專(zhuān)利名稱(chēng)：用于肺動(dòng)脈高血壓的治療的制作方法
用于肺動(dòng)脈局血壓的治療相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2010年3月15日提交的序列號(hào)為61/282，659的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。本說(shuō)明書(shū)中所提到的所有的出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)和專(zhuān)利通過(guò)引用全部并入本申請(qǐng)。
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肺動(dòng)脈高血壓(PAH)是肺循環(huán)時(shí)的壓力升高并最終導(dǎo)致心力衰竭和死亡的一種病癥。盡管已發(fā)現(xiàn)很多起因和病癥都與PAH關(guān)聯(lián)，但這些起因和病癥中的很多起因和病癥共有一些基本的病理生理學(xué)特征。這些過(guò)程中的一個(gè)重要的特征是內(nèi)皮細(xì)胞(所有血管壁的 內(nèi)部細(xì)胞層)的功能障礙，內(nèi)皮細(xì)胞通常負(fù)責(zé)大量的調(diào)節(jié)血管張力以及修復(fù)和抑制血塊形成的物質(zhì)的產(chǎn)生和新陳代謝。在PAH的環(huán)境中，內(nèi)皮功能障礙可以導(dǎo)致有害物質(zhì)過(guò)多產(chǎn)生以及損害保護(hù)性物質(zhì)的產(chǎn)生。仍不知道內(nèi)皮功能障礙是PAH的發(fā)展中的主要事件還是下游級(jí)聯(lián)的一部分，然而在任一種情況下，其是表征肺動(dòng)脈高血壓的進(jìn)展型血管收縮和血管增生中的重要因素。因此，需要開(kāi)發(fā)一種無(wú)創(chuàng)式的治療方法來(lái)治療PAH。

發(fā)明內(nèi)容
一個(gè)實(shí)施方式是一種治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，所述方法包括將藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的口服治療劑和藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的吸入治療劑聯(lián)合給藥至有需要的對(duì)象。另一實(shí)施方式提供了一種降低通過(guò)皮下或靜脈內(nèi)輸送給藥的肺動(dòng)脈高血壓治療的副作用的方法，所述方法包括將藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的口服治療劑和藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的吸入治療劑聯(lián)合給藥至有需要的對(duì)象。所述副作用可包括全身性低血壓、感染、血栓癥、輸注部位疼痛、導(dǎo)致死亡的突然輸注中斷、腿痛或上述副作用的組合。
具體實(shí)施例方式除非另有指明，否則“一”表示“一個(gè)或多個(gè)”。本文中使用的措辭“聯(lián)合給藥”表示給藥口服治療劑和吸入治療劑，使得口服治療劑和吸入治療劑的生物活性的有效時(shí)間段將在所治療的對(duì)象中重疊。一個(gè)實(shí)施方式是一種治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，該方法包括將藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的口服治療劑和藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的吸入治療劑聯(lián)合給藥至有需要的對(duì)象。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法減輕或消除了與該口服治療劑或該吸入性治療劑的單藥治療相關(guān)的至少一種副作用或者與用于肺動(dòng)脈高血壓的其他治療(例如，皮下給藥這樣的藥劑或靜脈給藥這樣的藥劑)相關(guān)的至少一種副作用。例如，通過(guò)剛剛描述的聯(lián)合給藥的一個(gè)實(shí)施方式消除或減輕的該副作用可以包括全身性低血壓、感染、血栓癥、部位輸液疼痛、導(dǎo)致死亡的突然輸液中斷、腿痛或上述副作用的組合。