專利名稱：四唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以下通式的2H-四唑-5-基酰胺化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1表示氫、低級烷基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CHF2、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-O-環(huán)烷基或-(CH2)n-C(O)O-低級烷基；R2表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-C(O)-低級烷基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-NR3R4或-C(O)-NR3R4，且其中R3和R4彼此獨立地為氫或低級烷基；X表示-O-、-S-、-CH2-、-OCH2-或兩個不形成橋的氫原子；和n表示0、1、2、3或4。
這些化合物及它們的鹽是新的且其特別之處是有價值的治療性能。
已發(fā)現(xiàn)通式I的化合物是第一組代謝型谷氨酸受體激動劑(mGluR)。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，通過由神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)受體之間的相互作用發(fā)生刺激的傳導(dǎo)。
L-谷氨酸是在CNS中最普遍存在的神經(jīng)遞質(zhì)，在大量的生理過程中起關(guān)鍵的作用。谷氨酸依賴性刺激受體分為兩大組。第一大組構(gòu)成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于第二大組，且屬于G-蛋白偶合的受體家族。
目前，這些mGluRs中的8種不同成員是已知的，且其中某些甚至具有亞型。根據(jù)結(jié)構(gòu)參數(shù)、不同的第二信使信號途徑和與低分子量化合物的不同親合力，這八種受體可以分成三種亞型mGluR1和mGluR5屬于I組，mGluR2和mGluR3屬于II組，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于III組。
屬于第一組的代謝型谷氨酸受體的配體可以用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病如精神病、精神分裂癥、阿耳茨海默氏病、認知障礙和記憶缺陷以及慢性和急性疼痛。
其它可治療的相關(guān)適應(yīng)癥包括由于旁路手術(shù)或移植導(dǎo)致的限制的腦功能、不良的腦血流供應(yīng)、脊髓傷害、頭部傷害、懷孕導(dǎo)致的低氧癥、心搏停止和低血糖。其它可治療的適應(yīng)癥是亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、AIDS導(dǎo)致的癡呆、眼部傷害、視網(wǎng)膜病、自發(fā)性帕金森氏綜合征或藥物導(dǎo)致的帕金森氏綜合征以及導(dǎo)致谷氨酸缺乏功能的病癥如肌痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、煙堿成癮、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。
本發(fā)明的目的是式I的化合物和它們本身的藥學(xué)上可接受的鹽以及它們作為藥學(xué)活性物質(zhì)、它們的制備、以本發(fā)明的化合物為基礎(chǔ)的藥物和它們的生產(chǎn)以及本發(fā)明的化合物分別用于控制或預(yù)防上述種類的疾病和生產(chǎn)對應(yīng)的藥物的用途。
以下的結(jié)構(gòu)包含在式I的化合物的范圍內(nèi) 和 其中，R1和R2如上式I定義。
本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物，其中X表示2個不形成橋的氫原子(式IA)。
以下是這些化合物的實例N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-環(huán)丙基甲基-2 H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，2，2-二苯基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙酰胺，2，2-二苯基-N-(2-丙基-2 H-四唑-5-基)-乙酰胺，N-(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，
N-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺和(5-二苯基乙?；被?四唑-2-基)-乙酸甲酯。
還優(yōu)選其中的X表示-O-的式I的化合物(式IB)。這些化合物的實例為9H-呫噸-9-甲酸(2-甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-異丙基-2 H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，{5-[(9H-呫噸-9-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯，(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺和(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺還優(yōu)選其中的X表示-S-的式I化合物(式IC)，例如以下化合物9H-硫代呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
還優(yōu)選其中的X表示-CH2-的式I化合物(式ID)，例如以下化合物9，10-二氫-蒽-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
還優(yōu)選其中的X表示-OCH2-的式I化合物(式IE)，例如以下化合物(RS)-6，11-二氫-二苯并[b，e]噁庚因-11-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案還是式IA、IB、IC、ID和IE的化合物，其中R2表示氫。
除了消旋體，本發(fā)明還包含所有的立體異構(gòu)形式。
本發(fā)明說明書中所用的術(shù)語“低級烷基”指具有1-7個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基等等。
術(shù)語“低級烷氧基”的含義指通過氧原子結(jié)合的前述定義的低級烷基殘基。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括具有3-7個碳原子的亞環(huán)烷基。
通式I的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過以下方法制備，所述方法包括a)使下式的化合物 與下式的化合物反應(yīng) 得到下式的化合物 其中的取代基具有上述的意義，且如果需要的話，將式I化合物的官能團轉(zhuǎn)化成另一種官能團，且如果需要的話，將式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)上述的方法變型，在吡啶和DMAP(2，2-雙(羥基甲基)丙酸)存在下，向式II的化合物的攪拌溶液，如在二氯甲烷中的5-氨基-2-甲基-2H-四唑、5-氨基-2-乙基-2H-四唑或5-氨基-2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑加入對應(yīng)的式III化合物，如二苯基乙酰氯或9H-呫噸-9-碳酰氯。反應(yīng)在大約0℃下進行。
