專利名稱：成型物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到含明苦味生理活性成分、又能掩蓋或隱藏如口腔中遺留的苦味之類的不愉快感的一種成形物；這種成形物的制作方法和掩蓋(改善)生理活性成分的苦味的一種方法。
用于藥物制劑和藥物中的活性成分，有很多口服時(shí)伴隨著諸如酸味、苦味、辛辣味之類的不愉快感。為了減輕這些不愉快感，日本專利申請(qǐng)公開第56416/1990(JP-A-2-56416)號(hào)中提出了一種顆粒劑，它應(yīng)用阿斯巴甜來掩蓋解熱鎮(zhèn)痛劑撲熱息痛或其它成分的苦味。該文獻(xiàn)中還提到用乳糖和甘露醇作附加劑。
日本專利申請(qǐng)公開第295425/1992(JP-A-4-295425)號(hào)中提出了一種含有維生素C的硬顆粒，其中加入了阿斯巴甜之類的甜味劑和淀粉之類的粘合劑(膠)。該硬顆粒特征在于即使在維生素C含量很高時(shí)，它也能減輕或掩蓋維生素C強(qiáng)烈的酸味。
與具有相對(duì)大體積的成形物如片劑或錠劑相反，這些顆粒劑易于吞服，從而很容易給藥。因此，只要活性成分的苦味被暫時(shí)矯正，它們就可以服用起來無任何不愉快感或不安。然而，對(duì)體積相對(duì)較大的成形物，應(yīng)用于口腔的特殊片劑，如咀嚼制劑、錠劑和其他制劑需要在口腔中長(zhǎng)時(shí)間停留以使之逐漸溶解，隨著片劑的溶解，片中活性成分的苦味一直存在。因此，這些片劑的味道就不能用阿斯巴甜來掩蓋或改善。另外，阿斯巴甜本身具有特殊的混合味道，澀味和辛辣味及苦味，而上述顆粒劑很難掩蓋或改善阿斯巴甜的這些味道。
日本專利申請(qǐng)公開第19475/1985(JP-A-60-19475)號(hào)又提出一種食品甜味劑組合物，它包括一種象阿斯巴甜一樣的二肽甜味劑和維生素C，用以掩蓋在攝取甜味劑后殘留的特殊甜味。該文獻(xiàn)記述在這一組合物中可以合用諸如果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖和麥芽糖之類的糖。然而，由此文獻(xiàn)雖然可知維生素C的酸味可以改善阿斯巴甜的特殊甜味，卻未提供掩蓋生理活性成分金屬鹽(如維生素的堿土金屬鹽)特殊苦味的方法。
因此，本發(fā)明的目的之一就是提供一種即使象口腔用體積相對(duì)較大片劑時(shí)也能切實(shí)有效地掩蓋生理活性成分金屬鹽苦味的成形物及這種成形物的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種組成簡(jiǎn)單，又能長(zhǎng)時(shí)間掩蓋生理活性成分金屬鹽苦味的成形物及其生產(chǎn)方法。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種不但可以使生理活性成分金屬的苦味降至最低，而且也可以使阿斯巴甜那種特殊的不愉快的味道降至最低的成形物及其生產(chǎn)方法。
此外，本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種可長(zhǎng)時(shí)間掩蓋或改善生理活性成分金屬鹽苦味的方法。
為了完成上述內(nèi)容，本發(fā)明的發(fā)明者進(jìn)行了充分的調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)阿期巴甜和一種水溶性糖的選擇性結(jié)合可以顯著減輕生理活性成分金屬鹽的苦味。本發(fā)明就是基于這一發(fā)現(xiàn)完成的。
因此，本發(fā)明涉及一種成形物，這種成形物含有一種苦味生理活性成分金屬鹽、阿斯巴甜和一種水溶性糖。
生理活性成分金屬鹽可包括各種成分，如生理活性成分的堿金屬鹽、生理活性成分的堿土金屬鹽(如鈣鹽之類)。而生理活性分可以是維生素或其它成分。例如，生理活性成分金屬鹽可以是一種水溶性維生素的堿土金屬鹽(如抗壞血酸鈣、泛酸鈣等)。該成形物中還可以另外再加入一種象游離維生素一樣的生理活性成分。
水溶性糖類(多糖)可以是糖類(例如精制糖、蔗糖、果糖木質(zhì)糖(fructoligosaccharde)、帕拉糖(palatinose)、淀粉糖(如葡萄糖、麥芽糖、氫化麥芽糖、糖漿粉、淀粉漿、異構(gòu)糖(果糖))、乳糖類(如乳糖、異構(gòu)化乳糖(lactulose)、還原乳糖(lactitd等等)、蜜糖、糖醇(如D-山梨醇、D-甘露醇、麥芽糖醇(maltitol)和木糖醇等。當(dāng)蔗糖甜度定義為1時(shí)，該水溶性糖的甜度應(yīng)不小于0.2(大約0.2-2.5)，如典型的麥芽糖。
另外，該成形物應(yīng)是一種象咀嚼制劑一樣的壓縮成形的制劑。各種組分(成分)的比例可以在一個(gè)很寬的范圍內(nèi)進(jìn)行選擇。例如，該成形物可含0.1-100份重量的阿斯巴甜、不少于10份重量(大約10-2000份重量)的水溶性糖和100份重量的生理活性成分金屬鹽。水溶性糖的重量可以是阿斯巴甜重量的大約20-1000倍。
