專利名稱：：隱形眼鏡的消毒和清潔的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種利用過(guò)氧化氫作為消毒劑、一種蛋白酶作為清潔劑和一種過(guò)氧化氫酶來(lái)中和消毒液中的過(guò)氧化氫這種類型的對(duì)隱形眼鏡進(jìn)行消毒和清潔的一步法。而且，本發(fā)明涉及一種適于一步消毒和清潔的藥片或膠囊、一步消毒和清潔系統(tǒng)以及進(jìn)一步一種用于消毒和清潔隱形眼鏡的一步法。目前許多人喜歡配戴隱形眼鏡而不戴眼鏡。一些人由于美學(xué)的原因使用隱形眼鏡，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為眼鏡使他們看起來(lái)不方便。其他人珍視隱形眼鏡所提供的運(yùn)動(dòng)的自由，這在如踢足球或參加一個(gè)高沖擊健身操班時(shí)是有利的。另外，一些人只是不喜歡擦油膩眼鏡的不便。雖然隱形眼鏡在過(guò)去的十年中已經(jīng)進(jìn)行了改進(jìn)并且同眼鏡相比具有許多優(yōu)點(diǎn)，但是隱形眼鏡仍然需要周期性地消毒和清潔，在大多數(shù)情況下是每天，以避免配戴者的感染和不適。用于隱形眼鏡消毒和清潔的產(chǎn)品已經(jīng)使得“每日的任務(wù)”更容易。然而，大多數(shù)隱形眼鏡使用者仍然將消毒和清潔的任務(wù)看作一個(gè)麻煩的任務(wù)。不論隱形眼鏡硬或軟，眼鏡商通常建議每日對(duì)其消毒以及每周清潔。消毒阻止可能導(dǎo)致眼睛感染并使得幾天不能戴隱形眼鏡的隱形眼鏡表面上細(xì)菌的生長(zhǎng)。通常通過(guò)一種能夠降解積累在隱形眼鏡表面上碎片和/或污物的酶來(lái)進(jìn)行清潔。這些沉積物減少能夠透過(guò)隱形眼鏡到達(dá)眼睛的氧氣，并且在眼睛和隱形眼鏡之間增加磨擦，從而降低了配戴的舒適度。在一次清潔和/或消毒后需要將隱形眼鏡徹底漂洗以清除所有的酶活性和/或消毒劑，如通過(guò)使用一種生理鹽水溶液。在消毒劑為過(guò)氧化氫的情況下，已知許多過(guò)氧化氫酶被用作中和劑。過(guò)氧化氫酶E.C.1.11.1.6(《酶命名法》(EnzymeNomenclature)，學(xué)術(shù)出版公司(AcademicPress，Inc)，1992)是催化過(guò)氧化氫(H2O2)轉(zhuǎn)化為水(H2O)和氧氣(O2)的酶。已知許多用于消毒和清潔隱形眼鏡的方法。如在美國(guó)專利3,910,296號(hào)(Allergan)中所述，蛋白酶通常被用于清潔隱形眼鏡。CA1,146,881(Bedding)涉及一種利用酶清潔隱形眼鏡的方法，其中在清潔步驟后是漂洗眼鏡，例如用鹽水，以從眼鏡上清除有活性的酶。美國(guó)專利4,670,178號(hào)(Allergan)公布了一個(gè)在過(guò)氧化氫中用一種蛋白酶同時(shí)清潔和消毒隱形眼鏡的方法。通過(guò)蛋白酶活性的存在實(shí)現(xiàn)清潔并且表明是非常有效的。在清潔和消毒步驟之后，在用前需要從眼鏡上清除消毒劑和清潔劑的活性。EP專利申請(qǐng)147,100號(hào)(CibaGeigy)涉及在一種緩慢釋放一過(guò)氧化物滅活劑的固體持續(xù)釋放組合物的存在下，用一種過(guò)氧化氫溶液對(duì)隱形眼鏡的清潔和消毒。在將眼鏡放入眼睛前可以用一潤(rùn)濕劑或舒適劑處理眼鏡。然而，用過(guò)氧化氫清潔和消毒并未從隱形眼鏡的表面上有效地清除蛋白質(zhì)沉積物。WO86/07264(KellwayPharm.Ltd.)描述了一個(gè)用過(guò)氧化氫消毒和清潔隱形眼鏡并利用一種固定在一容器中的過(guò)氧化氫酶來(lái)中和過(guò)氧化氫的方法。這種方法不需沖洗便將多余的過(guò)氧化氫分解。WO93/17721(GenencorInt.Inc.)描述了一個(gè)改進(jìn)的包括用過(guò)氧化氫消毒和在溶液中用來(lái)自絲狀真菌黑曲霉的過(guò)氧化氫酶(CatR)使殘存過(guò)氧化物分解的用于隱形眼鏡清潔和消毒的方法。WO95/02044(NovoNordiskA/S)涉及兩種在濃度高達(dá)5wt％的過(guò)氧化氫存在下有活性的酸性蛋白酶。所說(shuō)申請(qǐng)的實(shí)施例5描述了利用提到的酸性蛋白酶中的一種作為清潔劑以及過(guò)氧化氫作為消毒劑對(duì)隱形眼鏡的清潔和消毒。另外，還提到可以將過(guò)氧化氫酶用于過(guò)氧化氫的中和。隱形眼鏡的清潔和消毒被大部分隱形眼鏡配戴者認(rèn)作是一種麻煩的每日任務(wù)。而且，以前用于隱形眼鏡消毒和清潔的方法由于需要至少進(jìn)行兩個(gè)不連續(xù)的步驟所以因?yàn)槿缃?jīng)常發(fā)生忘記一個(gè)步驟的風(fēng)險(xiǎn)而并不是非常安全和方便的。因而，需要有更安全和方便的消毒和清潔方法和系統(tǒng)。一種隱形眼鏡的一步消毒和清潔系統(tǒng)可以增加安全性和方便性。本發(fā)明的目的是使每日麻煩的消毒和清潔隱形眼鏡的任務(wù)便利并使這些任務(wù)進(jìn)行起來(lái)更安全。在第一方面，本發(fā)明涉及一種用于隱形眼鏡消毒和清潔的一步法，其包括步驟a)在一含有從1wt％到5wt％過(guò)氧化氫的眼睛不能接受的pH值下的消毒水溶液中對(duì)隱形眼鏡消毒，b)通過(guò)用一種在眼睛不能接受pH水平下一段時(shí)間內(nèi)可被滅活的蛋白酶處理隱形眼鏡來(lái)清潔隱形眼鏡，c)用一在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶對(duì)消毒水溶液中的過(guò)氧化氫中和，d)調(diào)節(jié)消毒水溶液中的pH至眼睛可接受的水平。