可以容易地根據(jù)目前已知的方法并考慮欲轉(zhuǎn)化成鹽的化合物的性質(zhì)制備藥學(xué)上可接受的鹽。無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等等適于形成式I的堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。含有堿金屬或堿土金屬，如鈉、鉀、鈣、鎂等的化合物、堿性胺或堿性氨基酸適于形成酸性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
路線I提供了式I化合物的制備概況。在實施例1-28中詳細描述了式I的各種化合物的制備。原料是已知的或可以由已知方法制備。式I的化合物可以由本領(lǐng)域中已知的方法以常規(guī)方式制備。
路線1 取代基如以上所示。
如以上所述，式I的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽是代謝型谷氨酸受體激動劑并可以用于治療或預(yù)防對代謝型谷氨酸受體反應(yīng)的急性和/或慢性神經(jīng)病，例如精神病，精神分裂癥，阿耳茨海默氏病，認知障礙和記憶缺陷以及急性和慢性疼痛。其它可治療的適應(yīng)癥是由于旁路手術(shù)或移植導(dǎo)致的腦機能受限、腦中血液供應(yīng)不足、脊髓傷害、頭部傷害、懷孕導(dǎo)致的缺氧、心臟停搏和低血糖。其它可治療的適應(yīng)癥是阿耳茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS、AIDS導(dǎo)致的癡呆、眼部傷害、視網(wǎng)膜病、自發(fā)性帕金森氏綜合癥或藥物導(dǎo)致的帕金森氏綜合癥以及導(dǎo)致谷氨酸缺陷功能的病癥如肌痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、煙堿成癮、精神病、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。
已顯示實施例1-28的化合物表現(xiàn)出激動劑活性，所述活性在下述試驗中測定為10μM或更小，一般為1μM或更小，理想地為0.3μM或更小。
這些化合物的實施例是
試驗方法使用Schlaeger & Christensen，1998所述的方法將從Prof.S.Nakanishi(Kyoto，Japan)獲得的編碼大鼠mGLu1a受體的cDNA瞬間轉(zhuǎn)染到EBNA細胞內(nèi)。37℃下用Fluo-3AM(0.5μM最終濃度)培養(yǎng)細胞1小時、然后用試驗緩沖液(補充Hank′s鹽和20mM HEPES的DMEM)洗滌4次后在mGLu1a轉(zhuǎn)染的EBNA細胞上進行[Ca2+]i測定。使用熒光成像平板讀數(shù)器(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，U.S.A.)完成[Ca2+]i測定。當化合物被評價為拮抗劑時，用10μM谷氨酸鹽作為激動劑進行實驗。
使用迭代非線性曲線擬合軟件Origin(Microcal Software Inc.，Northampton，MA，U.S.A.)，用四參數(shù)對數(shù)方程擬合抑制(拮抗劑)或激活(激動劑)曲線，得出EC50、IC50和Hill系數(shù)。
E.-J.Schlaeger和K.Christensen，在不含血清的懸浮液培養(yǎng)基中生長的哺乳動物細胞中的瞬間基因表達(Transient gene expression inmammalian cells grown in serum-free suspension culture)，細胞技術(shù)(Cytotechnology)，151-13，1998。
式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用作藥物，如作為藥劑的形式。這些藥劑可以口服，如其劑型為片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟凝膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液。但是，還可以進行直腸給藥，如其劑型為栓劑，或者進行腸外給藥，如其劑型為注射液。
因此式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以與藥學(xué)惰性、無機或有機載體一起加工以生產(chǎn)藥劑。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或它的鹽等本身可以用作例如片劑、包衣片、糖衣丸和硬凝膠膠囊的載體。例如，用于軟凝膠膠囊的適宜載體如植物油、蠟、脂肪、半固和液體多元醇等等；但是根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，通常在軟凝膠膠囊的情況下不要求載體。例如，用于生產(chǎn)溶液和糖漿的適宜的載體是水、多元醇、乳糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等等。助劑如醇、多元醇、甘油等等可以用于式I化合物的水溶性鹽的注射水溶液，但這通常不是必需的。例如，適宜的栓劑載體是天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等等。
此外，該藥劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可以包含其它藥學(xué)上有用的物質(zhì)。
如前述，包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療學(xué)惰性賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目標，同樣用于生產(chǎn)這些藥物的方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將一種或多種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，如果需要的話，將一種或多種其它治療有用的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為同時含有一種或多種治療惰性載體的草藥劑型。
該劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，且當然適合具體情況下的個別要求。一般來說，用于口服或腸胃外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，對于所有所述的適應(yīng)癥來說，優(yōu)選劑量為0.1-10mg/kg/天。因此重70kg的成年人的日劑量為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7-700mg/天。
最后，如前所述，式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)藥物，特別是用于控制或預(yù)防上述種類的急性和/或慢性神經(jīng)病的用途也是本發(fā)明的目的。