例如，該成形物包括(1)維生素金屬鹽是一種水溶性維生素的堿土金屬鹽的成形物。它含有100份重量的維生素堿土金屬鹽、0.1-50份重量的阿斯巴甜及25-800份重量的甜度不小于0.2的糖。該成形物還包括，例如，(2)含有一種由維生素堿土金屬鹽及游離維生素組成的維生素成分、阿斯巴甜和水溶性糖的成形物。如(3)所含水溶性糖的甜度在1.2至2.0之間的成形物。它含10-1000份重量的游離維生素、1-10份重量的阿斯巴甜、25-2000份重量的水溶性糖和100份重量的維生素堿土金屬鹽。
當(dāng)游離維生素呈酸性時(shí)，該成形物應(yīng)將游離維生素和阿斯巴甜分成兩組然后成形，以減少或避免二者直接接觸。舉例說明，它可以是這樣一種成形物，其中酸性游離維生素和阿斯巴甜中至少有一種成分是混合于含有載體的顆粒中的；也可以是酸性游離維生素和阿斯巴甜分別含于不同顆粒中的成形物，以及其他類型的成形物。
將具苦味的生理活性成分金屬鹽、阿斯巴甜和一種水溶性糖的混合物模制成形即可生產(chǎn)出本發(fā)明中的成形物。另外，根據(jù)本發(fā)明中的矯味方法，加入阿斯巴甜和一種水溶性糖即可掩蓋或改善生理活性物質(zhì)金屬鹽的苦味。
需要說明的是，本說明書中將苦味、澀味、辛辣味等統(tǒng)稱為“苦味”。
本發(fā)明中的成形物和矯味方法適用于包括藥理活性成分在內(nèi)的、帶有苦味的各種生理活性成分金屬鹽，尤其是一般處方很難減輕或掩蓋的苦味成分。
具苦味的生理活性成分金屬鹽包括可與金屬成鹽并帶有苦味的各種生理活性成分。對(duì)于與金屬成鹽的生理活性成分沒有特殊限制，這種成分的例子有維生素類(如抗壞血酸、泛酸、葉酸等)、苯磺嘧啶、葉綠酸銅、蔗糖硫酸酯、可溶性焦磷酸鹽等等。較理想的生理活性成分包括維生素，尤其是象抗壞血酸和泛酸等水溶性維生素。
金屬鹽包括堿金屬鹽，如鋰鹽、鉀鹽和鈉鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽、鍶鹽和鋇鹽；元素周期表中的3B族金屬鹽，如鋁鹽；元素周期表中第8族金屬鹽，如鐵鹽等等。其中的堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)有特殊的苦味。尤其是上述堿土金屬鹽中的鈣鹽，它具有極強(qiáng)烈的苦味(palates)。本發(fā)明在掩蓋這類具有特殊苦味的成分上具有優(yōu)勢(shì)。
生理活性成分的金屬鹽可以是水溶性維生素的金屬鹽，如抗壞血酸(L-抗壞血酸、D-抗壞血酸等)的堿金屬鹽(如鉀鹽、鈉鹽等)或堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽)、泛酸(L-泛酸、D-泛酸等)的堿金屬鹽(如鉀鹽、鈉鹽等)或堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽)、磷酸核黃素鈉、雙氯苯磺酸鈉(diclofenal sodium)、苯磺嘧啶鈉(glymidinesodium)、葉綠酸銅鈉、對(duì)氨基水楊酸鈣鹽、硫酸鎂、蔗糖硫酸酯鋁鹽、可溶性焦磷酸鐵、碘坡酸鈉、色甘酸鈉、甲磺酸粘菌素鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢羥唑鈉、頭孢噻吩鈉、頭孢哌酮鈉、丙基戊酸鈉、抗生素鈉等等。這些具苦味的生理活性成分金屬鹽可以單用或合用。
較理想的生理活性成分金屬鹽包括維生素堿土金屬鹽中的水溶性維生素堿土金屬鹽，尤其是其鈣鹽。在這些維生素堿土金屬鹽中，維生素鈣鹽，如抗壞血酸鈣、泛酸鈣等除具有苦味外還有澀味和辛辣味，這些味感很難掩蓋或消除。這些維生素金屬鹽可以單用或合用。
本發(fā)明中的成形物產(chǎn)品中的金屬成分含量可以通過加入與生理活性成分金屬鹽相應(yīng)的游離的生理活性成分來調(diào)節(jié)或控制，以避免金屬成分的過度攝取或注入。舉例說明，當(dāng)應(yīng)用一種維生素的堿土金屬鹽(如鈣鹽等)時(shí)，可以在堿土金屬鹽中加入相應(yīng)的游離維生素，以調(diào)節(jié)堿土金屬的含量。在這種情況下，終的成形物能切實(shí)有效地緩解游離維生素強(qiáng)烈的酸味。游離生理活性成分(如游離維生素)和生理活性成分金屬鹽(如維生素堿土金屬鹽)的相對(duì)比例應(yīng)按照最終的應(yīng)用需要、模制物的大小和其他因素進(jìn)行選擇。比如，相對(duì)于100分重量的生理活性成分金屬鹽，加大約10-1000份重量的生理活性成分，加25-700份重量的較理想，加50-500份重量的更理想。
生理活性成分金屬鹽可與其他任何具苦味活性成分(如生理活性成分、藥理活性成分、原料藥等)一同應(yīng)用。對(duì)于這種額外的活性成分的種類無特殊限制。