本發(fā)明還涉及一種用于隱形眼鏡消毒和清潔的藥片或膠囊，其中藥片為一種多層藥片，包括i)一種在眼睛不能接受的pH水平下的消毒水溶液中于一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶，和ii)一種在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶，iii)一種能夠調(diào)節(jié)消毒液至眼睛可接受pH的試劑。本發(fā)明還針對(duì)一種用于隱形眼鏡消毒和清潔的一步系統(tǒng)，包括a)一種含有1wt％到5wt％過(guò)氧化氫的消毒水溶液，和b)一種藥片或膠囊，其含有i)一種在眼睛不能接受的pH水平下的消毒水溶液中于一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶，和ii)一種在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶，iii)一種能夠調(diào)節(jié)消毒水溶液至眼睛可接受pH的試劑。最后，本發(fā)明涉及一種用于隱形眼鏡消毒和清潔的一步法，包括1)在一固定量的含有1wt％到5wt％過(guò)氧化氫的消毒水溶液中浸泡隱形眼鏡，并且2)加入一個(gè)本發(fā)明的藥片，然后3)在消毒水溶液中將隱形眼鏡貯存一段時(shí)間。本發(fā)明的目的是使每日消毒和清潔隱形眼鏡的麻煩任務(wù)便利并使其更安全地進(jìn)行。在本發(fā)明的上下文中隱形眼鏡的消毒和清潔是包括下述步驟的類型a)在一含有1wt％到5wt％的過(guò)氧化氫，特別是3wt％過(guò)氧化氫的水溶液中對(duì)隱形眼鏡消毒，和b)用一蛋白酶清潔隱形眼鏡以除去碎片和/或污漬，以及c)用一過(guò)氧化氫酶對(duì)消毒水溶液的過(guò)氧化氫中和。本發(fā)明的發(fā)明者們通過(guò)提供一種更安全方便的系統(tǒng)已經(jīng)解決了以前消毒和清潔系統(tǒng)中的一些問(wèn)題。一種更安全和方便的消毒和清潔系統(tǒng)意味著與以前相應(yīng)的利用上述相同原理的系統(tǒng)相比，至少具有下述優(yōu)點(diǎn)中的一個(gè)-降低或消除了不正確使用該系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)(即該系統(tǒng)使用更安全)；-為隱形眼鏡使用者方便了消毒和清潔的任務(wù)(即使用更容易)；-減少了由隱形眼鏡使用者進(jìn)行的步驟數(shù)(即進(jìn)行消毒和清潔任務(wù)需要作更少的工作和更短的時(shí)間)。本發(fā)明可被用于各種類型隱形眼鏡包括硬質(zhì)的、軟質(zhì)的、剛性的透氣性眼鏡和聚硅氧烷眼鏡等的消毒和清潔。本發(fā)明的基本原理是利用一種在清潔過(guò)程中由于例如pH的影響、溫度的影響或類似影響而在消毒水溶液中可被滅活的適宜的蛋白酶。在被完全滅活前，蛋白酶必需具有充足的時(shí)間和充足的酶活性來(lái)清潔隱形眼鏡。需清楚的是利用本發(fā)明的消毒和清潔原理用于相應(yīng)的包括分開(kāi)的消毒和清潔的消毒和清潔方法(即兩步法)是在本發(fā)明的范圍內(nèi)的。在第一方面，本發(fā)明涉及一種用于隱形眼鏡消毒和清潔的一步法，其包括步驟a)在一含有從1wt％到5wt％過(guò)氧化氫的眼睛不能接受的pH值下的消毒水溶液中對(duì)隱形眼鏡消毒，b)通過(guò)用一種在眼睛不能接受pH水平下一段時(shí)間內(nèi)可被滅活的蛋白酶處理隱形眼鏡來(lái)清潔隱形眼鏡，c)用一在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶對(duì)消毒水溶液中的過(guò)氧化氫中和，d)調(diào)節(jié)消毒水溶液中的pH至眼睛可接受的水平。在本發(fā)明的上下文中一個(gè)眼睛不能接受的pH水平意味著一個(gè)在從大約pH8.0到13.0范圍內(nèi)和在大約pH1.0到6.0范圍內(nèi)的pH。一個(gè)眼睛可接受的pH水平意味著一個(gè)在從大約pH6.0到8.0之間范圍內(nèi)的pH。本發(fā)明的上述方法可按照下面步驟順序的任何一種進(jìn)行i)a)-b)-c)-d)，或ii)a)-c)-b)-d)，或iii)a)-b)-d)-c)，或iv)a)-b)/c)-d)，其中步驟b)和步驟c)同時(shí)進(jìn)行。在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，消毒水溶液是一種傳統(tǒng)的含有大約3wt％過(guò)氧化氫的pH3.5的商品化消毒液(例如Allegan的Oxysept1)。至少在本發(fā)明的上下文中“一步”消毒和清潔意味著隱形眼鏡使用者的任務(wù)僅僅由一個(gè)連續(xù)的步驟組成，其可以在幾秒內(nèi)進(jìn)行并且在隱形眼鏡適合配戴前無(wú)需任何附加的步驟。聯(lián)合的每日消毒和清潔使得建議的每周清潔是多余的，因?yàn)樵陔[形眼鏡表面上堆積的碎片和/或污漬大大地減少。每日的消毒和清潔導(dǎo)致配戴的舒適度改善。根據(jù)本發(fā)明，所有的蛋白酶活性必須在一個(gè)有待確定的固定時(shí)間內(nèi)被不可逆地滅活。