實施例1N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺0℃下將二苯基乙酰氯(1.16g，5.05mmol)加到在二氯甲烷(30ml)中的5-氨基-2-甲基-2H-四唑(0.50g，5.05mmol)、吡啶(0.48g，6.06mmol)和DMAP(0.06g，0.51mmol)的攪拌溶液。攪拌在RT下持續(xù)2小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3溶液(50ml)并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用鹽水(70ml)洗滌合并的有機層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶粗產(chǎn)物得到標題化合物(0.83g，56％)，為一種白色固體，m.p.218℃(dec.)和MSm/e＝293.1(M+H+)。
實施例29H-呫噸-9-甲酸(2-甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-甲基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.247℃(dec.)和MSm/e＝307.1(M+)。
實施例3N-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.169-170°和MS(負離子)m/e＝306.2(M+-H)。
實施例49H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.228℃(dec.)和MS(負離子)m/e＝320.0(M+-H)。
實施例5N-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.147-148°和MSm/e＝334.3(M++H)。
實施例69H-呫噸-9-甲酸(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.222-224°和MS(負離子)m/e＝346.2(M+-H)。
實施例7N-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-異丙基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.175-177°和MS(負離子)m/e＝320.2(M+-H)。
實施例89H-呫噸-9-甲酸(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由-氨基-2-異丙基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，MS(負離子)m/e＝334.2(M+-H)。
實施例92，2-二苯基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.146-148°和MS(負離子)m/e＝360.0(M+-H)。
實施例109H-呫噸-9-甲酸[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.209-210℃和MS(負離子)m/e＝374.1(M+-H)。
實施例112，2-二苯基-N-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-乙酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-丙基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.124-125°和MS(負離子)m/e＝320.0(M+-H)。
實施例129H-呫噸-9-甲酸(2-丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-丙基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.208-209°和MS(負離子)m/e＝334.1(M+-H)。
實施例13N-(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-甲氧基甲基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.127-128°和MS(負離子)m/e＝322.2(M+-H)。
實施例149H-呫噸-9-甲酸(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-甲氧基甲基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.221-222°和MS(負離子)m/e＝336.1(M+-H)。
實施例15N-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-叔丁基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.191-192°和MS(負離子)m/e＝334.3(M+-H)。
實施例169H-呫噸-9-甲酸(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-叔丁基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.230-231°和MS(負離子)m/e＝348.2(M+-H)。
實施例17N-(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-二氟甲基-2H-四唑和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.143-145°和MS(負離子)m/e＝328.1(M+-H)。
實施例189H-呫噸-9-甲酸(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-二氟甲基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.168-169°和MS(負離子)m/e＝342.0(M+-H)。
實施例19N-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙腈和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.173-174°和MSm/e＝319.3(M++H)。
實施例209H-呫噸-9-甲酸(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙腈和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.204-205°和MSm/e＝333.2(M++H)。
實施例21(5-二苯基乙?；被?四唑-2-基)-乙酸甲酯根據(jù)實施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯和二苯基乙酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.168-169°和MS(負離子)m/e＝350.2(M+-H)。
實施例22{5-[(9H-呫噸-9-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯根據(jù)實施例1的一般方法，由(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.243-244°和MS(負離子)m/e＝364.0(M+-H)。
實施例239，10-二氫-蒽-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和9，10-二氫-蒽-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.206-207°和MS(負離子)m/e＝318.3(M+-H)。