其它的具有不愉快味感的生理或藥理活性成分，有維生素類如煙酸、煙酰胺、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸、L-泛酸、D-泛酸、硫胺、呋喃硫胺；這些維生素的鹽(如氯化物、硝酸鹽、硫酸鹽等)及其類似物；鎮(zhèn)痛藥如安替比林、非那西丁、無水咖啡因等；解熱鎮(zhèn)痛藥如水楊酸膽堿；鎮(zhèn)痛祛痰藥如N-環(huán)己基-N-甲基-(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)-胺鹽酸鹽、3-(N-甲哌啶烯基)-2，2-二噻吩甲烷檸檬酸鹽、美沙芬氫溴酸鹽、喘速寧鹽酸鹽等；鎮(zhèn)靜劑如苯巴比妥；解痙藥如天仙子堿-N-溴丁烷、N-甲基東茛菪堿甲基硫酸鹽、夫洛丙酮等；強(qiáng)心藥如地高辛；抗組胺藥如酒石酸異丁嗪，撲爾敏、鹽酸環(huán)他啶等；治療糖尿病藥物如甲糖寧、苯磺丁唑、乙酰苯磺環(huán)乙脲、氯磺丙脲等等；治療肝臟疾病的藥物如溴化丙胺太林、助消化藥如胰消化酶、膽汁成分、胃酸焦去氧膽酸等；降壓藥(抗高血壓藥)如肼酞嗪鹽酸鹽、利血平、多噻嗪等；激素類藥物如地塞米松和倍他米松；抗生素如二苯乙烯二胺二青霉素-G、氨芐青霉素、頭孢力新、鹽酸四環(huán)素、鹽強(qiáng)力霉素、氯霉素等等；磺胺類藥物如新諾明、磺胺異噁唑等；其他活性成分包括心理疾病藥物如雙羥萘酸羥嗪、抗癲癇藥如撲癲酮、眼張力抑制劑如異山梨醇、提供氨基酸的營(yíng)養(yǎng)劑如鹽酸賴氨酸、小腸功能紊亂治療藥如滅吐靈等等。
作為額外活性成分的生藥包括蘆苓、“engosaku”(延胡索)、rose fruct(大薊)、“ougi”(黃芪根)、“ousei”(黃精)、遠(yuǎn)志根、guarana、“Kukoshi”(枸杞子)、地黃、“touki”(當(dāng)歸)、Chinesegutta percha、人參、苦杏甙、黃芩、黃柏皮、黃連根莖、Zedoary、cascara sagrada、“Kasukaariranoki”(苦香樹)、Japanesevalerian(闊葉纈草)、“Karoukon”(栝樓)、桔梗、未成熟的桔子、杏仁或日本杏仁、“Kihada”(黃蘗)、“kuko”(Lycium Zhombifolium)、槐根、“ketsumeishi”(決明子)、morning glory seed、龍膽、日本老鸛草、莎草根莖、厚樸皮、東方糞石(bezoar bovis)、牛膝根、“go shuyu”(吳茱萸)、Shisandra fruit、Colombo、CondurangoBark、紫胡根、“Sanshishi”(子)、Saffron、“Sanzukon”(越南槐根)、地黃根、紫草根、Peony root、“shajin”(日本三葉沙參)、車前草或車前子、麝香、black cohsh root或升麻根莖、綠柑桔皮、Japanese sweetflag、“senkyuu”(蛇床根莖)、“senkotsu”(萍蓬草根莖)、矢車菊、“senburi”(日本獐牙菜)、“senbou”(仙茅根莖)、蟾蜍毒或蟾蜍餅、番鴻葉、茅蒼術(shù)根莖、桑樹皮、“daiou”(大黃)、“chikusetsuninnjin”(Panaeis japonici rhizoma)、知母、Chiretta、早生溫州蜜柑皮、干燥的苦桔子皮、“tounin”(桃仁)、ipecac或ipecacuanha、日本苦木(苦樹)、“byakushaku”(芍藥根)、蒼術(shù)根莖、belladonna root、American Worm Seed oil、bitter cardamon(cardamom)、熊膽、“yomogi”(魁蒿)、“nigayomogi”(苦艾)、bitter tincture、“jishuyu”、hop、“homika”(nuxvomia)、“boui”(青藤莖及根莖)、麻黃、akebia stem、風(fēng)毛菊根(閉鞘姜根)、“ryuutan”(本氏龍膽根)、“rindou”(本氏龍膽)、SaintIgnatius beans、“rengyou”(連翹果)、歐茛菪提取物等等。
具有苦味的活性成分的實(shí)例有(1)巴比妥酸類化合物，如二烯丙巴比妥、環(huán)巴比妥、巴比妥、苯巴比妥和撲癲酮；(2)吡唑啉酮類化合物，如氨基比林、安替比林和Sulpyrine；(3)吡拉比妥類化合物如吡拉比妥；(4)吩噻嗪類化合物，如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪；(5)氨基苯甲酸銨酯類，如鹽酸地卡因和鹽酸普魯卡因；(6)二甲苯胺類化合物如鹽酸利多卡因；(7)狄布卡因類化合物如鹽酸狄布卡因；(8)麥酚生類化合物如麥酚生；(9)阿托品類化合物如硫酸阿托品；(10)罌粟堿類化合物如鹽酸罌粟堿；(11)氯苯那敏類化合物如馬來酸氯苯那敏；(12)苯海拉明類化合物如鹽酸苯海拉明和暈海寧；(13)黃嘌呤類化合物如氨茶堿、咖啡因、茶堿、羥丙茶堿、羥乙茶堿(oxyethyltheophylline)、咖啡因和苯甲酸鈉、利尿素鈣及其他；(14)洋地黃甙類化合物如洋地黃甙、洋地黃毒甙、地高辛；(15)緩脈靈類化合物如緩脈靈；(16)肼苯噠嗪類化合物如鹽酸肼苯噠嗪；(17)蘆丁類化合物如蘆??；(18)苯腎上腺素類化合物如鹽酸苯腎上腺素；(19)雙嗎啉胺類化合物雙嗎啉胺；(20)麻黃堿類化合物如dl-鹽酸甲基麻黃堿；(21)那可汀類化合物如鹽酸那可??；(22)膽酸類化合物如烏索脫氧膽酸、脫氫膽酸等；(23)硫氧嘧啶類化合物如甲基硫氧嘧啶和丙基硫氧嘧啶；(24)煙酸類化合物如煙酸和煙酰胺；(25)磺胺類化合物如磺胺苯吡唑、磺胺甲噻二唑磺胺甲基異噁唑、磺胺異噁唑、磺胺甲氧嗪或磺胺甲氧嘧啶(sulfamethoxypyrimidine)等；(26)奎寧類如鹽酸奎寧、硫酸奎寧、乙酸奎寧，(27)其它藥理活性化合物如溴戊酰脲(bromvalerylurea)、水合氯醛、撲熱息痛、鹽酸阿米替林、氨基苯甲酸乙酯、G-毒毛旋花子甙、硫酸奎尼丁、乙酰唑胺、螺內(nèi)酯、氫化噻嗪(hydrothiazide)、硫酸胍乙啶、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸小蘗堿、地塞米松、鹽酸吡哆醇、氨芐青霉素、硫酸卡那霉素、紅霉素、乙酰螺旋霉素、螺旋霉素、氯霉素、四環(huán)素、乙硫異煙胺、鹽酸吐根堿、磷酸氯喹、山道年、枸櫞酸乙胺嗪、鹽酸可卡因、dl-薄荷醇、l-薄荷醇等等。