用于治療肺動(dòng)脈高血壓的口服治療劑可以選自曲前列環(huán)素、貝前列素、波生坦、他達(dá)拉非、安貝生坦、馬西替坦和西地那非或者上述口服治療劑的藥學(xué)上可接受的鹽或酯?？诜委焺┻€可包括這些口服治療劑的組合。在一些實(shí)施方式中，口服治療劑是曲前列環(huán)素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。第7，384，978號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中描述了曲前列環(huán)素的合適的口服制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，口服治療劑是曲前列環(huán)素的二乙醇胺鹽。用于治療肺動(dòng)脈高血壓的吸入治療劑可以選自曲前列環(huán)素、阿肽地爾和伊洛前列素或者上述吸入治療劑的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。吸入治療劑還可包括這些吸入治療劑的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，吸入治療劑是曲前列環(huán)素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。第6，756, 033號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中描述了曲前列環(huán)素的合適的吸入制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，吸入治療劑是作為T(mén)y vaso 市售的曲前列環(huán)素的鈉鹽。已確定，以下三種主要的基于內(nèi)皮的途徑的異常作為當(dāng)前用于PAH的治療的基礎(chǔ) (I)內(nèi)皮素過(guò)度產(chǎn)生。內(nèi)皮素是一種血管收縮劑和血管生成物質(zhì)，在PAH中，其由受損的內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)量產(chǎn)生。通過(guò)阻斷受體，內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)抵消過(guò)量的內(nèi)皮素合成的結(jié)果并產(chǎn)生臨床受益。(2) 一氧化氮(NO)未足量產(chǎn)生。一氧化氮是有效的血管舒張劑和血管增生抑制齊U，在PAH中，一氧化氮通過(guò)受損的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞而未足量產(chǎn)生。一氧化氮通過(guò)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)介導(dǎo)這些作用。通過(guò)抑制使cGMP發(fā)生分解代謝的酶的分解，5型磷酸二酯酶抑制劑(H)E5i)比如西地那非、他達(dá)那非增大cGMP的量，由此最小化PAH中的NO活性減弱的影響，產(chǎn)生臨床受益。(3)前列腺環(huán)素未足量產(chǎn)生。前列腺素是多種器官系統(tǒng)或細(xì)胞中產(chǎn)生的內(nèi)過(guò)氧化物的異質(zhì)系列且具有大量重要的調(diào)節(jié)活性。在脈管系統(tǒng)中，前列腺素I2(PGI2，前列腺環(huán)素)是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的最豐富且最重要的前列腺環(huán)素，并作為有效的血管舒張劑和生長(zhǎng)繁殖抑制劑。和NO—樣，在PAH環(huán)境中，由肺血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的前列腺環(huán)素減少。用前列腺環(huán)素或其類(lèi)似物治療PAH對(duì)于PAH產(chǎn)生臨床受益。在當(dāng)前可用的用來(lái)治療PAH的各種治療方法中，基于前列腺環(huán)素的治療可能是最有效的。例如，已示出，依前列醇提高PAH中的存活率。然而，這些方法具有若干缺點(diǎn)。具體地，因?yàn)槲镔|(zhì)的藥理學(xué)，對(duì)PAH的“前列腺環(huán)素替補(bǔ)療法”可能是麻煩的、復(fù)雜的且危險(xiǎn)的。前列腺環(huán)素可以通過(guò)低PH而失去活性，使得由于胃中的低pH能夠使該化合物失去活性，從而前列腺環(huán)素不適合于口服給藥。