咪唑)；8. 20 (s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS :603(MH+)；
  實(shí)施例412，5- 二甲基-4，6- 二羥基-嘧啶的合成。 置于氮氛圍中的包含40ml甲醇的單頸燒瓶用冰浴冷卻到0°C，向反應(yīng)混合物 中添加9.72g甲醇鈉(即濃度c = 3mol. Γ1的溶液)，之后在0°C下并以少量形式添加 5g(53mmol)鹽酸乙脒。在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌大約20分鐘，之后滴加8. 3ml甲基丙二酸二 乙基酯。持續(xù)攪拌3小時(shí)。之后在減壓(2kPa)下縮合甲醇。獲得的粗產(chǎn)物在最少量的水 中吸收，隨后冷卻到0°C之后用純乙酸酸化到pH 4-5。過濾形成的白色沉淀并用水，乙醚和 戊烷洗滌。之后用P2O5在減壓(0.2kPa)下干燥白色產(chǎn)物。獲得了 3. 3g(產(chǎn)率=49%)期 望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 2 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)IH-WR(DMS0d6) δ 1. 68 (s, 3H, OH-CH = C-CH3) ；2. 18 (s, 3H, N = C-CH3).2，5_ 二甲基-4，6-二氯-嘧啶的合成。 2，5_ 二甲基-4，6- 二羥基-嘧啶和15ml三氯氧化磷的混合物回流8小時(shí)?；?到環(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物緩慢到入冰水混合物中。用乙酸乙酯萃取含水相。用碳酸氫鈉 的飽和溶液洗滌有機(jī)相之后，通過硫酸鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。獲得了 3. 39g(產(chǎn)率=81% )期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 9 (硅膠，洗脫液乙酸乙酯100% )IH-NMR (CDC13) δ 2. 46(s，3H，Cl-CH = C-CH3) ；2. 68(s，3H，N = C—CH3)MS 177/179 (ΜΗ+).6-[4-(1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-2，5-二甲基-4_氯-嘧
  啶的合成 向單頸燒瓶中添加溶解于在25ml 二甲基乙酰胺和5ml 二異丙基乙基胺 中的2g(11.3mm0l)4，6-二氯-2，5-二甲基-嘧啶，該單頸燒瓶包含從其鹽釋放的2. 95g(13. 5mmol)4-(l，2，3，4-四氫-1,8- 二氮雜萘-7-基)_1_ 哌啶。該混合物在 130°C 下加熱4小時(shí)，之后在真空下濃縮至干燥。獲得的殘余物在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和 溶液的混合物中吸收。分離有機(jī)相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸 鎂干燥，之后在減壓(2kPa)下蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在用乙酸乙酯(100% )之后用乙酸乙 酯-甲醇(95-5)的梯度洗脫的硅膠上色譜分離。獲得了 2. 2g(產(chǎn)率=55%)期望產(chǎn)物。以游離胺形式的二氮雜萘的制備在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通過6質(zhì)量當(dāng)量的堿性amberlyst A21樹 脂(R-NMe2類型樹脂)由它的鹽替換8. 3g 二氮雜萘，在攪拌下30分鐘。該樹脂預(yù)先洗滌 并在溶劑混合物中溶脹20分鐘。為了使鹽的替換完全，該操作應(yīng)重復(fù)3次。過濾樹脂和蒸發(fā)溶劑后，獲得了 2. 95g(13. 5mmol)游離二氮雜萘。TLC =Rf = 0. 15 [硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇95-5]IH-NMR (CDC13) δ 1.90 禾口 2. 01 (2m, 6Η, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 26(s，3H，CH3) ；2. 51(s,3H,N = C-CH3) ；2. 72(m,3H,NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2.97 禾口 3.97(2m，4H，CH2- CH2-N-CH2-CH2) ；3. 42(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；6. 41 和 7. 16 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)·MS 358 (MH+).3-[[6-[4-(1，2，3，4_ 四氫 _1，8_ 二 氮雜萘 _7_ 基)哌啶基]_2，5_ 二 甲