本發(fā)明的特色在于聯(lián)合應(yīng)用了阿斯巴甜和一種水溶性糖(多糖)來改善或掩蓋生理活性成分的金屬鹽的苦味。水溶性糖可以是蔗糖類，如精制糖、蔗糖、果糖木質(zhì)糖、帕拉糖等；淀粉糖類，如葡萄糖、麥芽糖、氫化麥芽糖、糖漿粉、淀粉漿、異構(gòu)糖(果糖)等；乳糖類，如乳糖、異構(gòu)乳糖(lactulose)、還原乳糖(lactitol)等；蜜糖類；糖醇類，如D-山梨醇、D-甘露醇、麥芽糖醇、木糖醇等。這些水溶性糖可單用或合用。
用于本發(fā)明中較為理想的水溶性糖品種包括蔗糖類如蔗糖；淀粉糖類，如葡萄糖、麥芽糖、氫化麥芽糖、果糖等；乳糖；糖醇類，如D-山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇等。其中麥芽糖、氫化麥芽糖、乳糖、D-山梨醇和麥芽糖醇，特別是氫化麥芽糖應(yīng)用效果較好。這種氫化麥芽糖包括氫化麥芽糖淀粉漿和氫化麥芽糖淀粉漿粉。較理想的糖應(yīng)具有水溶性糖的甜度，當(dāng)蔗糖甜度定義為1時(shí)，它不小于0.2(約0.2-2.5)、在0.2-2.0間較好，在0.3-1.7間更好。
另外，用低熱量的糖，如麥芽糖、氫化麥芽糖、D-山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇等與阿斯巴甜合用提供了一種比用蔗糖等作矯味劑的組成熱量低的模制物。這種模制物適合于限制熱量攝取的人或受試者。
本發(fā)明的模制物中每種成分的比例都可在很寬范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，以矯正模制物的味感。例如，當(dāng)生理活性成分金屬鹽為100分重量時(shí)，阿斯巴甜大約為0.1-100份重量，其中0.5-100份重量較理想，1-10份重量時(shí)最理想。當(dāng)生理活性成分金屬鹽為100份重量時(shí)，水溶性糖的相對(duì)量不少10份重(例如，約10-2000份重)，約在25-2000份之間較為理想，約在50-5000份重量時(shí)更理想。舉例說明，當(dāng)模制物中的生理活性成分為一種水溶性維生素時(shí)，它應(yīng)含阿斯巴甜約0.1-50份重量，約在0.1-10份重時(shí)好些，約0.2-5份重時(shí)更好；應(yīng)含甜度不小于0.2(0.2-2.5)的水溶性糖25-800份重，50-500份重時(shí)較好，25-300份重時(shí)更好；還含100份重的水溶性維生素堿土金屬鹽(如鈣鹽)。本發(fā)明更適用于對(duì)于這種所含生理活性成分為水溶性維生素的模制物。
為了緩沖或降低生理活性成分金屬鹽的苦味和阿斯巴甜特殊的不愉快味道，有必要對(duì)阿斯巴甜與水溶性糖的相對(duì)比例進(jìn)行調(diào)節(jié)或控制，以沖淡或減輕這種苦味和不愉快味感。水溶性糖與阿斯巴甜的相對(duì)比例可在不犧牲其對(duì)成分苦味掩蓋能力(矯味性能)的情況下進(jìn)行選擇，實(shí)際上不應(yīng)少于阿斯巴甜的用量。例如，對(duì)于1份重量的阿斯巴甜，水溶性糖可以用1-2000份重量，其中10-1500份重時(shí)較理想，20-1000份重時(shí)更理想，50-500份時(shí)最理想。
如果需要，本發(fā)明的成形物還可含除苦味生理活性成分之外的其它生理活性成分。這種額外碼的生理活性成分包括其他藥理活性成分；中藥提取物；抗酸劑和粘膜保護(hù)劑，如氫氧化鎂、氫氧化鋁、硫酸鋁、硅鋁酸鎂〔如，“Neusilin”(商品名)〕、硅酸鋁鎂、一種合成的氫化滑塊石(hydrotalcite)〔如“Alcamac”(商品名)〕，氫氧化鋁和碳酸氫鈉的共沉淀物〔如“Kumulite”〔(商品名)〕和sucralfate；礦物質(zhì)；氨基酸等等。