而且，前列腺環(huán)素在血液中的半衰期為3-5分鐘，這可能要求持續(xù)輸送以達(dá)到持續(xù)的藥理作用。因此，需要利用輸液泵和插入到頸內(nèi)靜脈或鎖骨下靜脈的永久導(dǎo)管來(lái)通過(guò)持續(xù)的靜脈系統(tǒng)來(lái)輸送依前列醇(前列腺環(huán)素)。這種方法的嚴(yán)重并發(fā)癥可包括血流感染、泵故障和導(dǎo)管移位并可導(dǎo)致死亡?；谇傲邢侪h(huán)素的治療的替代方法可以基于使用前列腺環(huán)素類(lèi)似物，比如曲前列環(huán)素和伊洛前列素。曲前列環(huán)素是一種長(zhǎng)效類(lèi)似物，可以通過(guò)靜脈內(nèi)和皮下輸送，但通過(guò)靜脈內(nèi)的方法具有與依前列醇相同的限制，并且通過(guò)皮下的方法受到部位疼痛的限制。利用肺作為前列腺環(huán)素治療的輸送部位可能是可取的首先，肺脈管系統(tǒng)是疾病部位，并且與全身途徑相比，當(dāng)通過(guò)吸入途徑給藥時(shí)，肺泡腔鄰近脈管系統(tǒng)將允許疾病部位中有較大的藥物濃度。第二，肺及其脈管系統(tǒng)的較大表面積可以促進(jìn)藥物方便吸收進(jìn)入體循環(huán)從而有助于充分的藥物循環(huán)和藥物分布。曲前列環(huán)素和伊洛前列素已被批準(zhǔn)用于PAH的吸入輸送。PAH中的單獨(dú)的吸入前列腺素類(lèi)療法的一個(gè)限制是輸送等同于通過(guò)腸胃外途徑可以輸送的量的充足藥物的能力。由于對(duì)氣道的局部刺激作用和體循環(huán)的快速吸收，從而導(dǎo)致無(wú)法忍受的副作用，因此比被批準(zhǔn)用于吸入伊洛前列素或吸入曲前列腺環(huán)素的劑量高的劑量是難以忍受的。腸胃外療法對(duì)由于吸入療法而惡化的患者可仍有效。這表明了對(duì)于這些患者而言，需要的前列腺環(huán)素的量比僅通過(guò)吸入途徑有效輸送的量大。口服的前列腺環(huán)素類(lèi)似物在單獨(dú)使用時(shí)可能對(duì)胃pH值不那么敏感，但它們的生物利用度可能較差。貝前列素(一種口服前列腺環(huán)素類(lèi)似物)可以在其對(duì)PAH產(chǎn)生長(zhǎng)期作用的能力方面受到限制，這主要是由于不具有將足夠的藥物輸送至循環(huán)中且同時(shí)不產(chǎn)生不可忍受的局部腸道副作用的能力。曲前列環(huán)素正作為用于PAH的口服輸送的前列腺環(huán)素類(lèi)似物而經(jīng)受臨床試驗(yàn)，但迄今為止，用于產(chǎn)生治療性的血中濃度的劑量容忍度具有限制因素。上述治療的缺點(diǎn)可以通過(guò)將兩種無(wú)創(chuàng)式途徑一起利用來(lái)解決以提高藥物利用度?！み@樣的組合可以比單獨(dú)的任一種途徑更有效并且可以更接近于靜脈療法的療效而同時(shí)不發(fā)揮其固有毒性。具體地，在一個(gè)實(shí)施方式中，可以使用吸入輸送和口服輸送的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過(guò)兩種不同的途徑將至少兩種藥物組合物輸送至有需要的對(duì)象。所述組合物可以相同或可以不同。這種組合可以克服基于前列腺環(huán)素的療法所面臨的關(guān)于腸胃外輸送的毒性的挑戰(zhàn)和通過(guò)非注射途徑輸送足夠量的有效藥物的受限能力的挑戰(zhàn)。前列腺環(huán)素以上所述的療法中使用的前列腺環(huán)素可以是本領(lǐng)域公知的任何類(lèi)型的前列腺環(huán)素(PGI2)或其類(lèi)似物，比如類(lèi)二十烷酸系列中的任何一種。在一個(gè)實(shí)施方式中，前列腺環(huán)素可以是適合于治療PAH的癥狀的任何一種前列腺環(huán)素和/或其類(lèi)似物。例如，前列腺環(huán)素可以是依前列醇、曲前列環(huán)素、伊洛前列素、貝前列素、以上前列腺環(huán)素的任一種的類(lèi)似物或上述物質(zhì)的組合。貝前列素可以用于引起血管舒張，血管舒張接著可以降低血壓。貝前列素還可抑制血小板凝聚。取決于所選擇的輸送途徑，在實(shí)施方式中可以使用不同的藥物組合物或相同的藥物組合物。例如，在療法的一個(gè)實(shí)施方式中，可以使用貝前列素和曲前列環(huán)素的組合。具體地，在組合療法的實(shí)施方式中，以口服方法輸送給對(duì)象的第一藥物組合物可以包括前列腺環(huán)素，比如貝前列素，并且通過(guò)吸入法而輸送給對(duì)象的第二藥物組合物可以包括前列腺環(huán)素，比如曲前列環(huán)素。