例如，如果該蛋白酶要在一非常短的時(shí)間內(nèi)被不可逆地滅活，蛋白酶的量必須相對(duì)大以保證在蛋白酶完全滅活前隱形眼鏡的清潔。與其相反，如果該蛋白酶要在一較長(zhǎng)的時(shí)間后被非常緩慢地滅活，則只需要有很少量的蛋白酶。對(duì)于蛋白酶的滅活時(shí)間可以從大約1到10分鐘至1、2、3和不超過(guò)4小時(shí)。每日清潔與每周清潔相比需要的酶量降低。為在所有蛋白酶活性通過(guò)pH滅活而被滅活前有效地清潔隱形眼鏡而需加到消毒水溶液中的活性蛋白酶的適宜量可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易地確定。所考慮的蛋白酶的量在從0.5ug到50ug的范圍中，優(yōu)選1ug到25ug，特別是2ug到10ug酶蛋白/ml。根據(jù)本發(fā)明所利用的蛋白酶可以是在一個(gè)眼睛不能接受的pH下的一種消毒液中一段時(shí)間內(nèi)(見(jiàn)上)可被不可逆滅活的任何中性、酸性或堿性蛋白酶。例如，如果蛋白酶是一種堿性(或中性)蛋白酶，消毒水溶液的pH應(yīng)為酸性以便不可逆地滅活蛋白酶?？梢詮陌ńz氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶的組中選擇適宜的蛋白酶。另外上面所列組的截?cái)嗟?、修飾的或變體蛋白酶也考慮是適宜的。優(yōu)選的絲氨酸蛋白酶的例子是胰蛋白酶、糜蛋白酶和嗜堿枯草桿菌蛋白酶。最優(yōu)選的是來(lái)自芽孢桿菌屬的堿性絲氨酸蛋白酶，如枯草桿菌蛋白酶A、枯草桿菌蛋白酶BPN′、枯草桿菌蛋白酶Carlsberg、枯草桿菌蛋白酶PB92、枯草桿菌蛋白酶309、枯草桿菌蛋白酶147、枯草桿菌蛋白酶168、枯草桿菌蛋白酶DY、aqualysin或thermitase、和其截?cái)囿w、修飾體及變體。半胱氨酸蛋白酶的例子包括木瓜蛋白酶和菠蘿蛋白酶。至于適宜的金屬蛋白酶組如為Neutrase和膠原酶。天冬氨酸蛋白酶的例子是如胃蛋白酶A、胃蛋白酶B、胃蛋白酶C、凝乳酶、組織蛋白酶B和腎素。通常選擇牛肝臟過(guò)氧化氫酶用于對(duì)隱形眼鏡消毒所用的過(guò)氧化氫溶液中和。然而，由于擔(dān)心一種慢病毒疾病(牛海綿狀腦病(BSE)，其已在歐洲牧牛人中鑒定出來(lái))可能會(huì)傳播給人，所以存在探索發(fā)現(xiàn)一種牛肝臟過(guò)氧化氫酶替代物的需要。傳播慢病毒病給人的風(fēng)險(xiǎn)可以通過(guò)使用微生物過(guò)氧化氫酶來(lái)避免，如可來(lái)自細(xì)菌、絲狀真菌或酵母的過(guò)氧化氫酶。與“標(biāo)準(zhǔn)的”牛肝臟過(guò)氧化氫酶相比，微生物過(guò)氧化氫酶的穩(wěn)定性如下面提到的微生物過(guò)氧化氫酶在酸性pH下較好。因而在酸性pH的隱形眼鏡消毒液中利用微生物過(guò)氧化氫酶進(jìn)行過(guò)氧化氫的中和是有利的。一些這樣的適宜微生物過(guò)氧化氫酶已被建議用于隱形眼鏡。來(lái)自絲狀真菌黑曲霉的過(guò)氧化氫酶甚至被證明具有比牛肝臟過(guò)氧化氫酶更好的性質(zhì)。黑曲霉產(chǎn)生兩種被稱為過(guò)氧化氫酶A(CatA)和過(guò)氧化氫酶R(CatR)的過(guò)氧化氫酶。CatR在需要中和濃過(guò)氧化氫溶液的應(yīng)用中是“標(biāo)準(zhǔn)的”牛肝臟過(guò)氧化氫酶效率的4倍。換言之，CatR在傳統(tǒng)的消毒液中(即3wt％H2O2，pH3.5)中和過(guò)氧化氫比標(biāo)準(zhǔn)的牛肝臟過(guò)氧化氫酶快得多。另外，CatR對(duì)于蛋白水解、極端pH、溫度、過(guò)氧化氫和由戊二醛、SDS等的滅活比牛肝臟過(guò)氧化氫酶更穩(wěn)定(見(jiàn)來(lái)自Genencor的WO93/17721)。另外，CatR在3wt％過(guò)氧化氫存在下從至少pH3.0和7.0的pH下是有基本活性的，而傳統(tǒng)的牛肝臟過(guò)氧化氫酶活性在pH7.0到pH3.0中急劇下降。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種在pH3.0到7.0優(yōu)選pH3.0到4.5有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶可以同一種在眼睛不能接受pH的消毒液中一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶一起有利地用于在隱形眼鏡所用的消毒水溶液中過(guò)氧化氫的中和。實(shí)施例1表明枯草桿菌蛋白酶A是這樣一種適宜的蛋白酶。在pH3.0到7.0優(yōu)選3.0到4.5下“一種有基本活性的過(guò)氧化氫酶”被定義為一種在所說(shuō)pH范圍內(nèi)(pH相關(guān)性最佳值定為100％)具有高于60％，較好70％，甚至高于80％如90％，并且在最好的情況下高達(dá)大約100％的相對(duì)酶活性。一種在眼睛不能接受的pH水平下于一段時(shí)間內(nèi)可被滅活的蛋白酶與一種微生物過(guò)氧化氫酶聯(lián)合用于隱形眼鏡消毒和清潔產(chǎn)生一種非常快的一步法和一個(gè)非常安全和方便的系統(tǒng)。另外，由于蛋白酶清除存在有細(xì)菌(將被過(guò)氧化氫殺滅)的污漬基質(zhì)，故所說(shuō)的聯(lián)合保證本發(fā)明的一步法使隱形眼鏡快速有效地消毒。