本發(fā)的成形物除含有阿斯巴甜、水溶性糖和生理活性成分金屬鹽外，還可另含一種載體和/或各種其它附加劑。作為載體的可以是對(duì)生理活性成分金屬鹽苦味的矯正不起反作用的各種成分。例如，這種載體包括賦形劑，如玉米淀粉、滑石粉、結(jié)晶纖維素〔如Aricel(商品名)等〕、硬脂酸鎂、輕質(zhì)硅酸酐、碳酸鎂、碳酸鈣、L-半胱氨酸等；粘合劑，如淀粉、糊化淀粉(a-淀粉)、明膠、阿拉伯膠粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素納、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡如烷酮、普魯蘭、糊精等；崩解劑如羧甲基纖維素〔鈣如“ECG 505”(商品名)〕，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉〔如“Acdisol”(商品名)〕等等。附加劑則包括表面活性劑、如陰離子表面活性劑烷基硫酸鈉、非離子表面活性劑聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物等；著色劑(色素)；吸收劑；防腐劑；潤(rùn)濕劑；抗靜電劑；延緩崩解劑及其它。水溶性糖如乳糖、蔗糖、甘露醇等也可用作賦形劑。至少賦形劑和粘合劑可作用該成形物的載體，而且很多情況下還要使用崩解劑。
根據(jù)本發(fā)明，可以將生理活性成分金屬鹽的苦味掩蓋較長(zhǎng)時(shí)間。因此本發(fā)明能有效地用于各種較大的成形物，特別是需要在口腔中長(zhǎng)時(shí)間停留并逐漸溶解的成形物。這些成形物包括特制小食品(桌頭食品)如糖果、以及片劑、錠劑和舌下片等口腔用制劑。典型的成形物包括模壓產(chǎn)品(例如藥物制劑)如片劑、錠劑和咀嚼制劑，特別是能在口腔中停留較長(zhǎng)時(shí)間并逐漸溶解的咀嚼制劑。根據(jù)本發(fā)明的矯味方法，只要使用少量的矯味劑就能充分、有效地掩蓋模壓產(chǎn)品(如片劑和咀嚼制劑)的苦味，從而避免制成體積龐大的成形物。
本發(fā)明的成形物的制備是根據(jù)成形物產(chǎn)品的種類，按照適當(dāng)?shù)姆椒▽⒂锌辔兜纳砘钚猿煞纸饘冫}、阿斯巴甜和水滲性糖的混合物壓制成形。含生理活性成分金屬鹽成形物的苦味能通過其中阿斯巴甜和水溶性糖的共同作用來掩蓋和改善。
模制成形技術(shù)包括使成形物所含每一成分在其中溶解或分散均勻的各種技術(shù)。例如，對(duì)于精致而美味的食品，可采用熱熔法來制得，亦即將成分中的阿斯巴甜、水溶性糖和生理活性成分金屬鹽的熔融混合物在模具中制成形而得；而對(duì)于模壓制劑如口腔用片劑，可根據(jù)片劑生產(chǎn)技術(shù)將各組分的混合物模壓成形而得。如果需制備的成形物是模具壓制制劑，可將生理活性成分金屬鹽、阿斯巴甜和水溶性糖混合，如果需要，還可加入輔料或載體，混勻制粒，然后將所制顆粒(如顆粒粉末)模壓成型。制粒可按傳統(tǒng)的制粒技術(shù)進(jìn)行，如各組分直接混合的干法制?；蚴褂萌苊降臐穹ㄖ屏?例如有機(jī)溶媒，如乙醇，特別是使用安全的溶媒，如水。)特別指出的是在制粒是一般要用到輔料或載體。制料過程可通過濕法選粒機(jī)和干法造粒機(jī)完成。濕法造粒機(jī)如滾筒造粒機(jī)、攪拌造粒機(jī)、懸浮造粒機(jī)、噴霧造粒機(jī)、離心滾動(dòng)造粒機(jī)、滾動(dòng)懸浮造粒機(jī)等；干法造粒機(jī)如使用粘合劑的擠壓造粒機(jī)。
有時(shí)由于酸性成分的存在能分解阿斯巴甜，使其穩(wěn)定性降低。舉例說明，當(dāng)維生素組分由具有酸性的游離型維生素(如抗壞血酸、泛酸等)及其金屬鹽(例如堿土金屬鹽如鈣鹽等)組成時(shí)，具有酸性的游離維生素同阿斯巴甜的共存，將降低阿斯巴甜的穩(wěn)定性；反之，當(dāng)與維生素金屬鹽共存時(shí)，阿斯巴甜的穩(wěn)定性不受影響。因此，為了加強(qiáng)或提高阿斯巴甜的穩(wěn)定性，模制物最好(1)不含酸性成分，如游離維生素，或(2)當(dāng)成形物中含有酸性成分時(shí)，將酸性成分如游離維生素和阿斯巴甜分置不同顆粒中(即制成不同顆粒)，以減少或避免兩組分間的相互接觸，甚至達(dá)到隔離兩組分的目的。
在第(2)種情況下，應(yīng)將具有酸性的游離維生素和阿斯巴甜兩種組分中的至少一種配合輔料或載體制成顆粒(如顆粒、顆粒粉末)，以減少或避免兩組分的相互接觸。這種情況下，未制成顆粒的組分就可以和另一種已同輔料或載體制成顆粒的組分相混合。更好的方法是將阿斯巴甜和酸性成分分別制成不同的顆粒。也就是說，成形物的制備最好是將酸性成分如游離維生素(酸性成分組)和含阿斯巴甜的其它組(阿斯巴甜組)分別制成顆粒，然后將這兩種顆?；旌蠅褐瞥尚味?。
在制備不同顆粒的過程中，對(duì)于含酸性組分的顆粒是將酸性成份、需加的活性成分以及至少包括粘合劑和賦形劑在內(nèi)的輔料的混合物，按傳統(tǒng)的方式制粒。而含阿斯巴甜的顆粒制法相同，只是將酸性成分替換為阿斯巴甜。
為了進(jìn)一步避免酸性成分和阿斯巴甜的相互接觸，模制物可以制成含酸性成分組層和阿斯巴甜組層的多層模壓片(如雙層片、三層片等)，或制成包衣片即片心含酸性成分和阿斯巴甜二組中的一種組分，再用另一種組分包制而成。
根據(jù)生理活性成分金屬鹽的種類和用途，其含量一般占成形物總重的0.001-70％，較適宜的范圍在0.01-60％，更佳范圍為0.1-50％。
本發(fā)明中的成形物可采用包衣，其衣膜組成應(yīng)不干擾對(duì)生理活性成分金屬鹽苦味的矯正作用。對(duì)于衣膜的組成，可采用以糖為主要成分的糖衣膜或以纖維素類為主要成分的薄膜衣。