組合療法在一個(gè)實(shí)施方式中，可以利用如上所述的口服劑和吸入劑的任一組合來(lái)進(jìn)行聯(lián)合給藥。例如，口服輸送劑可以是曲前列環(huán)素，吸入劑可以是伊洛前列素或阿肽地爾。優(yōu)選地，在一個(gè)實(shí)施方式中，吸入治療劑是泰瓦索(Tyvaso)或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，口服輸送劑可以是波生坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。在可替選的實(shí)施方式中，吸入治療劑是泰瓦索或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，口服輸送劑是西地那非或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。根據(jù)患者的要求，聯(lián)合給藥的時(shí)間可以不同。例如，吸入法可以一天進(jìn)行四次，而口服輸送可以一天進(jìn)行兩次。例如，口服給藥中的兩次可以與四次吸入中的兩次同時(shí)發(fā)生?？商孢x地，為了治療效果，它們不一定同時(shí)發(fā)生。在可替選的實(shí)施方式中，吸入可以以與四次不同的頻率進(jìn)行，例如，一次、兩次、三次、五次或更多，口服輸送可以以與兩次不同的頻率進(jìn)行，比如一次、三次、四次或者更多。如上所述，吸入法給藥和口服輸送給藥可以同時(shí)發(fā)生，但不一定同時(shí)發(fā)生。因?yàn)閹缀跛械难航?jīng)過(guò)肺循環(huán)，所以如果肺變得過(guò)于縮窄，則血液會(huì)難以被合適地充氧且難以經(jīng)過(guò)肺循環(huán)。這個(gè)問(wèn)題會(huì)隨著肺動(dòng)脈高血壓而加劇，這是因?yàn)榛颊叩难“逡策^(guò)度地粘附至肺動(dòng)脈的壁。因此，肺動(dòng)脈縮窄和血小板粘附的組合作用大大限制了血液流經(jīng)肺動(dòng)脈，這導(dǎo)致心臟在嘗試足夠努力地泵送從而迫使血液進(jìn)入肺泡時(shí)發(fā)生右心擴(kuò)張，最終導(dǎo)致右心衰竭。剛剛描述的組合療法可以有效地消除或減輕這樣的問(wèn)題。在一個(gè)實(shí)施方式中，組合療法的目標(biāo)在于對(duì)于吸入法而言，提供肺動(dòng)脈的有效血管舒張，且對(duì)于口服輸送而言，提供期望的抗血小板作用，比如防止血小板過(guò)于粘附至肺小動(dòng)脈。相應(yīng)的吸入劑的劑量和口服輸送劑的劑量可以被優(yōu)化，使得吸入法可以對(duì)患者的肺動(dòng)脈提供最大血管舒張作用，且口服輸送劑可以提供最佳的抗血小板作用。可以通過(guò)如上所述的本發(fā)明的組合療法提供的其他受益方面可以包括全身性低血壓、感染、血栓癥、輸注部位疼痛、導(dǎo)致死亡的突然輸液中斷或腿疼。 通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，然而本發(fā)明絕不僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例實(shí)施例IGalie 等人于 2009 年所著的 “The new guideline for the diagnosis andtreatmentof PAH”(“PAH的診斷和治療的新指南”)強(qiáng)調(diào)了需要探討聯(lián)合療法，其以全文引用的方式并入本文。本文示出的結(jié)果可以被認(rèn)為具有醫(yī)學(xué)重要性，這是因?yàn)槠鋵⑹菨M足這樣的醫(yī)學(xué)需要的首先批準(zhǔn)的聯(lián)合療法。另外，PAH的發(fā)病機(jī)理未被完全理解，針對(duì)兩種不同的病理生理學(xué)途徑的聯(lián)合療法的基本原理看起來(lái)是合理的，尤其是在比如PAH的這樣的致命疾病中。泰瓦索與波生坦或西地那非的組合未顯示出相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)相互作用，從而增加了在期望不調(diào)整劑量的情況下這樣的組合的可行性。這與在西地那非和波生坦被聯(lián)合給藥或他達(dá)拉非和波生坦被聯(lián)合給藥時(shí)所看到的PK相互作用形成對(duì)比。關(guān)于其他前列腺素類(lèi)(尤其是瑞莫杜林(皮下(SC)注射)和伊洛前列素(吸入))的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步支持曲前列環(huán)素的療效，盡管作為單一療法。