  基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。2. 2g(6. 15mmol) [6_[4_(1，2，3，4_ 四氫 _1，8_ 二氮雜萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_2， 5- 二甲基-4-氯-嘧啶和2. 17g(7. 38mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸 (1，1_ 二甲基乙基)酯(根據(jù)J. Med. Chem. (2001)，M (8)，1158-1176制備)的混合物在 1. 31g(8. 61mmol)氟化銫，383mg(0. 615mmol)2，2'-雙(二苯基-膦基)-1，1'-聯(lián)萘和 281mg(0. 307mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)存在的條件下，在55ml 二甲氧基乙烷中在 回流下加熱24小時(shí)。之后反應(yīng)混合物回到環(huán)境溫度。添加281mg(0. 307mmol)三(二亞芐 基丙酮)二鈀(0)，之后反應(yīng)混合物再回流24小時(shí)。冷卻后，溶液在減壓(2kPa)下濃縮至 干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和溶液的混合物中吸收。潷析有機(jī)相并用乙酸乙 酯萃取含水相。合并的有機(jī)相通過硫酸鎂干燥并在減壓(2kPa)下蒸發(fā)至干燥。殘余物在 用異丙基醚/乙酸乙酯(50/50)-二氯甲烷(50-50)的梯度洗脫的氧化鋁上色譜分離。合 并包含期望產(chǎn)物的餾分，在用乙酸乙酯_庚烷-甲醇50-50-0到90-0-10的梯度洗脫的硅 膠上二次提純。獲得了 550mg(產(chǎn)率=15% )期望產(chǎn)物。TLC =Rf = 0. 3 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇90-10)
  1H-NMR(CDC13) δ 1. 46 (s, 9Η, tBu) ； 1. 92 (m, 9H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, C = C-CH3) ；2. 41 (s, 3H, N = C-CH3) ；2. 70 (m, 3H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 91 禾口 3.66(2m，4H，CH2- CH2-N-CH2-CH2) ；3. 44(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 90(m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 38(m，lH，NH-CH2-CH-NH) ；5. 13(s，2H， 0-CH2~Ph) ；6. 42 和 7. 16 (2d, 2H, CH = CH 二氮雜萘)；7. 35 (m, 5H, Ph) ·MS 616 (MH+)相應(yīng)酸的合成 在環(huán)境溫度下，30ml二氯甲烷中的 500mg (0. Slmmol) 3_[ [6_[4_ (1，2，3，4_ 四 氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-2，5- 二甲基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧 基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和5ml三氟乙酸一起攪拌24小時(shí)。之后添加甲 苯，隨后混合物蒸發(fā)至干燥。殘余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入 二異丙基醚中。過濾沉淀。獲得了 485mg(作為二三氟乙酸鹽表示的產(chǎn)率=76%)期望產(chǎn) 物。TLC=Rf = 0.3 (硅膠，洗脫液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (CDC13) δ 1.97(m，9H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH- CH2-CH2, C = C-CH3) ；2. 54(s,3H, N = C-CH3) ；2. 78(m,2H, NH-CH2-CH2- CH2) ；2. 98 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3.22 禾口 3.80to 4. 07(2m,6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, NH-CH2-CH-NH) ；3. 51(m,2Η, NH-CH2-CH2-CH2) ；4. 45(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.10(s，2H， 0-CH2~Ph) ；6. 42 和 7. 37(2m，3H，￡H = ￡H 二氮雜萘，移動(dòng)的 NH) ；7. 32 (m, 5H, Ph).MS 560 (MH+) ；426 [MH+- (C00CH2Ph) ] +.藥理學(xué)試驗(yàn)螅蛇毒素(Kistrine)/玻璃體結(jié)合蛋白受體(α ν β 3) ELISA (酶聯(lián)免 疫吸附測(cè)定)試驗(yàn)規(guī)程96-孔MaxiSorp板在40°C下以lyg/mg(在涂覆緩沖液中稀釋0.05M(碳酸酯)/ NaOH pH 9. 6)用100 μ 1蝮蛇毒素涂覆一夜。第二天，倒空孔之后，在環(huán)境溫度下在125rpm 的柔和攪拌下固定(固定緩沖液包含0. 5% BSA的PBS (pH = 7. 4))配位體(蝮蛇毒素)1 小時(shí)。孔洗滌六次(洗滌緩沖液包含0.05% Tween 20的PBS(pH 7. 