因而，由于這個(gè)原因過(guò)氧化氫對(duì)細(xì)菌的可接近性非常好。因?yàn)槲⑸镞^(guò)氧化氫酶在一較寬的pH范圍內(nèi)是有活性的，所以中和可以立即發(fā)生，減少進(jìn)行整個(gè)消毒和清潔工作所需的時(shí)間。微生物過(guò)氧化氫酶可有利地為上面提到的過(guò)氧化氫酶中的任何一種，如黑曲霉過(guò)氧化氫酶，特別是CatR。微生物過(guò)氧化氫酶也可以是由NovoNordiskA/S在1990年公布的用于在隱形眼鏡所用的消毒水溶液中過(guò)氧化氫的中和的黑曲霉過(guò)氧化氫酶。目前據(jù)信本發(fā)明的最佳方式是通過(guò)聯(lián)合作為蛋白酶的絲氨酸蛋白酶枯草桿菌蛋白酶A(以CleanlensPro可獲自NovoNordisk)和作為微生物的在WO93/17721中描述的被稱為CatR的黑曲霉過(guò)氧化氫酶而獲得的。在這個(gè)特定的實(shí)施方案中蛋白酶在一個(gè)1.0到4.5范圍中的pH水平下于一段適宜的時(shí)間內(nèi)將被不可逆地滅活。能夠在消毒水溶液中調(diào)節(jié)pH的試劑可以是任何眼睛可接受的適宜試劑。例如pH調(diào)節(jié)劑可以是一種緩沖劑、一種酸或一種堿。pH調(diào)節(jié)的目的是保證隱形眼鏡可以安全地從消毒水溶液中直接放入眼睛中，沒(méi)有任何損害眼睛的危險(xiǎn)。一種適宜的緩沖劑可以從包括堿金屬鹽，如碳酸鉀或鈉鹽、乙酸鹽、硼酸鹽，磷酸鈉或鉀鹽、檸檬酸鹽和氫氧化物，以及弱酸如乙酸和硼酸的組中選擇。在第二方面，本發(fā)明涉及一種利用本發(fā)明方法之原理的藥片、膠囊或類似物。即使據(jù)信將蛋白酶、過(guò)氧化氫酶和pH調(diào)節(jié)劑引入消毒水溶液的最佳方法是以一種藥片或類似物的形式，但需要清楚其它實(shí)施方案也已被發(fā)明者們考慮，并應(yīng)該看作是被本發(fā)明的范圍所包括的。例如，可以將蛋白酶、過(guò)氧化氫酶和pH調(diào)節(jié)劑以液體和固體結(jié)合的形式加入到消毒水溶液中。為隱形眼鏡的一步消毒和清潔所構(gòu)建的一種多層藥片包括i)一種在眼睛不能接受pH水平下的消毒水溶液中于一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶，和ii)一在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶，iii)一種能夠調(diào)節(jié)消毒水溶液至眼睛可接受pH的試劑。上面描述了“眼睛不能接受的pH水平”和“眼睛可接受的pH水平”的定義。藥片可能具有任何適宜的實(shí)施方案。下面將作為實(shí)施例描述4個(gè)適宜的實(shí)施方案。下面還要描述在用于一步消毒和清潔時(shí)藥片的4個(gè)實(shí)施方案(即A、B、C和D)的作用。在第一個(gè)實(shí)施方案中，多層藥片A包括a)一個(gè)含有所說(shuō)的在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶的外層或包衣，和b)在所說(shuō)的外層內(nèi)的含有一種在眼睛不能接受pH水平下的消毒水溶液中于一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶的一層，和c)一種能夠調(diào)節(jié)消毒液至眼睛可接受pH的試劑。在第二個(gè)實(shí)施方案中，多層藥片B包括a)一個(gè)含有一種在眼睛不能接受pH水平下的消毒水溶液中于一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶的外層或包衣，和b)在所說(shuō)的外層內(nèi)的含有所說(shuō)的在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶的一層，和c)一種能夠調(diào)節(jié)消毒液至眼睛可接受pH的試劑。在第三個(gè)實(shí)施方案中，多層藥片C包括a)一個(gè)含有一種在眼睛不能接受pH水平下的消毒水溶液中于一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶的外層或包衣，和b)在所說(shuō)的外層內(nèi)的含有一種能夠調(diào)節(jié)消毒液至眼睛可接受pH的試劑的一層，和c)一個(gè)含有一種在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶的核心。在第四個(gè)實(shí)施方案中，多層藥片D包括a)一個(gè)含有一種在眼睛不能接受pH水平下的消毒水溶液中于一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶和一種在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶的外層或包衣，和b)一個(gè)含有一種能夠調(diào)節(jié)消毒水溶液至眼睛可接受pH的試劑的核心。蛋白酶和微生物過(guò)氧化氫酶可以是上面提到的蛋白酶和過(guò)氧化氫酶中的任何一種。微生物過(guò)氧化氫酶廣泛的pH活性范圍是有利的，因?yàn)檫@使得調(diào)節(jié)消毒水溶液至一精確的pH變得不那么關(guān)鍵，這又使過(guò)氧化氫酶層釋放的嚴(yán)格和適時(shí)地控制變得不那么重要。所說(shuō)的pH調(diào)節(jié)劑可以是任何適宜的試劑，如能夠在一消毒水溶液中調(diào)節(jié)pH至眼睛可接受水平的一種緩沖劑或一種酸或一種堿。