泰瓦索具有比瑞莫杜林更容易應(yīng)用的一個(gè)優(yōu)勢(shì)，且由于每日應(yīng)用次數(shù)較少，預(yù)計(jì)其順應(yīng)性比伊洛前列素的順應(yīng)性好。然而，可以受益于該聯(lián)合療法的目標(biāo)人群可以被更好地定義。患者的狀態(tài)可以定義為穩(wěn)定且令人滿意、穩(wěn)定但不令人滿意或者不穩(wěn)定且惡化?？梢约僭O(shè)，招募進(jìn)TRIUMPH中的患者基于其大約350m的6分鐘步行試驗(yàn)(6-MWT)和世界衛(wèi)生組織功能分級(jí)(WHO FOIII是“穩(wěn)定但不令人滿意”的患者。如果該假設(shè)是正確的，則聯(lián)合療法實(shí)際上未達(dá)到理想目標(biāo)(即，指南所定義的穩(wěn)定且令人滿意的狀態(tài))，而是，其僅提高了運(yùn)動(dòng)能力(在指示中所提出的)。在充分地將目標(biāo)人群限定為臨床穩(wěn)定的患者之后，如前所述，這是可接受的。這還防止將泰瓦索用作依前列醇的取代物，在更嚴(yán)重或更不穩(wěn)定的患者中，依前列醇是首要選擇?？紤]到曲前列環(huán)素是皮下劑型和吸入劑中相同的活性成分，則需要解決一些問(wèn)題。在瑞莫杜林SC注冊(cè)且通過(guò)實(shí)際的臨床經(jīng)驗(yàn)之后，看到有效劑量高于關(guān)鍵臨床研究中使用的有效劑量，關(guān)鍵臨床研究中使用的有效劑量約為IOng / kg / min。估計(jì)當(dāng)前臨床實(shí)踐中的瑞莫杜林劑量的典型范圍大約為20-100ng / kg / min,平均為53ng / kg / min。如本發(fā)明人所觀察的，隨著長(zhǎng)期使用而對(duì)連續(xù)劑量遞增的這種需求僅是在連續(xù)輸注中。這種差異的一個(gè)可能的解釋是在連續(xù)暴露于藥物的情況下與間斷暴露于藥物的情況下相比的前列腺環(huán)素受體的功能，其中，在連續(xù)暴露于藥物的情況下的耐受性較大。考慮到長(zhǎng)期擴(kuò)展研究并非組間平行對(duì)照的以及不能排除對(duì)劑量遞增的需要，則這個(gè)解釋顯得是合理的。在長(zhǎng)期非盲擴(kuò)展TRIUMPH研究中，已采用了高達(dá)72 μ g q. i. d.(每天四次)的劑量。不能排除使用更高劑量(當(dāng)前正利用瑞莫杜林進(jìn)行實(shí)踐)的可能性。然而，應(yīng)當(dāng)添加一合適的警告以彌補(bǔ)安全數(shù)據(jù)的任何缺乏?？傊?，吸入曲前列環(huán)素的療效基于一個(gè)關(guān)鍵試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)結(jié)果示出除了波生坦或西地那非以外還吸入曲前列環(huán)素的被給藥的患者的6分鐘步行距離(6-MWD)的統(tǒng)計(jì)學(xué)的明顯增高。該聯(lián)合滿足了聯(lián)合療法尚未滿足的醫(yī)學(xué)需求，但目標(biāo)群應(yīng)當(dāng)被限定為臨床穩(wěn)定的患者。實(shí)施例2·
TRIUMPH的安慰劑對(duì)照階段顯示出，與安慰劑組中的+3. O米相比，除了波生坦或西地那非以外還給藥泰瓦索引起在6-MWD時(shí)有+21. 6米的顯著平均提高。這伴隨有NT-Pro-BNP的濃度的提高以及生存質(zhì)量的一些分?jǐn)?shù)的提高，但功能分級(jí)或臨床惡化的時(shí)間沒(méi)有提高。在為期12周的研究時(shí)間段中，實(shí)際上預(yù)料到在12周結(jié)束時(shí)沒(méi)有明顯的效果。長(zhǎng)期數(shù)據(jù)支持結(jié)果的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，盡管考慮到非對(duì)照設(shè)計(jì)，這些結(jié)果難以解釋。泰瓦索是PAH的處理中的用于組合療法的首要應(yīng)用。記錄的6-MWT的增加與關(guān)于其他組合示出的增加相一致，所述其他組合具體地為伊洛前列素和現(xiàn)有的波生坦療法、西地那非和依前列醇、以及他達(dá)拉非和波生坦。當(dāng)前的結(jié)果被認(rèn)為具有醫(yī)學(xué)重要性，這是因?yàn)槠鋵⑹菨M足這樣的醫(yī)學(xué)需求的首先被批準(zhǔn)的組合療法。