7))，之后每個(gè)孔添 加以下物質(zhì)并以順序-40 μ 1培養(yǎng)緩沖液-要試驗(yàn)的10μ 1稀釋產(chǎn)物(產(chǎn)物在50 50 DMSO/水混合物中稀釋)-50 μ 1 人類 ανβ3 受體(參見 Pytella 等，MethodsEnzymol. (1987) 144(在培養(yǎng) 緩沖液中稀釋，根據(jù)受體的批次和根據(jù)配位體作適應(yīng)變化)。配位體，α ν β 3受體和要研究的產(chǎn)物在環(huán)境溫度下伴隨125rpm柔和攪拌共同培養(yǎng)3小時(shí)?？自傧礈炝?，之后在環(huán)境溫度下伴隨125rpm柔和攪拌在100 μ 1偶聯(lián)到過氧化 物酶的抗-受體抗體(4Β 12-HRP抗體在培養(yǎng)緩沖液(50mMTRIS pH 7. 4 ；0. 5% BSA ；0. 05% Tween 20 ； ImM MnCl2 ；50 μ M CaCl2 ；50 μ M MgCl2 ； IOOmM NaCl)中稀釋)存在的條件下培養(yǎng) 2小時(shí)。根據(jù)受體的批次使稀釋相適應(yīng)。然后，在使用過氧化物酶開發(fā)工盒(TBM Microwell PeroxidaseSubstrate System Kirkegaard ；參見Cat50-76-00)進(jìn)行配位體-受體結(jié)合測(cè)量前孔洗滌六次。該盒包含底物的燒瓶A(0. 4g/l的3，3 ‘，5，5 ‘-四甲基聯(lián)苯胺 (t6tram6thylebenzidine))和燒瓶B (在檸檬酸鹽/檸檬酸緩沖液中的0.02% H2O2)。一 體積A即席地與一體積B混合，之后反應(yīng)混合物以100 μ 1/孔的速率分布。對(duì)于蝮蛇毒素/ α ν β 3酶促反應(yīng)在6-10分鐘進(jìn)行，之后通過添加100 μ 1 IM磷酸 中止。在450hm測(cè)定光密度。結(jié)果的表示繪制下列曲線結(jié)合百分比作為試驗(yàn)產(chǎn)物的每一種濃度的對(duì)數(shù)的函數(shù)。對(duì)每一種產(chǎn)物IC50根據(jù)下式測(cè)定IC50 = (B0+Bmin) /2BO =不存在任何產(chǎn)物的條件下的最大結(jié)合Bmin =存在最高產(chǎn)物濃度的條件下的最小結(jié)合 體內(nèi)活件在甲狀腺甲狀旁腺切除的(TPXT)大鼠模型中通過甲狀旁腺荷爾蒙(PTH)誘發(fā)的 鈣血癥在TPXT大鼠中通過灌注PTH誘發(fā)骨吸收的刺激，并且骨吸收的另外的變化形式通 過血清中鈣的濃度監(jiān)控。重量150_200g的雄性斯道鼠(Sprague Dawley rat)被甲狀腺甲狀旁腺切除。該 鼠食用包含7g Ca/kg (UAR)和Volvic水的標(biāo)準(zhǔn)食物。動(dòng)物手術(shù)8天后甲狀腺甲狀旁腺切除 術(shù)的有效性通過測(cè)定血清中Ca的濃度檢驗(yàn)，該動(dòng)物從前一天已經(jīng)開始空腹。當(dāng)血清中Ca的 濃度少于80mg/l時(shí)，大鼠被認(rèn)為是被甲狀腺甲狀旁腺切除的。大鼠(Bachem)的PTH(1_34) 溶解于0. 15M NaCl Cys. HCl 2%中并通過滲透小型泵(ALZET 2001D)以200pmol/kg/h的 劑量輸送。小型泵被加入到感覺缺失(氯胺酮_75mg/kg和乙酰丙嗪-2.5mg/kg)的TPXT 大鼠的腹膜內(nèi)腔中，該TPXT大鼠從前一天已經(jīng)開始空腹?？刂芓PXT大鼠接收填充PTH載 體的小型泵。在開始注射PTH后，試驗(yàn)產(chǎn)物或載體(控制和用PTH處理的大鼠)通過皮下途徑 在時(shí)間O和3小時(shí)服用兩次(2ml/kg體重)。以下6小時(shí)連續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)。處理結(jié)束，斷頭術(shù) 后收集所有的血。為了獲得血清，血樣在3000rpm下離心15分鐘(CR422 Jouan)。血清中Ca的總濃度使用IEMS Labsystems microplate reading系統(tǒng)通過比色法(Ciba Corning)在 540nm 下測(cè)定。處理了的大鼠和對(duì)照組的平均鈣血癥值的差別通過方差(variance)和Durmett 試驗(yàn)分析。產(chǎn)物的活性通過下式計(jì)算 在大鼠中通過皮下途徑，在以上描述的方法中檢驗(yàn)的實(shí)施例6，9，13和15-19的產(chǎn) 物顯示在劑量?jī)纱蝜mg/kg-兩次10mg/kg時(shí)是活性的。
  權(quán)利要求
  具有下式(I)的化合物或它們的生理可接受加成鹽，其中G代表Het NH CO ；Het NH CH2 ，Het ，Het代表單環(huán)或多環(huán)體系，每 個(gè)環(huán)由4 10芳族或非芳族成員構(gòu)成R1代表氫原子；R2代表鹵原子；含1 4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)；非取代或通過烷基基團(tuán)和/或包含1 4個(gè)碳原子的?