可以通過(guò)一種屏障或一種膜將核心和多層藥片的各層分開(kāi)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所說(shuō)的屏障可以由一種水溶性的聚合物層優(yōu)選一水溶性薄膜組成。所說(shuō)的水溶性薄膜的例子包括在一種酸性介質(zhì)中可溶的聚合物，如二甲氨基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯的聚合物。另外，薄膜含有一種pH中性可溶聚合物。適宜的聚合物是例如可溶性纖維素醚如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥甲基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基乙烯醚和馬來(lái)酸酐的共聚物以及聚乙烯醇。在另一實(shí)施方案中，藥片含有一個(gè)微溶性核心和一個(gè)或兩個(gè)使活性成分分散或分配的外層?？稍谏厦嫠械目扇苄员∧ぞ酆衔镏屑尤脒m宜的多羥基醇增塑劑和水來(lái)控制擴(kuò)散速率。為了這個(gè)目的，優(yōu)選的增塑劑是1，2-丙二醇、聚乙二醇和檸檬酸酯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥片是一種首先釋放外層中的成分在一段時(shí)間后接著釋放第二層中的成分并在一段時(shí)間后以核心成分的釋放結(jié)束這種類型的控制釋放藥片。其中一層或兩層或核心的成分可以被緩慢地釋放。pH調(diào)節(jié)劑的釋放時(shí)間應(yīng)該足夠長(zhǎng)以使蛋白酶具有充分的時(shí)間來(lái)降解在隱性眼鏡表面的沉集物。由于過(guò)氧化氫酶在一個(gè)廣泛的pH范圍內(nèi)是有基本活性的，故過(guò)氧化氫酶的中和能力并不依賴于pH調(diào)節(jié)劑的作用。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在第二層中的成分和/或核心成分被延遲釋放到消毒水溶液中?？蓪⒉粐?yán)重降低活性成分活性的附加成分加入或摻入到藥片或膠囊中。實(shí)例為如泡騰劑、穩(wěn)定劑、螯合劑和/或螯合劑、著色劑、張力調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和類似的成分。另外，也可摻入通常被用于制造片劑的粘合劑、潤(rùn)滑劑、載體和其它賦性劑。當(dāng)酶以固體形式提供時(shí)，典型地使用泡騰劑。適宜的泡騰劑的實(shí)例包括與適宜的堿金屬鹽如碳酸鈉聯(lián)合使用的酒石酸或檸檬酸。由于本發(fā)明的藥片將在一種消毒水溶液中使用，它可以含有一種或多種適宜的螯合劑和/或多價(jià)螯合劑、張力調(diào)節(jié)劑和表面活性劑。適宜的張力調(diào)節(jié)劑包括鈉和鉀的氯化物、葡萄糖、鈣和鎂的氯化物。適宜的表面活性劑可以是陽(yáng)離子的、陰離子的、非離子的或者兩性的。優(yōu)選的表面活性劑為中性的或非離子的。特定的實(shí)例包括脂肪酸的聚乙二醇醚、C12-C18鏈烷的聚氧丙烯醚和乙二胺的聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物(即poloxamine)。優(yōu)選的螯合劑的實(shí)例包括乙二胺四乙酸(EDTA)和它的鹽(二鈉)和某些聚乙烯醇。本發(fā)明的藥片同一種含有1wt％到5wt％過(guò)氧化氫的消毒水溶液一起組成了隱性眼鏡的一步消毒和清潔系統(tǒng)。一種使用者方便的理想的消毒和清潔程序是以僅僅一個(gè)連續(xù)的使得隱性眼鏡在第二天早上不需要任何其它工作從貯存容器中直接可以戴的步驟來(lái)進(jìn)行的。根據(jù)本發(fā)明，隱性眼鏡使用者僅需要將隱性眼鏡放入一個(gè)含有過(guò)氧化氫的固定量的消毒水溶液中，并加入一片本發(fā)明的藥片。所說(shuō)的藥片執(zhí)行清潔和消毒任務(wù)并進(jìn)而以一種安全的方式中和過(guò)氧化氫。因而，本發(fā)明的一步系統(tǒng)減少了隱性眼鏡使用者在進(jìn)行消毒和清潔任務(wù)時(shí)要作的工作；因?yàn)橹恍枰M(jìn)行一個(gè)連續(xù)的步驟而使消毒和清潔任務(wù)便利；由于這個(gè)步驟可以在幾秒鐘內(nèi)連續(xù)地進(jìn)行而消除不正確使用消毒系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)(例如忘記在消毒和/或清潔之后于配戴前中和隱性眼鏡)。本發(fā)明的一步系統(tǒng)包括a)一種含有1wt％到5wt％過(guò)氧化氫的消毒水溶液，和b)一種藥片或膠囊，其含有i)一種在眼睛不能接受的pH下的消毒水溶液中于一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶，和ii)一種用于中和過(guò)氧化氫的在pH3.0到7.0之間有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶，和iii)一種能夠調(diào)節(jié)消毒水溶液的pH至一個(gè)眼睛可接受的pH水平的試劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，過(guò)氧化氫以3wt％存在于消毒水溶液中(pH3.5)。