而且，PAH的發(fā)病機(jī)制未被完全了解，針對(duì)兩種不同的病理生理學(xué)途徑的組合療法的基本原理顯得是合理的，尤其是在比如PAH的致命疾病中。泰瓦索與波生坦的組合或泰瓦索與西地那非的組合并不顯示出相關(guān)的PK相互作用，從而在期望不調(diào)整劑量的情況下提高了這樣的組合的可行性。這與在西地那非和波生坦被聯(lián)合給藥或他達(dá)拉非和波生坦被聯(lián)合給藥中所看到的PK相互作用形成對(duì)t匕。關(guān)于其他前列腺素類(lèi)(尤其是瑞莫杜林(SC注射)和伊洛前列素(吸入))的臨床經(jīng)驗(yàn)提供對(duì)曲前列環(huán)素的療效進(jìn)一步支持，盡管作為單一療法。泰瓦索具有比瑞莫杜林更容易應(yīng)用的明顯優(yōu)勢(shì)，且由于每日應(yīng)用次數(shù)較少，本發(fā)明人預(yù)計(jì)其順應(yīng)性比伊洛前列素的順應(yīng)性好。然而，利用泰瓦索的該聯(lián)合療法的目標(biāo)群應(yīng)當(dāng)被充分地限定為臨床穩(wěn)定的患者，以防止將泰瓦索用作依前列醇的取代物，依前列醇專(zhuān)門(mén)適用于不穩(wěn)定的患者。由于針對(duì)兩種不同的病理生理學(xué)途徑，則泰瓦索和波生坦或西地那非(兩種口服PAH治療)的組合呈現(xiàn)為合理的。沒(méi)有看到PK相互作用。6MWT的增加適度，但與其他的組合一致。先前針對(duì)瑞莫杜林或伊洛前列素示出的療效也支持泰瓦索的療效。其允許有更簡(jiǎn)單且更不頻繁的應(yīng)用。然而，和其他前列腺素類(lèi)一樣，不能排除隨著長(zhǎng)期給藥而對(duì)效果的耐受性和對(duì)較高劑量的需要。對(duì)比于泰瓦索和西地那非組合，當(dāng)泰瓦索與波生坦組合時(shí)，仍未得出關(guān)于泰瓦索的優(yōu)越性的結(jié)論。泰瓦索與西地那非和波生坦中的任一種的組合是可接受的，條件是目標(biāo)群被充分地限定為臨床穩(wěn)定的患者且所期望的治療目標(biāo)是明確的。
實(shí)施例3在美國(guó)和其他國(guó)家，Remodulin (曲前列尼爾鈉)注射劑已被批準(zhǔn)用于持續(xù)皮下輸注和持續(xù)靜脈輸注以治療肺動(dòng)脈高血壓(PAH)。在美國(guó)，Tyvaso (曲前列環(huán)素)吸入溶液劑也已被批準(zhǔn)用于治療PAH。曲前列環(huán)素是前列腺環(huán)素(PGI2)的化學(xué)穩(wěn)定的三環(huán)苯并類(lèi)似物，其表現(xiàn)出抗血小板聚集的作用和有效的血管舒張作用。UT-15C是曲前列環(huán)素的二乙醇胺鹽，其目前由聯(lián)合治療公司作為PAH的緩釋的口服治療選項(xiàng)而研制?？偨Y(jié)假定將相同的生物活性分子一曲前列環(huán)素通過(guò)這些給藥途徑中的每一種給藥途徑輸送，進(jìn)行本發(fā)明以幫助確定利用口服曲前列環(huán)素和吸入曲前列環(huán)素(UT-15C和泰瓦索)的聯(lián)合治療是否可以對(duì)大鼠PAH模型中的肺動(dòng)脈高血壓有額外的作用。如果聯(lián)合的口服給藥和吸入給藥可以防止腸胃外療法的開(kāi)始或延遲開(kāi)始腸胃外療法的時(shí)間，則其在臨床上是合意的，腸胃外療法是最具創(chuàng)傷性的途徑且通常保留用于晚期疾病。該研究利用血栓素激動(dòng)劑的給藥來(lái)提升作為PAH的模型的大鼠中的肺動(dòng)脈壓(PAP)0將曲前列環(huán)素通過(guò)口服灌胃法(UT-15C)、僅鼻吸入法(泰瓦索)或以聯(lián)合的口服療 法和吸入療法的方式給藥至大鼠，然后進(jìn)行PAP評(píng)定。在曲前列環(huán)素療法期間的、對(duì)最新培育成的嚙齒動(dòng)物PAH模型進(jìn)行的、用以監(jiān)測(cè)PAP測(cè)量的該初步試驗(yàn)中，曲前列環(huán)素療法通常降低PAH病癥期間的PAP，與給藥途徑無(wú)關(guān)。而且，當(dāng)除了作為聯(lián)合給藥療法的一部分的吸入低劑量的曲前列環(huán)素之外還給藥口服曲前列環(huán)素時(shí)，觀察到PAP的另外的降低(幅度或持續(xù)時(shí)間)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)針對(duì)該研究，培育能夠通過(guò)以外科方式植入到大鼠肺動(dòng)脈中的導(dǎo)管的遙測(cè)技術(shù)來(lái)測(cè)量實(shí)時(shí)PAP的急性PAH的大鼠模型。