實施例24(RS)-6，11-二氫-二苯并[b，e]噁庚因-11-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和6，11-二氫-二苯并[b，e]噁庚因-11-碳酰氯制備標題化合物，黃色固體，m.p.158-159°和MS(負離子)m/e＝334.1(M+-H)。
實施例259H-硫代呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.228℃(dec.)和MS(負離子)m/e＝320.0(M+-H)。
實施例26(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.259-260℃(dec.)和MS(陽離子)m/e＝352.3(M++H)。
實施例27(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.208-210℃(dec.)和MS(正離子)m/e＝352.3(M++H)。
實施例28(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺根據(jù)實施例1的一般方法，由5-氨基-2-乙基-2H-四唑和(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯制備標題化合物，白色固體，m.p.239-240℃(dec.)和MS(正離子)m/e＝352.3(M++H)。
2-取代的5-氨基-2H-四唑的制備通過R.A.Henri等人，J.Amer.Chem.Soc.76，923(1954)的方法，由5-氨基四唑一水合物和碘甲烷得到5-氨基-2-甲基-2H-四唑。
根據(jù)R.N.Butler等人，J.Chem.Res.Synopsis 1988，188的方法制備5-氨基-2-乙基-2H-四唑。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的一般方法由5-氨基四唑一水合物和環(huán)丙基碘甲烷類似地得到5-氨基-2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑(無定形白色固體和MSm/e＝139.1(M+))。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的一般方法由5-氨基四唑一水合物和丙基碘類似地得到5-氨基-2-丙基-2H-四唑(液體；MSm/e＝127.1(M+))。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的方法由5-氨基四唑一水合物和異丙基碘類似地得到5-氨基-2-異丙基-2H-四唑(液體，MSm/e＝127.1(M+))。
根據(jù)R.A.Henry等人，J.Heterocycl.Chem.13，391(1976)的一般方法，由5-氨基四唑一水合物和O-叔丁基-N，N′-二環(huán)己基異脲得到5-氨基-2-叔丁基-2H-四唑(白色固體；m.p.＝114-115°)。
使用R.N.Butler等人(loc.cit.)的一般方法，由5-氨基四唑一水合物和環(huán)丙基碘甲烷得到5-氨基-2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑(無定形白色固體和MSm/e＝139.1(M+))。
使用W.G.Reifenrath等人，J.Med.Chem.23，985(1980)的方法，由5-氨基四唑一水合物和2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯制備5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2H-四唑(白色固體；m.p.＝95-97°)。
使用R.N.Butler等人(l0c.cit.)的一般方法，由5-氨基四唑一水合物和氯甲基甲基醚制備5-氨基-2-甲氧基甲基-2H-四唑(蠟狀固體；MSm/e＝129.0(M+))。
類似于V.G.Poludnenko等人，Chem.Heterocycl.Comp.(Engl.Transl.)20，422(1984)所述的方法，由5-氨基四唑一水合物和氯二氟甲烷制備5-氨基-2-二氟甲基-2H-四唑(液體；MSm/e＝136.0(M++H))。
根據(jù)S.R.Buzilova等人，J.Org.Chem.U.S.S.R.(Engl.Transl.)25，1375(1989)所述的方法，由5-氨基四唑一水合物和氯乙腈得到(5-氨基-四唑-2-基)-乙腈(白色固體；m.p.＝105-106°)。類似于S.R.Buzilova等人(loc.cit.)所述的方法由5-氨基四唑一水合物和溴乙酸甲酯得到(5-氨基-四唑-2-基)-乙酸甲酯(白色固體；m.p.＝127-128°)。
碳酰氯的制備由May & Mosettig，J.Amer.Chem.Soc.；70；688，(1948)所述的方法得到9，10-二氫-蒽-9-碳酰氯。
根據(jù)Kumazawa等人，J.Med.Chem.37，804(1994)所述的方法得到6，11-二氫-二苯并[b，e]噁庚因-11-碳酰氯(蠟狀固體)。
根據(jù)WO 9706178所述的方法制備(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯。用在四氫呋喃中的二異丙基酰胺二鋰將4-甲氧基-呫噸[J.Med.Chem.，32(10)，2357(1989)]脫質(zhì)子化，然后用二氧化碳處理。用在甲苯/DMF中的草酰氯將所得的(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(白色固體和MSm/e＝256.0(M+))氯化，并在蒸發(fā)試劑和溶劑后得到粗品酰氯，將此化合物不經(jīng)進一步純化而直接使用。
通過使由1-甲氧基-呫噸[J.Org.Chem.，22，1644(1957)])得到的(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(白色固體和MSm/e＝257.1(M++H)氯化而類似地得到(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯。
通過使由2-甲氧基-呫噸[J.Chem.Soc.，812(1956)]得到的(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(白色固體和MSm/e＝256.0(M+)氯化而類似地得到(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-碳酰氯。
實施例A以常規(guī)方式生產(chǎn)以下組成的片劑