本發(fā)明的藥片或膠囊可以有利地用作本發(fā)明一步系統(tǒng)中的一個(gè)組分。下面粗略描述使用藥片A、B、C和D的隱性眼鏡一步消毒和清潔。利用藥片A的一步消毒和清潔將隱性眼鏡同多層藥片A一起浸沒(méi)于一種傳統(tǒng)的3wt％過(guò)氧化氫消毒液(pH3.5)中。最初過(guò)氧化氫消毒隱性眼鏡。微生物過(guò)氧化氫酶(包含在外層中)被釋放引起消毒水溶液中過(guò)氧化氫的中和。在一段時(shí)間后蛋白酶(包含在外層下的一層中)被釋放到消毒液中并清潔隱性眼鏡。在一段時(shí)間內(nèi)，蛋白酶被不可逆地滅活。最后緩沖劑(包含在藥片的核心)被釋放導(dǎo)致pH上升至一個(gè)眼睛可接受的pH。隱性眼鏡適于從消毒水溶液中直接配戴。利用藥片B的一步消毒和清潔將隱性眼鏡同多層藥片B一起浸沒(méi)于一種傳統(tǒng)的3wt％過(guò)氧化氫消毒液(pH3.5)中。最初過(guò)氧化氫消毒隱性眼鏡。蛋白酶(包含在外層中)被釋放到消毒液中并清潔隱性眼鏡。在一段時(shí)間內(nèi)，蛋白酶被不可逆地滅活。在一段時(shí)間后微生物過(guò)氧化氫酶(包含在外層下的一層中)被釋放導(dǎo)致消毒液中過(guò)氧化氫的中和。最后緩沖劑(包含在藥片的核心中)被釋放導(dǎo)致pH上升至一個(gè)眼睛可接受的水平。隱性眼鏡適于從消毒水溶液中直接配戴。利用藥片C的一步消毒和清潔將隱性眼鏡同多層藥片C一起浸沒(méi)于一種傳統(tǒng)的3wt％過(guò)氧化氫消毒液(pH3.5)中。最初過(guò)氧化氫消毒隱性眼鏡。蛋白酶(包含在外層中)被釋放到消毒液中并清潔隱性眼鏡。在一段時(shí)間內(nèi)，蛋白酶被不可逆地滅活。在一段時(shí)間后緩沖劑(包含在外層下的一層中)被釋放導(dǎo)致pH上升至一個(gè)眼睛可接受的水平。過(guò)氧化氫酶(包含在藥片的核心中)被釋放導(dǎo)致消毒水溶液中過(guò)氧化氫的中和。隱性眼鏡適于從消毒水溶液中直接配戴。利用藥片D的一步消毒和清潔將隱性眼鏡同多層藥片D一起浸沒(méi)于一種傳統(tǒng)的3wt％過(guò)氧化氫消毒液(pH3.5)中。最初過(guò)氧化氫消毒隱性眼鏡。蛋白酶和微生物過(guò)氧化氫酶(包含在外層中)被釋放到消毒液中。由蛋白酶清潔隱性眼鏡而由過(guò)氧化氫酶中和過(guò)氧化氫。在一段時(shí)間內(nèi)，蛋白酶被不可逆地滅活。在一段時(shí)間后緩沖劑(包含在藥片的核心中)被釋放導(dǎo)致pH上升至一個(gè)眼睛可接受的水平。隱性眼鏡適于從消毒水溶液中直接配戴。上述一步消毒和清潔的實(shí)例證明聯(lián)合一種蛋白酶和一種微生物過(guò)氧化氫酶的有利用處。由于微生物過(guò)氧化氫酶(與牛肝臟過(guò)氧化氫酶相反)在pH3.5下是有活力的，因而過(guò)氧化氫酶可以在蛋白酶清潔隱性眼鏡的同時(shí)中和過(guò)氧化氫。最后，本發(fā)明涉及一種用于隱性眼鏡消毒和清潔的一步法，包括步驟1)在一含有1wt％到5wt％優(yōu)選3wt％過(guò)氧化氫的固定量的消毒水溶液中浸泡隱性眼鏡，并2)加入一片本發(fā)明的藥片，3)在消毒水溶液中將隱性眼鏡貯存一段時(shí)間。消毒水溶液必須構(gòu)成一個(gè)通常在1ml到10ml之間特別是大約5ml的固定的量。在步驟3)中所需的貯存時(shí)間依賴于其組成。大體上，制備藥片以便隱性眼鏡必須被貯存10分鐘到12小時(shí)，優(yōu)選15分鐘到4小時(shí)，特別是20分鐘到2小時(shí)。材料和方法枯草桿菌蛋白酶A(以CleanlensPro可獲自NovoNordisk)。蛋白水解活性可以用變性的血紅蛋白作為底物確定蛋白水解活性。在用于確定蛋白水解活性的Anson-血紅蛋白方法中，變性的血紅蛋白被消化，而用三氯乙酸(TCA)沉淀未被消化的血紅蛋白。用同酪氨酸和色氨酸產(chǎn)生藍(lán)色的酚試劑確定TCA可溶性產(chǎn)物的量。一個(gè)Anson單位(AU)被定義為這樣的酶量，其在標(biāo)準(zhǔn)條件下(即25℃、pH7.5、反應(yīng)時(shí)間10分鐘)以一個(gè)初始速率消化血紅蛋白使每分鐘釋放同酚試劑產(chǎn)生與1毫當(dāng)量酪氨酸相同顏色的量的TCA可溶性產(chǎn)物。可向NovoNordiskA/S(丹麥)索求更詳細(xì)描述該分析方法的文件AF4/5，此處將其并入本文作為參考。實(shí)施例1有/無(wú)3wt％過(guò)氧化氫時(shí)枯草桿菌蛋白酶A的穩(wěn)定性枯草桿菌蛋白酶A(以CleanlensPro可獲自NovoNordisk)的pH穩(wěn)定性是通過(guò)讓一酶溶液(0.0003AU/ml)在25℃和不同pH值(從pH2到7)下持續(xù)0到240分鐘，并在之前和之后檢測(cè)蛋白水解活性。在下面的表1和表2中列出了以相對(duì)酶活性表示的測(cè)試結(jié)果。對(duì)于每個(gè)pH將0時(shí)間的活性設(shè)為100％。表1無(wú)H2O2存在下枯草桿菌蛋白酶A的pH穩(wěn)定性</tables>n.d.未確定表2在3％H2O2存在下枯草桿菌蛋白酶A的pH穩(wěn)定性</tables>n.d.未確定如可從表1中看到的，枯草桿菌蛋白酶A在缺少H2O2于pH7下是穩(wěn)定的。表2表明枯草桿菌蛋白酶A在pH低于7以下是很不穩(wěn)定的。權(quán)利要求1.