為了在該模型中引發(fā)PAH，以靜脈(IV)輸注的方式給藥血栓素激動(dòng)劑U44069，持續(xù)15分鐘，且每5秒監(jiān)測(cè)并記錄PAP。為了建立該模型，執(zhí)行U-44069的濃度和輸注速率的初始測(cè)試和優(yōu)化以最佳地實(shí)現(xiàn)提升的PAP。還以上文示出的在GLP臨床前動(dòng)物研究中具有有限毒性的劑量執(zhí)行口服曲前列環(huán)素或吸入曲前列環(huán)素的療效的初始劑量范圍確定評(píng)估。在初始的單獨(dú)的口服曲前列環(huán)素范圍確定研究和吸入曲前列環(huán)素范圍確定研究之后，執(zhí)行口服曲前列環(huán)素和吸入曲前列環(huán)素的聯(lián)合給藥。下面描述研究設(shè)計(jì)和結(jié)果。研究設(shè)計(jì)
權(quán)利要求
1.一種治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，包括將藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的口服治療劑和藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的吸入治療劑聯(lián)合給藥至有需要的對(duì)象。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述口服治療劑是曲前列環(huán)素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述吸入治療劑是曲前列環(huán)素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述對(duì)象是人。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述吸入治療劑是泰瓦索或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述口服治療劑是波生坦或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、或者西地那非或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、或者貝前列素或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
7.一種降低通過(guò)皮下或靜脈內(nèi)輸送給藥的肺動(dòng)脈高血壓治療的副作用的方法，包括將藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的口服治療劑和藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的吸入治療劑聯(lián)合給藥至有需要的對(duì)象。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述副作用包括全身性低血壓、感染、血栓癥、輸注部位疼痛、導(dǎo)致死亡的突然輸注中斷、腿痛或以上副作用的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，與利用單獨(dú)使用的用于肺動(dòng)脈高血壓的口服治療劑或吸入治療劑的治療相比，所述聯(lián)合給藥將用于肺動(dòng)脈高血壓的腸胃外療法的開(kāi)始時(shí)間延遲。
全文摘要
一個(gè)實(shí)施方式涉及一種治療肺動(dòng)脈高血壓的方法，該方法基于將藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的口服治療劑和藥學(xué)上有效量的用于治療肺動(dòng)脈高血壓的吸入治療劑聯(lián)合給藥至有需要的對(duì)象。這些藥劑聯(lián)合給藥的好處是消除或減輕與任一藥劑的單一療法相關(guān)的一種或多種副作用以及與比如皮下給藥或靜脈給藥的其他給藥途徑相關(guān)的一種或多種副作用。
文檔編號(hào)A61K31/5585GK102883722SQ201180023177
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2011年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月15日
發(fā)明者馬丁尼·A·羅斯布拉特, 路易斯·J·魯賓 申請(qǐng)人:聯(lián)合治療公司