作為包衣材料的物質(zhì)包括糖類(如顆粒糖和甘露醇)、阿拉伯膠、滑石粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、丁二酸醋酸羥甲基纖維素、丙烯酸共聚物、羧甲基乙基纖維素、聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸酯、蟲膠、蠟等。這些組分可單用或合用。包衣材料中還常含有傳統(tǒng)的衣膜輔助劑如糖(如乳糖、甘露醇等)、聚乙二醇、吐溫類(如吐溫-80等)及著色劑，如氧化鈦、氧化鐵等。
包衣材料的用量根據(jù)需制備的成形種類及其它因素而定。例如，對(duì)模具壓制固體制劑如片劑，其包衣材料的用量約占總片重的0.1-30％。
綜上，本發(fā)明中的成形物中聯(lián)合應(yīng)用了阿斯巴甜和水溶性糖，它能切實(shí)有效地降低或消除活性成分金屬鹽在口腔中的不愉快味感，如苦味，即使是象口腔用片一樣較大形的成形物中也是一樣，從而使終產(chǎn)品質(zhì)量大大提高。另外，盡管這種成形物組成簡(jiǎn)單，但能長(zhǎng)時(shí)間掩蓋生理活性成分金屬鹽的苦味。還有，該模制物除對(duì)生理活性成分金屬鹽的苦味有抑制外，就連阿斯巴甜那特殊的不受歡迎的味感也能被減弱或消除。
根據(jù)本發(fā)明的方法，上述可以減輕苦味的模制物可以按照簡(jiǎn)便易行的方法即將阿斯巴甜、水溶性糖和生理活性成分金屬鹽類的混合物模制成形而得。另外，根據(jù)本發(fā)明的矯味方法，在生理活性成分金屬鹽中添加阿斯巴甜及水溶性糖，能長(zhǎng)時(shí)間有效地降低或消除金屬鹽的苦味。
下列實(shí)例主要是用于進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但不能被認(rèn)為是定義本發(fā)明的范圍。
實(shí)例1根據(jù)下面的處方1制備平面片。處方1由成份(1)到成份(8)組成。所用粘合劑是淀粉漿，將1份(38.2g)玉米淀粉(6)加至318ml純化水中，加熱溶解即得。另一方面，在流化制粒機(jī)(日本Pownex公司生產(chǎn)、FD-5S)中裝入抗壞血酸(1)到阿斯巴甜(5)及剩余的玉米淀粉(6)這6種成分。用頂部噴霧法，控制供應(yīng)熱空氣溫度為70℃，噴入粘合劑溶液，生產(chǎn)溫度控制在30℃，制得顆粒。
將制得的顆粒粉碎，所用粉碎機(jī)(Power Mill.P3S，日本Showakagakukikai Kousakusho有限公司生產(chǎn))內(nèi)配一個(gè)Ф1.5mm的篩板，粉碎過篩后的粉粒與硬脂酸鎂(7)和泛酸鈣在翻滾式混合機(jī)(Tumbler Mixer，TM-15，日本Showa kagakakikaiKousakkusho有限公司生產(chǎn))中混合1分鐘，最后將混合的粉粒于壓片機(jī)(Correct 12HUK，日本Kikusui Seisakasho生產(chǎn))上用Ф15mm的沖頭在2.0噸/沖頭的壓力下壓制成平面片，片重1.150mg，片厚5.0mm。
〔處方1〕(1)抗壞血酸 1400.0g(Takeda CHemical Industries.Ltd)(2)抗壞血酸鈣 726.0g(Takeda CHemical Industries.Ltd)(3)核黃素 2.0g(Tokyo Tanabe Co.Ltd.)(4)氫化麥芽糖淀粉漿粉末 2089.6g(Towa kasei Co.Ltd.)(5)阿斯巴甜 23.0g(Ajinomoto Corporation)(6)玉米淀粉 297.2g(Nippon Shokuhin Co.，Ltd)(7)泛酸鈣 32.2g(Fuji.Yakahin Co.，Ltd.)(8)硬脂酸鎂 30.3g(Sakai Kagaku Co.，Ltd.)總計(jì) 4600.0g實(shí)例2平面片制備方法同實(shí)例1，但用乳糖(Meggle Co.Ltd.生產(chǎn))替代實(shí)例1處方中的氫化麥芽糖淀粉漿粉末。
實(shí)例3平面片制備方法同實(shí)例1，但用蔗糖(Osaka Seito Co.Ltd.Japan生產(chǎn))替代實(shí)例1處方中的氫化麥芽糖淀粉漿粉末。
實(shí)例4平面片制備方法同實(shí)例1，但用木糖醇(Towa Kasei Co.Ltd.Japan)替代實(shí)例1處方中的氫化麥芽糖淀粉漿粉末。
實(shí)例5平面片制備方法同實(shí)例1，但將氫化麥芽糖淀粉漿粉末用量由2089.6g減至1489.6g。
實(shí)例6平面片制備方法同實(shí)例1，但將23g的阿斯巴甜減至5g，再補(bǔ)加18g的玉米淀粉。
對(duì)照實(shí)例1平面片制備方法同實(shí)例1，除用甘草酸二鉀鹽(MaruzenKasei Co.Ltd.，Japan)替代阿斯巴甜外，其他成份與實(shí)例1處方相同。
對(duì)照實(shí)例2平面片制備方法同實(shí)例1，除用卡哈苡苷(Dainippon InkCorporation，Japan)替代阿斯巴甜外，其他成分與實(shí)例1處方相同。
對(duì)照實(shí)例3平面片制備方法同實(shí)例1，除用Rebandioside A(DainipponInk Corpioration，Japan)替代阿斯巴甜外，其他成分與實(shí)例1處方相同。