一種用于隱性眼鏡消毒和清潔的一步法，其包括以下步驟a)在一含有從1wt％到5wt％過(guò)氧化氫的眼睛不能接受的pH值下的消毒水溶液中將隱形眼鏡消毒，b)通過(guò)用一種在眼睛不能接受pH水平下一段時(shí)間內(nèi)可被滅活的蛋白酶處理隱形眼鏡來(lái)清潔隱形眼鏡，c)用一在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶對(duì)消毒水溶液中的過(guò)氧化氫中和，d)調(diào)節(jié)消毒水溶液中的pH至眼睛可接受的水平。2.根據(jù)權(quán)利要求1的一步法，其依照a)-b)-c)-d)的步驟順序。3.根據(jù)權(quán)利要求1的一步法，其依照a)-c)-b)-d)的步驟順序。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的一步法，其中步驟b)和步驟c)同時(shí)進(jìn)行。5.根據(jù)權(quán)利要求1的一步法，其依照a)-b)-d)-c)的步驟順序。6.根據(jù)權(quán)利要求1的一步法，其中消毒水溶液含有大約3wt％過(guò)氧化氫，pH大約為3.0到4.5，特別是大約pH3.5。7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任何一項(xiàng)的一步法，其中用一種選自酸性天門(mén)冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、絲氨酸蛋白酶或金屬蛋白酶的蛋白酶清潔隱性眼鏡。8.根據(jù)權(quán)利要求7的一步法，其中蛋白酶是一種天門(mén)冬氨酸蛋白酶，如胃蛋白酶A、B或C或組織蛋白酶D。9.根據(jù)權(quán)利要求7的一步法，其中蛋白酶是一種半胱氨酸蛋白酶，如木瓜蛋白酶。10.根據(jù)權(quán)利要求7的一步法，其中蛋白酶是一種金屬蛋白酶，如Neutrase。11.根據(jù)權(quán)利要求6的一步法，其中蛋白酶是一種絲氨酸蛋白酶，優(yōu)選為枯草桿菌蛋白酶類型，包括嗜堿枯草桿菌蛋白酶，特別是枯草桿菌蛋白酶A。12.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任何一項(xiàng)的一步法，其中蛋白酶在一pH水平為1.0到4.5之間，特別是3.5時(shí)被滅活。13.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任何一項(xiàng)的一步法，其中微生物過(guò)氧化氫酶來(lái)自一種細(xì)菌、一種絲狀真菌或一種酵母。14.根據(jù)權(quán)利要求13的一步法，其中微生物過(guò)氧化氫酶可來(lái)自曲霉屬，特別是黑曲霉。15.根據(jù)權(quán)利要求14的一步法，其中過(guò)氧化氫酶是CatA或CatR。16.一種用于消毒和清潔隱性眼鏡的藥片或膠囊，其中藥片是一種多層藥片，含有i)一種在眼睛不能接受pH水平下的消毒水溶液中于一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶，和ii)一在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶，iii)一種能夠調(diào)節(jié)消毒水溶液至眼睛可接受pH的試劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥片，其中多層藥片包括a)一個(gè)含有所說(shuō)的微生物過(guò)氧化氫酶的外層或包衣，和b)在所說(shuō)的外層內(nèi)含有所說(shuō)的蛋白酶的一層，以及c)一個(gè)含有所說(shuō)的pH調(diào)節(jié)劑的核心。18.根據(jù)權(quán)利要求16的藥片，其中多層藥片包括a)一個(gè)含有所說(shuō)的蛋白酶的外層或包衣，和b)在所說(shuō)的外層內(nèi)的含有所說(shuō)的微生物過(guò)氧化氫酶的一層，以及c)一個(gè)含有所說(shuō)的pH調(diào)節(jié)劑的核心。19.根據(jù)權(quán)利要求16的藥片，其中多層藥片包括a)一個(gè)含有所說(shuō)的蛋白酶和所說(shuō)的微生物過(guò)氧化氫酶的外層或包衣，和b)一個(gè)含有所說(shuō)的pH調(diào)節(jié)劑的核心。20.根據(jù)權(quán)利要求16到19中任何一個(gè)的藥片，其中蛋白酶是一個(gè)根據(jù)權(quán)利要求7到11中任何一項(xiàng)的蛋白酶。21.根據(jù)權(quán)利要求17到21中任何一項(xiàng)的藥片，其中過(guò)氧化氫酶是一個(gè)根據(jù)權(quán)利要求13到15中任何一項(xiàng)的微生物過(guò)氧化氫酶。22.根據(jù)權(quán)利要求16到21中任何一項(xiàng)的藥片，其中pH調(diào)節(jié)劑是一種緩沖劑或一種酸或一種堿。23.根據(jù)權(quán)利要求16到22中任何一項(xiàng)的藥片，其中所說(shuō)的藥片或膠囊的層中至少一個(gè)是由一種屏障或一種膜分隔的。24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥片，其中所說(shuō)的屏障是一種水溶性聚合物層，優(yōu)選一種水溶液薄膜。25.