；鶊F(tuán)單取代或雙取代的氨基基團(tuán)；或 (CH2)0 2 OR5基團(tuán)；R3代表 氫原子 CO2R5基團(tuán)， SO2R5基團(tuán)或R3是 選自以下的雜環(huán)R4代表OH；(C1 C8) 烷氧基 ；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C5 C14) 芳氧基 ；(C3 C12) 環(huán)烷氧基；(C3 C12) 環(huán)烷基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C1 C8) 烷基碳酰氧基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基碳酰氧基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C1 C8) 二烷基氨基羰基甲氧基 ；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 二烷基氨基羰基甲氧基 ；非取代或通過(C1 C4) 烷基和/或(C5 C14) 芳基和/或(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基 基團(tuán)和/或(C1 C5) ?；鶊F(tuán)單取代或雙取代的氨基基團(tuán)；或氨基酸D或L的余下部分；R5代表(C1 C8) 烷基；(C5 C14) 芳基；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基 ；(C3 C12) 環(huán)烷基或(C3 C12) 環(huán)烷基 (C1 C4) 烷基 ；二環(huán)烷基 (C1 C4) 烷基 ；三環(huán)烷基 (C1 C4) 烷基 ；所說的芳基，烷基，環(huán)烷基，二環(huán)烷基和三環(huán)烷基是非取代的或通過一個(gè)或多個(gè)選擇的R9的基團(tuán)取代；R9代表鹵素；氨基；硝基；羥基；(C1 C4) 烷氧基 ；(C1 C4) 烷基硫 ；羧基；(C1 C4) 烷氧基 羰基 ；非取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的(C1 C8) 烷基，(C5 C14) 芳基，(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基 應(yīng)理解為芳基基團(tuán)可以是非取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的選自以下的基團(tuán)所取代(C1 C8) 烷基，羥基，(C1 C8) 烷氧基，(C1 C8) 烷基硫基，選自氟，氯和溴的鹵素，硝基，氨基，(C1 C4) 烷基氨基，二 (C1 C4) 烷基氨基，三氟甲基，甲二氧基，氰基，氨基羰基，(C1 C4) 烷基氨基羰基，二 (C1 C4) 烷基氨基羰基，羧基，(C1 C4) 烷氧基羰基，苯基，苯氧基，芐基和芐氧基。F2009101705723C00011.tif,F2009101705723C00021.tif,F2009101705723C00031.tif
  2.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，其中所述芳基基團(tuán)可以是非取代的或被一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的選自以下的基團(tuán)所取 代= (C1-C4)-烷基，羥基，(C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基硫基，選自氟，氯和溴的商素，硝 基，氨基，(C1-C4)-烷基氨基，二 -(C1-C4)-烷基氨基，三氟甲基，甲二氧基，氰基，氨基羰基， (C1-C4)-烷基氨基羰基，二 -(C1-C4)-烷基氨基羰基，羧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，芐基和芐氧基。
  3.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，其中R3是芐氧基羰基，或它們的可藥用加 成鹽。
  4.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，其中R2是氫，包含1-4個(gè)碳原子的烷基或 氟原子，或它們的可藥用加成鹽。
  5.根據(jù)權(quán)利要求4的具有式(I)的化合物，其中R2是甲基或乙基。
  6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的具有式(I)的化合物，其中 -G代表 或它們的可藥用加成鹽。
  7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的具有式(I)的化合物，其中 -G代表 R1代表氫原子R2代表氫原子，氟原子，甲基基團(tuán)或乙基基團(tuán)， R3代表芐氧基羰基基團(tuán) R4代表羥基或它們的可藥用加成鹽。
  8.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，其名稱如下3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4，5，6-六氫-2-嘧啶基)亞氨基羰基]哌啶基]_4_嘧 啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3_[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]_5_甲基-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3- [ [6- [4- [ (1，2，3，4，5，6-六氫-2-嘧啶基)亞氨基羰基]哌啶基]_5_甲基-4-嘧 啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯3_[ [6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]_5_甲基-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸異丙基酯3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3_[ [5-甲基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3- [ [-6- [4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘-7-基)-1-哌啶基]-2，5- 二甲基-4-嘧啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氫-1，8- 二氮雜萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-(1-萘基磺酰基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯以(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型存在，或它們的混合物，或它們的加成鹽。
  9.制備具有式(I)的化合物的方法，其中使具有式(II)的化合物， 其中R1，R2，R3和R4如權(quán)利要求1所定義，a)在堿或過渡金屬偶聯(lián)劑存在的條件下與具有式(III)的化合物反應(yīng)， 其中G如權(quán)利要求1所定義，b)由此獲得的具有式⑴的化合物經(jīng)受任選R3-NH-官能團(tuán)斷裂以產(chǎn)生游離胺，隨后具 有-CO2-R5或-SO2-R5結(jié)構(gòu)的R3基團(tuán)縮合，和/或任選水解和任選酯化或酰胺化和/或成鹽 作用。
  10.制備具有式(I)的化合物的方法，其中 a)為了獲得具有下式(IV)的中間體化合物 如權(quán)利要求9所定義的具有式(II)的化合物與具有下式(IIIa)的化合物反應(yīng)， b)為了獲得G代表Het-NHCO-基團(tuán)的具有式⑴的化合物，具有式(IV)的化合物與具 有式Het-NH2的化合物反應(yīng)，c)獲得的具有式(I)的化合物經(jīng)受任選R3-NH-官能團(tuán)斷裂以產(chǎn)生游離胺，隨后具 有-CO2-R5或-SO2-R5結(jié)構(gòu)的R3基團(tuán)縮合，和/或任選，酯化或酰胺化和/或成鹽作用。
  11.制備根據(jù)權(quán)利要求1-8之一項(xiàng)的具有式(I)的化合物的方法，特征在于 a)在強(qiáng)堿存在的條件下，或通過用鈀催化使具有通式(IIa)的產(chǎn)物 其中R1，R2, G和X如權(quán)利要求1-8之一項(xiàng)中所定義，與具有式(VI)的產(chǎn)物反應(yīng)， 其中R3和R4如前面所定義，b)之后具有式(I)的化合物經(jīng)受任選R3-NH-官能團(tuán)斷裂以產(chǎn)生游離胺，隨后具 有-CO2-R5或-SO2-R5結(jié)構(gòu)的R3基團(tuán)縮合，和/或任選水解和任選經(jīng)過酯化或酰胺化和/或 成鹽作用。
  12.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 鹽在制備對(duì)于玻璃體結(jié)合蛋白受體具有拮抗劑活性的藥物中的應(yīng)用。
  13.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 鹽在制備對(duì)于骨吸收具有抑制活性的藥物中的應(yīng)用。
  14.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 鹽在制備具有抗炎癥活性的藥物中的應(yīng)用。
  15.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接 受鹽在制備用于治療或預(yù)防心血管紊亂，再狹窄，動(dòng)脈硬化，腎病或視網(wǎng)膜病的藥物中的應(yīng) 用。
  16.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 鹽用于制備用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的藥物的應(yīng)用。
  17.如根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)定義的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 鹽用于制備用于抑制腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物的應(yīng)用。
  全文摘要
  本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物R1，R2，R3，R4和G如說明書中所定義，它們的制備方法，它們作為具有玻璃體結(jié)合蛋白受體拮抗劑活性的應(yīng)用藥物和包含它們的藥物組合物。
  文檔編號(hào)A61P13/00GK101928287SQ20091017057
  公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2003年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月19日
  發(fā)明者B·赫克曼, J·-M·勒法蘭科易斯, J·-M·魯希爾 申請(qǐng)人:加拉佩格斯有限公司
  

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