mg/片活性成分 100粉末乳糖 95白色玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂2片重250實施例B以常規(guī)方式生產(chǎn)以下組成的片劑mg/片活性成分 200粉末乳糖 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂4片重400實施例C生產(chǎn)以下組成的膠囊mg/膠囊活性成分 50結(jié)晶乳糖 60微晶纖維素 34滑石 5硬脂酸鎂1膠囊填充重量150將具有適宜粒徑的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素彼此均勻混合，過篩，然后混入滑石和硬脂酸鎂。將最終的混合物填充到適宜大小的硬凝膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.以下通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1表示氫、低級烷基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-CHF2、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-O-環(huán)烷基或-(CH2)n-C(O)O-低級烷基；R2表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、-C(O)-低級烷基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-NR3R4或-C(O)-NR3R4，且其中R3和R4彼此獨立地為氫或低級烷基；X表示-O-、-S-、-CH2-、-OCH2-或兩個不形成橋的氫原子；和n表示0、1、2、3或4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式IA的化合物， 其中R1和R2如權(quán)利要求1定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式IB的化合物， 其中R1和R2如權(quán)利要求1定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式IC的化合物， 其中R1和R2如權(quán)利要求1定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式ID的化合物， 其中R1和R2如權(quán)利要求1定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式IE的化合物， 其中R1和R2如權(quán)利要求1定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的式IA的化合物，該化合物是N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，2，2-二苯基-N-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-乙酰胺，2，2-二苯基-N-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-乙酰胺，N-(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，N-(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-2，2-二苯基-乙酰胺，(5-二苯基乙?；被?四唑-2-基)-乙酸甲酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的式IB的化合物，該化合物是9H-呫噸-9-甲酸(2-甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-異丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-四唑-5-基]-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-丙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，9H-呫噸-9-甲酸(2-氰基甲基-2H-四唑-5-基)-酰胺，{5-[(9H-呫噸-9-羰基)-氨基]-四唑-2-基}-乙酸甲酯，(RS)-1-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，(RS)-2-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺，和(RS)-4-甲氧基-9H-呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的式IC的化合物，該化合物是9H-硫代呫噸-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的式ID的化合物，該化合物是9，10-二氫-蒽-9-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的式IE的化合物，該化合物是(RS)-6，11-二氫-二苯并[b，e]噁庚因-11-甲酸(2-乙基-2H-四唑-5-基)-酰胺。
12.式IA、IB、IC、ID或IE的化合物，其中R2表示氫。
13.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物，用于控制或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病如由于旁路手術(shù)或移植導(dǎo)致的腦機能受限、腦中血液供應(yīng)不足、脊髓傷害、頭部傷害、懷孕導(dǎo)致的缺氧、心臟停搏、低血糖、阿耳茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、ALS、AIDS導(dǎo)致的癡呆、眼部傷害、視網(wǎng)膜病、認知障礙、記憶缺陷、精神分裂癥、自發(fā)性帕金森氏綜合癥或藥物導(dǎo)致的帕金森氏綜合癥以及導(dǎo)致谷氨酸缺乏功能的病癥如肌痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、煙堿成癮、精神病、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、急性和慢性疼痛、運動障礙和抑郁。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在控制或預(yù)防疾病中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的式I的化合物用于生產(chǎn)包含式I的化合物并用于治療與mGlu受體相關(guān)的疾病的藥物的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-12的式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于控制或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病的用途。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的式I的化合物及其其學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括使下式的化合物 與下式的化合物反應(yīng) 得到下式的化合物 其中的取代基具有上述的意義，且如果需要的話，將式I化合物的官能團轉(zhuǎn)化成另一種官能團，且如果需要的話，將式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-12的化合物，此時所述化合物根據(jù)權(quán)利要求18的方法制備。
20.本文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的2H－四唑－5－基－酰胺衍生物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號A61P25/06GK1441791SQ01812698
公開日2003年9月10日 申請日期2001年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月13日
發(fā)明者S·約利多, V·穆泰爾, E·維埃拉, J·維希曼 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司