對(duì)照實(shí)例4平面片制備方法同實(shí)例1，除用Thaumatin(San-eigin F、F、I Co.Ltd.)替代阿斯巴甜外，其他成分與實(shí)例1處方相同。
實(shí)例7分兩組制備粉粒，一組為抗壞血酸粉粒，另一組為鈣鹽組粉粒，其中含有抗壞血酸鈣和泛酸鈣粉粒按處方2組成用與實(shí)例1中相同的方法制備。阿斯巴甜只加在鈣鹽組，而不加入抗壞血酸組中，兩組分別制成顆粒后，混合，按與實(shí)例1相似的方法壓制成平面片。該平面片中阿斯巴甜和抗壞血酸分別位于不同的組里。
〔處方2〕抗壞血酸組 鈣鹽組(1)抗壞血酸 1400.0g -(2)抗壞血酸鈣 - 726.0g(3)核黃素 1.0g1.0g(4)氫化麥芽糖 734.3g 1355.3g淀粉漿粉(5)阿斯巴甜 - 23.0g(6)玉米淀粉 148.6g 148.6g(7)泛酸鈣 - 30.0g(8)硬脂酸鎂 16.1g 16.1g總計(jì) 2300.0g 2300.0g上述實(shí)例7和實(shí)例1制得片劑中阿斯巴甜的穩(wěn)定性用下面的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。從實(shí)例7和實(shí)例1制得片劑中各取100片，分別置于聚乙烯瓶中、密封，于溫度40℃、相對(duì)濕度75％條件下放置4周，然后用高效液相法對(duì)阿斯巴甜的含量進(jìn)行檢測(cè)。以阿斯巴甜的原始含量為100％計(jì)，結(jié)果實(shí)例1和實(shí)例7制得片劑中阿斯巴甜的含量分別為90.7％和97.7％。結(jié)果表明，根據(jù)實(shí)例7，將組分分在不同組中制成的模制物，其中阿斯巴甜穩(wěn)定性較高。
實(shí)例8用處方3中的成分(1)至成分(7)制成平面片，亦即將40g的丁酸核黃素(3)溶于296ml 99％乙醇中，并將制得的溶液分散于1180ml純化水中，制成丁酸核黃素結(jié)晶的分散液。另外，將1份(154g)玉米淀粉(6)置于2400ml純化水中，加熱溶解后作為粘合劑。
將抗壞血酸(1)、抗壞血酸鈣(2)、氫化麥芽糖淀粉漿粉(4)、阿斯巴甜(5)和剩余的玉米淀粉(6)這5種成分裝入流化制粒機(jī)(日本Powrex公司，F(xiàn)D-2S)，控制流動(dòng)空氣溫度(進(jìn)氣溫度)為70℃，生產(chǎn)溫度在35℃，用頂部噴霧法先后噴入上述分散液及粘合劑，制得有色顆粒。
將制得的顆粒粉碎，粉碎機(jī)(Power Mill P-3S日本Showa Kagakukikai Kousakusho有限公司)內(nèi)配有一個(gè)Ф1.5mm的篩板。粉碎后所得粉粒與硬脂酸鎂(7)在翻滾式混合機(jī)(Tumbler Mixer，TM-15、日本Showa Kagakukikai Kousakuso有限公司)混合1分鐘，最后的混合粉粒在壓片機(jī)(Correct12HUK，日本Kikusui Seisakusho)上用Ф15mm的沖頭及2.0噸/沖頭的壓力下壓制成平面片，片重1150mg，片厚5.0mm。
〔處方3〕(1)抗壞血酸5600.0g(Takeda Chemical Industries，Ltd.)(2)抗壞血酸鈣2904.0g(Takeda CHemical Industries，Ltd.)(3)丁酸核黃素40.0g(Tokyo Tanabe Co.，Ltd.)(4)氫化麥芽糖淀粉漿 8438.4g(Towa Kasei Co.，Ltd.)(5)阿斯巴甜 92.0g(Ajinomoto Corporation)(6)玉米淀粉 1196.8g(Nippon Shokuhin Co.，Ltd.)(7)硬酯酸鎂 128.8g(Sakai Kaagaku Co.，Ltd.)(Sakai Kagaku Co.Ltd)總計(jì) 18400.0g實(shí)例9用處方(3)中成分(1)到成分(7)制備得到平面片。將一份(154g)玉米淀粉(6)分散于2400ml純水中，加熱溶解，制成粘合劑。另外，把抗壞血酸(1)至阿斯巴甜(5)和剩余玉米淀粉(6)這6種成分裝入流化制粒機(jī)(Powrex公司生產(chǎn)，F(xiàn)D-2S)中，用頂部噴霧法，設(shè)定流動(dòng)空氣溫度為70℃，生產(chǎn)溫度為35℃，噴入粘合劑溶液，制成顆粒。
將這制得的顆粒粉碎，粉碎機(jī)(Powermill P-3S.日本Showa Kagakukikai Kousakusho有限公司生產(chǎn))內(nèi)配有一個(gè)Ф1.5mm的篩板，粉碎后的粉粒與硬酯酸鎂在翻滾式混合機(jī)(日本Suehiro Kakoki Seisakusho有限公司生產(chǎn)；TM-20)內(nèi)混合1分鐘?；靹虻姆哿Ｓ脡浩瑒?日本Kikusui Seisakusho生產(chǎn)，Correct12HUKФ1.5mm沖頭，壓力2.0噸/沖頭)壓制成平面片，片重為1150mg，片厚5.0mm。