根據(jù)權(quán)利要求24的藥片，其中所說(shuō)的可溶性聚合物層含有選自二甲氨基甲基丙烯酸酯的聚合物、可溶性纖維素醚如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥甲基乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基乙烯醚和馬來(lái)酸酐的共聚物以及聚乙烯醇的化合物。26.根據(jù)權(quán)利要求16到25中任何一項(xiàng)的藥片，其含有一種增塑劑，如多羥基醇，優(yōu)選1，2-丙二醇、聚乙二醇和檸檬酸酯。27.根據(jù)權(quán)利要求16到26中任何一項(xiàng)的藥片，其具有一個(gè)微溶性核心。28.根據(jù)權(quán)利要求16到27中任何一項(xiàng)的藥片，其為一種控制釋放的藥片或膠囊。29.根據(jù)權(quán)利要求16到28中任何一項(xiàng)的藥片，其屬于控制釋放的類型，其中-首先釋放外層的成分，然后-其次在一段時(shí)間后釋放第二層的所說(shuō)的成分，然后-最后在一段時(shí)間后釋放核心成分。30.根據(jù)權(quán)利要求29的藥片，其中所述pH調(diào)節(jié)劑被緩慢釋放。31.根據(jù)權(quán)利要求16-30中任何一項(xiàng)的藥片，其中第二層和/或核心的內(nèi)含物被緩慢釋放。32.一種用消毒水溶液中的過(guò)氧化氫消毒、用蛋白酶去除表面污物和/或碎片并用過(guò)氧化氫酶中和過(guò)氧化氫溶液的用于隱形眼鏡消毒和清潔的一步系統(tǒng)，包括a)一種含有1wt％到5wt％過(guò)氧化氫的消毒水溶液，和b)一種藥片或膠囊，其含有i)一種在眼睛不能接受的pH水平下的消毒水溶液中于一段時(shí)間內(nèi)可被不可逆滅活的蛋白酶，和ii)一種在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶，iii)一種能夠調(diào)節(jié)消毒水溶液至眼睛可接受pH的試劑。33.根據(jù)權(quán)利要求32的一步系統(tǒng)，其中消毒水溶液中過(guò)氧化氫的量為1wt％到5wt％，特別是約3wt％，pH值為3.0到4.5，特別是約pH3.5。34.根據(jù)權(quán)利要求32或33的一步系統(tǒng)，其中藥片和膠囊是根據(jù)權(quán)利要求16-31任一項(xiàng)的藥片或膠囊。35.根據(jù)權(quán)利要求32-34任一項(xiàng)的一步系統(tǒng)，其中蛋白酶是根據(jù)權(quán)利要求7-11任一項(xiàng)的蛋白酶。36.根據(jù)權(quán)利要求32-35任一項(xiàng)的一步系統(tǒng)，其中微生物過(guò)氧化氫酶是根據(jù)權(quán)利要求13-15任一項(xiàng)的過(guò)氧化氫酶。37.根據(jù)權(quán)利要求32-36任一項(xiàng)的一步系統(tǒng)，其中pH調(diào)節(jié)劑是一種緩沖劑，或酸或堿。38.根據(jù)權(quán)利要求37的一步系統(tǒng)，其中pH調(diào)節(jié)劑是能夠調(diào)節(jié)消毒水溶液的pH至酶可被不可逆滅活的pH值的緩沖劑。39.根據(jù)權(quán)利要求38的一步系統(tǒng)，其中緩沖劑調(diào)節(jié)消毒水溶液的pH至眼睛可接受的pH。40.根據(jù)權(quán)利要求38或39的一步系統(tǒng)，其中緩沖劑選自堿金屬鹽如碳酸、醋酸、硼酸的鉀鹽或鈉鹽，磷酸、檸檬酸鉀鹽和鈉鹽，氫氧化鉀和氫氧化鈉，及弱酸如乙酸和硼酸。41.一種用于隱形眼鏡消毒和清潔的一步法，包括以下步驟1)在固定量的含有1wt％到5wt％過(guò)氧化氫的消毒水溶液中浸泡隱形眼鏡，并2)加入一個(gè)根據(jù)權(quán)利要求16-31任一項(xiàng)的藥片，及3)在消毒水溶液中將隱形眼鏡貯存一段時(shí)間。42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中消毒水溶液含有約3％的過(guò)氧化氫，pH在3.0至4.5，特別是約pH3.5。43.根據(jù)權(quán)利要求41或42的一方法，其中含過(guò)氧人氫的消毒水溶液的固定量為1ml到10ml，特別是約5ml。44.根據(jù)權(quán)利要求41-35任一項(xiàng)的方法，其中隱形眼鏡在消毒水溶液中貯存5分鐘到12小時(shí)，優(yōu)選10分鐘到2小時(shí)，特別是20分鐘到1小時(shí)。全文摘要本發(fā)明涉及一種利用過(guò)氧化氫作為消毒劑和一種蛋白酶作為清潔劑的這種類型的隱形眼鏡消毒和清潔的一步法,其包括下述步驟:a)在一含有從1wt%到5wt%過(guò)氧化氫的眼睛不能接受的pH值下的消毒水溶液中對(duì)隱形眼鏡消毒,b)通過(guò)用一種在眼睛不能接受pH水平下一段時(shí)間內(nèi)可被滅活的蛋白酶處理隱形眼鏡來(lái)清潔隱形眼鏡,c)用一在pH3.0到7.0有基本活性的微生物過(guò)氧化氫酶對(duì)消毒水溶液中過(guò)氧化氫中和,d)調(diào)節(jié)消毒水溶液中的pH至眼睛可接受的pH水平。而且,本發(fā)明涉及一種適于一步消毒和清潔的藥片或膠囊、一個(gè)一步消毒和清潔系統(tǒng)以及進(jìn)而一個(gè)用于隱性眼鏡消毒和清潔的一步法。文檔編號(hào)A61L12/12GK1197397SQ96197197公開(kāi)日1998年10月28日申請(qǐng)日期1996年9月24日優(yōu)先權(quán)日1995年9月25日發(fā)明者T·L·斯雷森,F·M·查里斯坦森申請(qǐng)人:諾沃娜第克公司