實(shí)例評(píng)價(jià)由4名男性受試者(評(píng)定者)對(duì)上述各實(shí)例和對(duì)照實(shí)例所制得片劑的矯味效果進(jìn)行感官評(píng)價(jià)。所得結(jié)果見表1。矯味效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下極好非常好的味感好好味感一般不愉快味感，如苦味不好顯著的不愉快味感，如苦味表1感官評(píng)價(jià)實(shí)例1極好實(shí)例2極好實(shí)例3極好實(shí)例4極好實(shí)例5好實(shí)例6好實(shí)例7極好實(shí)例8極好實(shí)例9極好對(duì)照實(shí)例1不好對(duì)照實(shí)例2一般對(duì)照實(shí)例3一般對(duì)照實(shí)例4不好從表1可以看出，在用其他甜味劑替代阿斯巴甜或單用阿斯巴甜矯味的對(duì)照實(shí)例中，其苦味不能有效地降低或掩蓋。與之相反，按合用阿斯巴甜和水溶性糖的實(shí)例制得的片劑，其苦味可切實(shí)有效地被降低或掩蓋，從而使片劑有很好的味感(美味可口)。
權(quán)利要求
1.一種成形物，它含有一種具苦味的生理活性成分金屬鹽、阿斯巴甜和一種水溶性糖。
2.權(quán)利要求1中的成形物，它所含的生理活性成分金屬鹽是一種生理活性成分的堿金屬鹽。
3.權(quán)利要求1中的成形物，它所含的生理活性成分金屬鹽是一種生理活性成分的堿土金屬鹽
4.權(quán)利要求1中的成形物，它所含的生理活性成分為一種維生素。
5.權(quán)利要求1中的成形物，它所含的生理活性成分金屬鹽是一種水溶性維生素的堿土金屬鹽。
6.權(quán)利要求3中的成形物，它所含的堿土金屬鹽是一種鈣鹽。
7.權(quán)利要求3中的成形物，它所含的生理活性成分金屬鹽是抗壞血酸鈣或泛酸鈣。
8.權(quán)利要求1中的成形物，其中另含一種游離的生理活性成分。
9.權(quán)利要求8中的成形物，所含的游離生理活性成分為一種游離維生素。
10.權(quán)利要求1中的成形物，它所含的水溶性糖是指至少一種下述的糖精制糖、蔗糖、果糖木質(zhì)糖、帕拉糖、葡萄糖、麥芽糖、氫化麥芽糖、糖漿粉、淀粉漿、異構(gòu)糖或果糖、乳糖、異構(gòu)乳糖或Lactulose、還原乳糖或lactitol、蜜糖、D-山梨醇、D-甘露醇、麥芽糖醇和木糖醇。
11.權(quán)利要求1中的成形物，當(dāng)蔗糖甜度定義為1時(shí)，它所含的水溶性糖的甜度不小于0.2。
12.權(quán)利要求1中的成形物，它所含的水溶性糖是一種氫化麥芽糖。
13.權(quán)利要求1的成形物，該成形物為一種模壓制劑。
14.權(quán)利要求13中的成形物，該模壓制劑為一種咀嚼制劑。
15.權(quán)利要求1中的成形物，它含有0.1-100份重量的阿斯巴甜、不少于10份重量的水溶性糖和100份重的生理活性成分金屬鹽。
16.權(quán)利要求1中的成形物，它所含的水溶性糖的重量阿斯巴甜的20-1000倍。
17.權(quán)利要求4中的成形物，它所含的維生素金屬鹽是一種水溶性維生素的堿土金屬鹽，該成形物含100份重量的水溶性維生素堿土金屬鹽，0.1-50份重量的阿斯巴甜和25-800份重量的糖，當(dāng)蔗糖甜度定義為1時(shí)，該糖的甜度不小于0.2。
18.權(quán)利要求1中的成形物，它含有一種維生素類成分，該維生素成分由其堿土金屬鹽和一種游離維生素、阿斯巴甜和水溶性糖。
19.權(quán)利要求18中的成形物，當(dāng)蔗糖甜度定義為1時(shí)，該成形物中的水溶性糖的甜度是0.2-2。該成形物含10-1000份重量的游離維生素、1-10份重量的阿斯巴甜、25-2000份重量的水溶性糖和100份重量的維生素堿土金屬鹽。
20.權(quán)利要求18中的成形物，它包含一個(gè)游離維生素和另一個(gè)阿斯巴甜組，再模制成形，以避免兩種成分的接觸。其中所含的游離維生素是酸性的。
21.權(quán)利要求20中的成形物，該成形物中酸性游離維生素和阿斯巴甜中至少有一個(gè)成分是與載體一同制成顆粒。
22.權(quán)利要求20中的成形物，其中的酸性維生素和阿斯巴甜分別制成不同顆粒。
23.制備一種成形物的方法，該成形物中含一種具苦味的生理活性成分金屬鹽、阿斯巴甜和一種水溶性糖。
24.掩蓋生理活性成分金屬鹽苦味的方法，是向生理活性成分金屬鹽中加入阿斯巴甜和一種水溶性糖。
全文摘要
生理活性成分金屬鹽類的苦味可通過向其中聯(lián)合加入阿斯巴甜和水溶性糖如氫化麥芽糖來減輕。這種生理活性成分金屬鹽包括維生素類的堿土金屬鹽如抗壞血酸鈣和泛酸鈣。各組份的相對(duì)比例為100份重量的生理活性成分金屬鹽，0.1-100份重量的阿斯巴甜和不少于10份重量的水溶性糖。為了進(jìn)一步掩蓋阿斯巴甜特殊的不愉快味道，水溶性糖的用量可以達(dá)到阿斯巴甜重量的20甚至1000倍。
文檔編號(hào)A61K47/16GK1127141SQ9511766
公開日1996年7月24日 申請(qǐng)日期1995年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月27日
發(fā)明者井本聰一郎, 吉岡捻, 磯部光孝 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社